1-基]氮杂环丁烷-3-基} 乙腈的平均生物利用度(AUCo-co)。
[0065] 在一些实施方案中，持续释放剂型相对于立即释放剂型的Cmax几何平均比率百分 比为约15%至约30%，其中一种或多种立即释放剂型和一种或多种持续释放剂型是作为单 个剂量独立地经口施用给禁食个体，其中施用相同大小剂量的U-U-[3-氟_2_(三氟甲基） 异烟碱酰基]哌啶-4-基}-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-4-基)-111-吡唑-1-基]氮杂环丁 烷-3-基}乙腈或药学上可接受的盐。
[0066] 在一些实施方案中，持续释放剂型相对于立即释放剂型的Cmax几何平均比率百分 比为约15%至约30%，其中一种或多种立即释放剂型和一种或多种持续释放剂型是作为单 个剂量独立地经口施用给禁食个体，其中施用相同大小剂量的U-U-[3-氟_2_(三氟甲基） 异烟碱酰基]哌啶-4-基}-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-4-基)-111-吡唑-1-基]氮杂环丁 烷-3-基}乙腈或药学上可接受的盐。
[0067] 在一些实施方案中，持续释放剂型相对于立即释放剂型的AUCo-cc几何平均比率百 分比为约40%至约55%，其中一种或多种立即释放剂型和一种或多种持续释放剂型是作为 单个剂量独立地经口施用给禁食个体，其中施用相同大小剂量的U-U-[3-氟_2_(三氟甲 基)异烟碱酰基]哌啶-4-基}-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-4-基)-111-吡唑-1-基]氮杂环 丁烷-3-基}乙腈或药学上可接受的盐。
[0068] 在一些实施方案中，向高脂肪餐后的个体经口施用的持续释放剂型相对于向禁食 个体经口施用的持续释放剂型的Cmax几何平均比率百分比为约150%至约250%。
[0069] 在一些实施方案中，向高脂肪餐后的个体经口施用的持续释放剂型相对于向禁食 个体经口施用的持续释放剂型的AUCo-co几何平均比率百分比为约125 %至约170 %。
[0070] 在一些实施方案中，本发明的持续释放剂型可包括持续释放基质形成剂。持续释 放基质形成剂的实例包括纤维素醚诸如羟丙甲基纤维素(HPMC、羟丙甲纤维素）（其是一种 高粘度聚合物）、以及甲基纤维素。羟丙甲基纤维素的实例包括Meth 〇CelTMK15M、 MethocelTMK4M、MethocelTMK100LV、MethocelTME3、Methocel TME5、Methocel?E6、 16让〇。611%15、]\^让〇。61 1%50、]\^也〇。611%1011、]\^让〇。611%4]\1和]^让〇。61 1%1011。在一些 实施方案中，所述持续释放剂型包含一种或多种羟丙甲纤维素。在一些实施方案中，所述持 续释放剂型包含第一羟丙甲纤维素和第二羟丙甲纤维素，第一羟丙甲纤维素的特征在于在 2%于水中的浓度下具有约80cP至约120cP的表观粘度，第二羟丙甲纤维素的特征在于在 2%于水中的浓度下具有约3000cP至约5600cP的表观粘度。在一些实施方案中，所述持续释 放剂型包含约8重量％至约20重量％的一种或多种羟丙甲纤维素。在一些实施方案中，所述 持续释放剂型包含约10重量％至约15重量％的一种或多种羟丙甲纤维素。
[0071] 在一些实施方案中，本发明的持续释放剂型还可包括一种或多种填充剂、助流剂、 崩解剂、粘合剂或润滑剂作为非活性成分。在一些实施方案中，填充剂包含微晶纤维素、乳 糖单水合物或这两者。在一些实施方案中，所述持续释放剂型包含约16重量％至约22重 量％的微晶纤维素。在一些实施方案中，所述持续释放剂型包含约45重量％至约55重量％ 的乳糖单水合物。
[0072] 在一些实施方案中，润滑剂可以以0至约5重量％的量存于本发明的剂型中。润滑 剂的非限制性实例包括硬脂酸镁、硬脂酸(硬脂）、氢化油、聚乙二醇、硬脂酰富马酸钠和山 嵛酸甘油酯。在一些实施方案中，所述制剂包括硬脂酸镁、硬脂酸或这两者。在一些实施方 案中，所述持续释放剂型包含约〇. 3重量％至约0.7重量％的硬脂酸镁。
[0073] 在一些实施方案中，在所述剂型中可存在助流剂。在一些实施方案中，助流剂可以 以0至约5重量％的量存于本发明的剂型中。助流剂的非限制性实例包括滑石、胶态二氧化 硅和玉米淀粉。在一些实施方案中，助流剂是胶态二氧化硅。
[0074] 在一些实施方案中，薄膜包衣剂可以以0至约5重量％的量存在。薄膜包衣剂的非 限制性说明性实例包括在数种市售完全包衣系统中获得的含二氧化钛、滑石和任选地着色 剂的基于羟丙甲纤维素或聚乙烯醇碱的包衣。
