桔梗皂苷d在制备用于防治肺动脉高压药物中的应用
【技术领域】
[0001] 本发明设及枯梗皂巧D的新用途，特别设及枯梗皂巧D在制备用于治疗肺动脉高压 的药物中的应用，属于医药领域范畴。
【背景技术】
[0002] 肺动脉高压（pulmonary arterial hypertensionJAH)是W肺血管阻力和肺动 脉压力进行性升高为特点的一种病理生理状态，其主要特征是由肺小动脉收缩、血管增生 与重构而引起肺血管阻力进行性升高，进而引起右室负荷过重，导致右屯、室肥厚，最终可致 患者死于右屯、衰竭。其血流动力学诊断标准为:海平面静息状态下，右屯、导管检测肺动脉平 均压 > 25mmHg。
[0003] PAH危害大、病死率高。目前PAH的祀向治疗药物主要有3类，包括前列环素类似 物、内皮素受体括抗剂（endothelin receptor antagonists，ERA)和憐酸二醋酶5 (地OS地odiesterase，PDE-5)抑制剂，其应用可明显改善患者的生存时间和生存状况。S类 祀向药物在PAH的治疗地位毋庸质疑，但总体来说，PAH的药物治疗效果未能让人满意，仍 然有很多PAH患者因右屯、衰竭而死亡；或者接受正规治疗后仍有严重的症状，难W提高生 活质量，且PAH祀向治疗药物多为进口药物，价格昂贵，未列入基本医疗保险药品目录，且 肝脏毒性作用明显，而长期联合服药又是PAH患者必须面对的问题。因此，发挥中医药优 势，寻找安全、经济的治疗PAH的中药，对改善PAH患者的预后和提高其生活质量具有重要 意义。
[0004] PAH产生机制尚未完全清楚，目前认为其发生机制同改变一氧化氮信号通路信号 分子、肺血管炎症损伤W及氧化-抗氧化系统平衡失衡等作用有关。
[0005] 枯梗皂巧D(Platycodin D)，CAS号为58479-68-8,是枯梗药材中分离得到的化学 成分。发明人通过研究发现枯梗皂巧D可W降低PAH大鼠的肺动脉压力作用和右屯、室肥大指 数，可用于防治肺动脉高压及肺动脉高压引起的相关屯、血管疾病。
【发明内容】
[0006] 本发明的目的在于提供枯梗皂巧D在制备治疗或预防PAH药物中的新用途。
[0007] 本发明所述的枯梗皂巧D在用于防治肺动脉高压药物中的应用，其特征为枯梗皂 巧D与一种或多种可药用的载体或稀释剂一起配制，制成适合人体口服的药品剂型。
[000引 口服给药的固体药物制剂可W是片剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、滴丸、颗粒剂、散剂、 丸剂等。可W按照它们的常规制备方法制备而成，在制备的过程中使用可W药用的辅料。例 如，在片剂或胶囊剂的制备过程中可W使用填充剂(例如淀粉、糊精、薦糖、乳糖、硫酸巧、碳 酸巧、微精纤维素等）、黏合剂（如甲基纤维素、乙基纤维素、聚乙締化咯烧酬、簇甲基淀粉 钢、明胶、玉米淀粉等）、崩解剂(如干燥淀粉、交联簇甲基淀粉钢、簇甲基淀粉钢、低取代径 丙基纤维素等）、润滑剂(如硬脂酸儀、硬脂酸、微粉硅胶、聚乙二醇、滑石粉等）。片剂还可W 按照目前已知的方法包衣。颗粒剂还需要选用相应的矫味剂(如薦糖、构祿糖浆等）。
[0009] 口服液体制剂可W是合剂（口服液）、糖浆剂、乳剂、混悬剂、馳剂或悬浮液，还可W 是在其使用前用水或者其他合适的载体冲调服用的干燥产品。运些液体制剂可W按照本身 已知的方法制备，在制备的过程中可W使用药用添加剂，如悬浮剂(如纤维素衍生物、葡萄 糖/薦糖糖浆、山梨醇糖浆等）、乳化剂(如阿拉伯胶、大豆憐脂、卵憐脂、明胶、吐溫类等）、助 悬剂(如甘油、单糖浆、单硬脂酸侣植物油、胶体硫酸儀侣等）、防腐剂(如苯甲酸、径基苯甲 酸甲醋、径基苯甲酸丙醋、山梨酸等）。根据需要还可W加入矫味物质、芬香成分、甜味剂等。