[0075] 在一些实施方案中，所述持续释放剂型包含预糊化淀粉。
[0076] 在一些实施方案中，所述持续释放剂型是片剂。
[0077] 在一些实施方案中，所述持续释放剂型是通过包括湿法造粒的工艺制备。
[0078] 在一些实施方案中，所述持续释放剂型包含一种或多种独立地选自羟丙甲纤维素 和微晶纤维素的赋形剂。
[0079] 在一些实施方案中，所述持续释放剂型包含一种或多种独立地选自羟丙甲纤维 素、微晶纤维素、硬脂酸镁、乳糖和乳糖单水合物的赋形剂。
[0080] 在一些实施方案中，所述持续释放剂型包含一种或多种独立地选自羟丙甲纤维 素、微晶纤维素、硬脂酸镁、乳糖、乳糖单水合物和预糊化淀粉的赋形剂。
[0081] 本发明还提供一种或多种持续释放剂型，所述持续释放剂型各自包含 氟-2-(三氟甲基）异烟碱酰基]哌啶-4-基} -3-[ 4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡 唑-1-基]氮杂环丁烷_3_基}乙腈或其药学上可接受的盐;其中所述一种或多种持续释放剂 型一起向患者提供每日一次口服剂量为以游离碱计约400mg至约600mg的{1-{ 1-[3_氟-2-(三氟甲基）异烟碱酰基]哌啶-4-基}-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基）-lH-吡唑-1-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈或其药学上可接受的盐。
[0082] 本发明还提供一种剂量，其包括一种或多种持续释放剂型，所述一种或多种持续 释放剂型各自包含{1-{1-[3_氟_2_(三氟甲基)异烟碱酰基]哌啶-4-基}-3-[4-(7H-吡咯并 [2,3-d]嘧啶-4-基)-lH-吡唑-1-基]氮杂环丁烷_3_基}乙腈或其药学上可接受的盐;其中 所述剂量向患者提供每日一次口服剂量为以游离碱计约400mg至约600mg的{1-{ 1-[3_氟- 2_(三氟甲基)异烟碱酰基]哌啶-4-基}-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-lH-吡唑-1-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈或其药学上可接受的盐。
[0083]本申请还提供如本文所描述的一种或多种持续释放剂型，其一起向患者提供每日 一次口服剂量为以游离碱计约600mg的{1-{1-[3_氟_2_(三氟甲基）异烟碱酰基]哌啶-4-基}-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-4-基)-111-吡唑-1-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈或其药 学上可接受的盐。
[0084] 本申请还提供如本文所描述的一种或多种持续释放剂型，其一起向患者提供每日 一次口服剂量为以游离碱计约500mg的{1-{1-[3_氟_2_(三氟甲基）异烟碱酰基]哌啶-4-基}-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-4-基)-111-吡唑-1-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈或其药 学上可接受的盐。
[0085] 本申请还提供如本文所描述的一种或多种持续释放剂型，其一起向患者提供每日 一次口服剂量为以游离碱计约400mg的{1-{1-[3_氟_2_(三氟甲基）异烟碱酰基]哌啶-4-基}-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-4-基)-111-吡唑-1-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈或其药 学上可接受的盐。
[0086] 在一些实施方案中，所提供的一种或多种持续释放剂型是六个以游离碱计约 1 OOmg的{1 - {1 - [ 3-氟-2-(三氟甲基)异烟碱酰基]哌啶-4-基} -3- [ 4- (7H-吡咯并[2，3-d ]嘧 啶-4-基)-lH-吡唑-1-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈或其药学上可接受的盐的剂型。在一些实 施方案中，所提供的一种或多种持续释放剂型是三个以游离碱计约200mg的{1-{1-[3_氟_ 2_(三氟甲基)异烟碱酰基]哌啶-4-基}-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-lH-吡唑-1-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈或其药学上可接受的盐的剂型。在一些实施方案中，所提供的一 种或多种持续释放剂型是两个以游离碱计约300mg的{1-{1-[3_氟_2_(三氟甲基)异烟碱酰 基]哌啶-4-基}-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-4-基)-111-吡唑-1-基]氮杂环丁烷-3-基} 乙腈或其药学上可接受的盐的剂型。在一些实施方案中，所提供的一种或多种持续释放剂 型是一个以游离碱计约600mg的{1-{1-[3_氟_2_(三氟甲基）异烟碱酰基]哌啶-4-基}-3_ [4-(7H-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-4-基)-111-吡唑-1-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈或其药学上可 接受的盐的剂型。
[0087] 本申请还提供一种剂量，其包括如本文所描述的一种或多种持续释放剂型，所述 一种或多种持续释放剂型向患者提供每日一次口服剂量为以游离碱计约600mg的{1-U-[3-氟_2_(三氟甲基）异烟碱酰基]哌啶-4-基}-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-lH-吡唑-1-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈或其药学上可接受的盐。
[0088] 本申请还提供一种剂量，其包括如本文所描述的一种或多种持续释放剂型，所述 一种或多种持续释放剂型向患者提供每日一次口服剂量为以游离碱计约500mg的{1-U-[3-氟_2_(三氟甲基）异烟碱酰基]哌啶-4-基}-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-lH-吡唑-1-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈或其药学上可接受的盐。
[0089] 本申请还提供一种剂量，其包括如本文所描述的一种或多种持续释放剂型，所述 一种或多种持续释放剂型向患者提供每日一次口服剂量为以游离碱计约400mg的{1-U-[3-氟_2_(三氟甲基）异烟碱酰基]哌啶-4-基}-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-lH-吡唑-1-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈或其药学上可接受的盐。
[0090] 在一些实施方案中，所述剂量包括六个以游离碱计约l〇〇mg的{1-{ 1-[3_氟-2-(三 氟甲基)异烟碱酰基]哌啶-4-基}-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-lH-吡唑-1-基]氮 杂环丁烷-3-基}乙腈或其药学上可接受的盐的剂型。在一些实施方案中，所述剂量包括三 个以游离碱计约200mg的{1-{1-[3_氟_2_(三氟甲基）异烟碱酰基]哌啶-4-基}-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-lH-吡唑-1-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈或其药学上可接受的盐 的剂型。在一些实施方案中，所述剂量包括两个以游离碱计约300mg的{1-{1-[3_氟_2_(三 氟甲基)异烟碱酰基]哌啶-4-基}-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-lH-吡唑-1-基]氮 杂环丁烷-3-基}乙腈或其药学上可接受的盐的剂型。在一些实施方案中，所述剂量包括一 个以游离碱计约600mg的{1-{1-[3_氟_2_(三氟甲基）异烟碱酰基]哌啶-4-基}-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-lH-吡唑-1-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈或其药学上可接受的盐 的剂型。