[0010] 本发明所述的枯梗皂巧D在用于防治肺动脉高压药物中的应用，其特征为枯梗皂 巧D的纯度为98%W上。
[0011] 本发明所述的枯梗皂巧D在用于防治肺动脉高压药物中的应用，其特征为口服，每 日服用剂量为8~lOOmg。
[0012] 本发明所述的肺动脉高压包括临床所见的各类分型：为特发性肺动脉高压、遗传 性肺动脉高压、药物和毒物相关性肺动脉高压、危险因素或疾病相关性肺动脉高压、肺静脉 闭塞病和(或)肺毛细血管瘤样病所致的肺动脉高压、新生儿持续性肺动脉高压中的任意一 种或几种病症。
[0013] 其中，本发明所述的遗传性肺动脉高压，其特征在于：所述肺动脉高压由BMPR2、 ALK1、ENG、SMAD9、CAV1、KCNK3中一个或多个基因突变导致。
[0014] 其中，本发明所述的危险因素或疾病相关性肺动脉高压，其特征在于:所述肺动脉 高压危险因素或疾病为结缔组织病、HIV感染、n静脉高压、遗传性屯、脏病、血吸虫病、慢性 溶血性贫血等一种或多种。
[0015] 本发明的技术方案还包括含有枯梗皂巧D的组合物用于治疗肺动脉高压、及由肺 动脉高压所致的屯、血管相关疾病。
[0016]
【具体实施方式】
[0017] 下面通过具体实施例对该发明作进一步的描述。
[0018] W下为本发明枯梗皂巧D防治肺动脉高压的在体动物水平试验： 实施例1:枯梗皂巧D对肺叶切除联合野百合碱引起SD大鼠肺动脉压高压的影响 1.1.实验动物:SD大鼠，3月龄，雄性，200 ± 20g，48只。
[0019] 1.2实验药物及器材：枯梗皂巧D、野百合碱(购自Sigma公司）、水合氯醒、乌拉坦、 压力换能器和化WerLab生理信息采集与处理系统。
[0020] 1.3采用肺叶切除联合野百合碱(MCT)注射建立重度PAH模型：大鼠称体重，12%乌 拉坦经腹腔注射(SmVkg)麻醉后，16G动静脉留置针行气管插管，连接化rvard呼吸机(潮气 量2ml;频率，80次/分;P邸Pl. 0cmH20。左侧第四肋间进胸，结扎并切除左侧肺叶，大鼠肺叶 为左侧1叶，右侧4叶，关胸。手术结束后脱离呼吸机，保暖、持续吸氧4小时。继续饲养1周后， 按60mg/kg单次腹腔注射MCT，MCT注射1周后开始给药，给药4周。
[0021] 空白对照组:假手术+生理盐水(等体积i . P. ) 1次+给予生理盐水（i . g)。
[0022] 模型组:肺叶切除（1周后)+MCT(60 mg/kg，i .P. )1次+给予等体积生理盐水（i . g)。
[0023] 枯梗皂巧D低剂量组：肺叶切除（1周后）+MCT(60 mg/kg，i.p.)l次+给予受试药 (2mg/kg/d,i.g)〇
[0024] 枯梗皂巧D中剂量组：肺叶切除（I周后）+MCT(60 mg/kg，i.p.)l次+受试药（4mg/ k邑/d，i.邑）。
[0025] 枯梗皂巧D高剂量组：肺叶切除（1周后）+MCT(60 mg/kg，i.p.)l次+给予受试药 (8mg/kg/d，i.g)。
[00%] 阳性药组:肺叶切除（1周后）+MCT(60 mg/kg，i.p.)l次+给予西地那非（7.5 mg/ kg/d)。
[0027] 1.4血流动力学测量和右屯、室肥厚检测：MCT注射后第4周，测量大鼠平均肺动脉 压。大鼠 W10%水合氯醒(3mL/kg)腹腔内注射麻醉后，从右颈外静脉插管至肺动脉干，接压 力换能器和化WerLab生理信息采集与处理系统(ADInstruments)，当置入导管进入右屯、室 稳定后记录其右室收缩压(RVSP)，监护仪出现肺动脉波形时，待其稳定后记录平均肺动脉 压(MPAP)。测完RVSP后，完整切下大鼠屯、脏，沿房室交界处剪去左右屯、房及大血管，分离右 屯、室(RV)和左屯、室+室间隔化V+S)，用滤纸吸干水分后称质量，计算RV/(LV+S)值即右屯、室 肥厚指数(RVHI)。