[0091] 本申请还提供一种药盒，所述药盒包括如本文所描述的一种或多种持续释放剂 型，所述一种或多种持续释放剂型一起向患者提供每日一次口服剂量为以游离碱计约 400mg至约600mg的{1-{1-[3_氟_2_(三氟甲基)异烟碱酰基]哌啶-4-基}-3-[4-(7H-吡咯并 [2,3-d]嘧啶-4-基)-lH-吡唑-1-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈或其药学上可接受的盐。在一 些实施方案中，所述药盒还包括按以游离碱计约400mg至约600mg的氟_2_(三氟 甲基)异烟碱酰基]哌啶-4-基}-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-lH-吡唑-1-基]氮杂 环丁烷-3-基}乙腈或其药学上可接受的盐的每日一次剂量施用所述一种或多种持续释放 剂型的说明书。
[0092] 本申请还提供一种药盒，其包括如本文所描述的一种或多种持续释放剂型，所述 一种或多种持续释放剂型一起向患者提供每日一次口服剂量为以游离碱计约600mg的{1-{1-[3-氟_2-(三氟甲基）异烟碱酰基]哌啶-4-基}-3-[4-(711-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述药 盒还包括按以游离碱计约600mg的氟_2_(三氟甲基)异烟碱酰基]哌啶-4-基}-3_ [4-(7H-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-4-基)-111-吡唑-1-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈或其药学上可 接受的盐的每日一次剂量施用所述一种或多种持续释放剂型的说明书。
[0093] 本申请还提供一种药盒，其包括如本文所描述的一种或多种持续释放剂型，所述 一种或多种持续释放剂型一起向患者提供每日一次口服剂量为以游离碱计约500mg的{1-{1-[3-氟_2-(三氟甲基）异烟碱酰基]哌啶-4-基}-3-[4-(711-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述药 盒还包括按以游离碱计约600mg的氟_2_(三氟甲基)异烟碱酰基]哌啶-4-基}-3_ [4-(7H-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-4-基)-111-吡唑-1-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈或其药学上可 接受的盐的每日一次剂量施用所述一种或多种持续释放剂型的说明书。
[0094] 本申请还提供一种药盒，其包括如本文所描述的一种或多种持续释放剂型，所述 一种或多种持续释放剂型一起向患者提供每日一次口服剂量为以游离碱计约400mg的{1-{1-[3-氟_2-(三氟甲基）异烟碱酰基]哌啶-4-基}-3-[4-(711-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述药 盒还包括按以游离碱计约600mg的氟_2_(三氟甲基)异烟碱酰基]哌啶-4-基}-3_ [4-(7H-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-4-基)-111-吡唑-1-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈或其药学上可 接受的盐的每日一次剂量施用所述一种或多种持续释放剂型的说明书。
[0095] 在一些实施方案中，所述药盒包括六个以游离碱计约lOOmg的{1_{ 1-[3_氟-2_(三 氟甲基)异烟碱酰基]哌啶-4-基}-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-lH-吡唑-1-基]氮 杂环丁烷-3-基}乙腈或其药学上可接受的盐的剂型。在一些实施方案中，所述药盒包括三 个以游离碱计约200mg的{1-{1-[3_氟_2_(三氟甲基）异烟碱酰基]哌啶-4-基}-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-lH-吡唑-1-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈或其药学上可接受的盐 的剂型。在一些实施方案中，所述药盒包括两个以游离碱计约300mg的氟_2_(三 氟甲基)异烟碱酰基]哌啶-4-基}-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-lH-吡唑-1-基]氮 杂环丁烷-3-基}乙腈或其药学上可接受的盐的剂型。在一些实施方案中，所述药盒包括一 个以游离碱计约600mg的{1-{1-[3_氟_2_(三氟甲基）异烟碱酰基]哌啶-4-基}-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-lH-吡唑-1-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈或其药学上可接受的盐 的剂型。
[0096]如本文所用，"持续释放"是如本领域通常理解而使用且是指经设计以在经口施用 之后使活性成分缓慢释放至患者体内的制剂。
[0097]如本文所用，"剂量"是指经口施用给个体或患者的式I化合物的总量。所述剂量可 呈单个剂型或多个剂型（例如，600mg剂量可为一个600mg剂型、两个300mg剂型、三个200mg 剂型、六个lOOmg剂型等）。因此，一个剂量可指患者几乎同时服用的多个药丸。
[0098]如本文所用，"禁食个体"意指在施用所述剂量之前已禁食至少10小时的个体。 [0099]如本文所用，除非另外指明，否则"平均"在冠于药代动力学值(例如平均Cmax)前面 时表示取自患者群体的药代动力学值的算术平均值。
[0100] 如本文所用，"Cmax"意指所观察到的最大血浆浓度。
[0101] 如本文所用，"C12h"是指从施用起12小时测量的血浆浓度。
[0102] 如本文所用，"Tmax"是指观察到最大血浆浓度的时间。
[0103] 如本文所用，"T1/2"是指血浆浓度为所观察到的最大值的一半的时间。
[0104]如本文所用，"AUCT'是指血浆浓度-时间曲线下面积，其是总生物利用度的量度。
[0105] 如本文所用，"AUCo-J'是指外推至无穷大的血浆浓度-时间曲线下面积。
[0106] 如本文所用，"AUCW'是指从时间0到具有可定量血浆浓度的最后时间点（通常约 12-36小时）的血浆浓度-时间曲线下面积。
[0107]如本文所用，"AUCo:是指从时间0到下一次给药时间的血浆浓度-时间曲线下面 积。
[0108] 如本文所用，"C1/F"是指□服清除率。
[0109] 本发明还包括本文所描述的化合物的药学上可接受的盐。如本文所用，"药学上可 接受的盐"是指所公开化合物的衍生物，其中通过将现有酸或碱部分转化成其盐形式来修 饰母体化合物。药学上可接受的盐的实例包括但不限于诸如胺的碱性残基的无机酸盐或有 机酸盐;诸如羧酸的酸性残基的碱金属盐或有机盐;和类似物。本发明的药学上可接受的盐 包括例如由无毒无机或有机酸形成的母体化合物的无毒盐。本发明药学上可接受的盐可通 过惯用化学方法从含有碱性或酸性部分的母体化合物合成。一般来讲，此类盐可通过使这 些化合物的游离酸或碱形式与化学计量量的适当碱或酸在水中或在有机溶剂中或在这两 者的混合物中反应来制备;通常，非水介质如乙醚、乙酸乙酯、醇(例如甲醇、乙醇、异丙醇或 丁醇）或乙腈(ACN)较佳。适合盐的清单参见Remington's Pharmaceutical Sciences，第17 版，Mack Publishing Company, Easton, Pa. ,1985,第1418 页和 Journal of Pharmaceutical Science，66,2(1977)，所述参考文章各自以引用方式整体并入本文中。在 一些实施方案中，本文所描述的化合物包括N-氧化物形式。
[0110] 方法
[0111] 本申请还提供治疗有需要的患者的自身免疫疾病、癌症、骨髓增殖性病症、炎性疾 病、骨质再吸收疾病或器官移植排斥的方法，其包括向所述患者经口施用如本文所描述的 一种或多种持续释放剂型。
[0112] 本申请还提供治疗有需要的患者的自身免疫疾病、癌症、骨髓增殖性病症、炎性疾 病、骨质再吸收疾病或器官移植排斥的方法，其包括向所述患者经口施用每日一次剂量为 以游离碱计约400mg至约600mg的{1-{1-[3_氟_2_(三氟甲基)异烟碱酰基]哌啶-4-基}-3_ [4-(7H-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-4-基)-111-吡唑-1-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈或其药学上可 接受的盐，其中所述剂量包括一种或多种持续释放剂型，所述持续释放剂型各自包含U-{1-[3-氟_2-(三氟甲基）异烟碱酰基]哌啶-4-基}-3-[4-(711-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-4-基)- 1H-吡唑-1-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈或其药学上可接受的盐。本申请还提供治疗有需要 的患者的自身免疫疾病、癌症、骨髓增殖性病症、炎性疾病、骨质再吸收疾病或器官移植排 斥的方法，其包括向所述患者经口施用如本文所描述的一种或多种持续释放剂量。