[0028] 1.5统计分析:应用SPSS 17.0统计软件进行统计学分析，数据均WMean ± S. E表 示，组间比较采用单因素方差分析。P < 0.05为差异有显著性意义。
[00巧]1.6实验结果 1.6.1实验动物死亡情况:本实验共用SD大鼠48只，死亡3只，MCT组死亡2只，枯梗皂巧D 低剂量组死亡1只，大鼠死亡前表现为呼吸困难、口鼻发组。
[0030] 1.6.2枯梗皂巧D对PAH大鼠 RVSP的结果显示，与空白对照组比较，模型组与各给药 组均有显著性差异（P<〇. 001);与模型组比较，枯梗皂巧D中剂量（p<0.01)和高剂量（p< 0.001)、西地那非组(p<0.01)能显著降低RVSP，且呈剂量依赖性;与阳性药比较，枯梗皂巧D 高剂量组对PAH大鼠 RVSP的降低效果更好。
[0031] 1.6.3枯梗皂巧D对PAH大鼠 mPAP的结果显示，与空白对照组比较，模型组与各给药 组均有显著性差异（P<〇. 001);与模型组比较，枯梗皂巧D中剂量（p<0.05)和高剂量（p< 0.001)、西地那非(p<0.01)组能显著降低mPAP;与阳性药比较，枯梗皂巧D高各组对PAH大鼠 mPAP的降低效果没有显著性差异。
[0032] 1.6.4枯梗皂巧D对PAH大鼠 RVHI的结果显示，与空白对照组比较，模型组与各给药 组均有显著性差异（P<〇. 001);与模型组比较，枯梗皂巧D中剂量（p<0.05)和高剂量（p< 0.0 l)能显著降低RVHI;与阳性药比较，枯梗皂巧D高剂量组对PAH大鼠 RVHI的降低效果更好 (见表1)。
[0033] 表1.枯梗皂巧D对PAH大鼠 RVSP、mPAP、RVHI的影响
注：与正常组比较胃P<〇. OOl，与模型组比较*P<〇. 05，**P<0.0 l，***P<0.0 Ol 结论： W上结果说明，枯梗皂巧D对肺叶切除联合野百合碱引起SD大鼠肺动脉压高压的平均 肺动脉压(MPAP)、右室收缩压(RVSP)，右屯、室肥厚指数(RVHI)有明显减轻作用。枯梗皂巧D 具有防治PAH的作用。
【主权项】
1. 桔梗皂苷D在制备用于防治肺动脉高压药物中的应用。2. 根据权利要求1所述的药物，其特征在于做成各种口服剂型。3. 根据权利要求1所述的应用，其特征在于:所述肺动脉高压为特发性肺动脉高压、遗 传性肺动脉高压、药物和毒物相关性肺动脉高压、危险因素或疾病相关性肺动脉高压、肺静 脉闭塞病和(或)肺毛细血管瘤样病所致的肺动脉高压、新生儿持续性肺动脉高压中的任意 一种或几种病症。4. 根据权利要求3所述的遗传性肺动脉高压，其特征在于：所述肺动脉高压由BMPR2、 ALK1、ENG、SMAD9、CAV1、KCNK3中一个或多个基因突变导致。5. 根据权利要求3所述的危险因素或疾病相关性肺动脉高压，其特征在于:所述肺动脉 高压危险因素或疾病为结缔组织病、HIV感染、门静脉高压、遗传性心脏病、血吸虫病、慢性 溶血性贫血等一种或多种。
【专利摘要】本发明涉及桔梗皂苷D在制备用于防治肺动脉高压药物中的应用。本发明的技术方案是将桔梗皂苷D以及包含桔梗皂苷D的组合物用于治疗肺动脉高压、及由肺动脉高压所致的心血管相关疾病。经实验研究发现，桔梗皂苷D可用于防治特发性肺动脉高压、遗传性肺动脉高压、药物和毒物相关性肺动脉高压、危险因素或疾病相关性肺动脉高压、肺静脉闭塞病和(或)肺毛细血管瘤样病所致的肺动脉高压、新生儿持续性肺动脉高压中的任意一种或几种病症。
【IPC分类】A61P9/00, A61P9/12, A61K31/704
【公开号】CN105535005
【申请号】CN201610077159
【发明人】不公告发明人
【申请人】南京生道源医药科技有限公司
【公开日】2016年5月4日
【申请日】2016年2月4日