[0113] 本申请还提供治疗有需要的患者的自身免疫疾病、癌症、骨髓增殖性病症、炎性疾 病、骨质再吸收疾病或器官移植排斥的方法，其中所述方法包括按以游离碱计约600mg的 {1-{1-[3-氟-2-(三氟甲基）异烟碱酰基]哌啶-4-基}-3-[4-(711-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-4-基)-lH-吡唑-1-基]氮杂环丁烷_3_基}乙腈或其药学上可接受的盐的每日一次剂量向所述 患者经口施用所述一种或多种持续释放剂型。
[0114] 本申请还提供治疗有需要的患者的自身免疫疾病、癌症、骨髓增殖性病症、炎性疾 病、骨质再吸收疾病或器官移植排斥的方法，其中所述方法包括按以游离碱计约500mg的 {1-{1-[3-氟-2-(三氟甲基）异烟碱酰基]哌啶-4-基}-3-[4-(711-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-4-基)-lH-吡唑-1-基]氮杂环丁烷_3_基}乙腈或其药学上可接受的盐的每日一次剂量向所述 患者经口施用所述一种或多种持续释放剂型。
[0115] 本申请还提供治疗有需要的患者的自身免疫疾病、癌症、骨髓增殖性病症、炎性疾 病、骨质再吸收疾病或器官移植排斥的方法，其中所述方法包括按以游离碱计约400mg的 {1-{1-[3-氟-2-(三氟甲基）异烟碱酰基]哌啶-4-基}-3-[4-(711-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-4-基)-lH-吡唑-1-基]氮杂环丁烷_3_基}乙腈或其药学上可接受的盐的每日一次剂量向所述 患者经口施用所述一种或多种持续释放剂型。
[0116] 在前三个段落中的方法的一些实施方案中，所提供的一种或多种持续释放剂型是 六个以游离碱计约l〇〇mg的{1-{1-[3_氟_2_(三氟甲基）异烟碱酰基]哌啶-4-基}-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈或其药学上可接受 的盐的剂型。在前三个段落中的方法的一些实施方案中，所提供的一种或多种持续释放剂 型是三个以游离碱计约200mg的{1-{1-[3_氟_2_(三氟甲基）异烟碱酰基]哌啶-4-基}-3_ [4-(7H-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-4-基)-111-吡唑-1-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈或其药学上可 接受的盐的剂型。在前三个段落中的方法的一些实施方案中，所提供的一种或多种持续释 放剂型是两个以游离碱计约300mg的{1-{1-[3_氟_2_(三氟甲基)异烟碱酰基]哌啶-4-基}- 3-[4-(7H-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-4-基)-111-吡唑-1-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈或其药学上 可接受的盐的剂型。在前三个段落中的方法的一些实施方案中，所提供的一种或多种持续 释放剂型是一个以游离碱计约600mg的{1-{1-[3_氟_2_(三氟甲基）异烟碱酰基]哌啶-4-基}-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-4-基)-111-吡唑-1-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈或其药 学上可接受的盐的剂型。
[0117] 在一些实施方案中，向禁食个体经口施用一种或多种持续释放剂型以提供约0.5 小时至约3小时的达到{1-{1-[3_氟_2_(三氟甲基）异烟碱酰基]哌啶-4-基}-3-[4-(7H-吡 咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-lH-吡唑-1-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈的峰值血浆浓度的平均时 间(Tm ax)〇
[0118] 在一些实施方案中，向禁