一种琥珀酸曲格列汀固体制剂及制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药技术领域，尤其设及一种班巧酸曲格列汀固体制剂及其制备方 法。
【背景技术】
[0002] 二肤基肤酶-4(DPP-4)能够灭活从肠分泌到血液中的膜高血糖素样肤-1 (GLP-1)， 降低血液中膜高血糖素样肤-1 (GLP-1)的浓度，减少血糖水平依赖性膜岛素分泌，从而导致 血糖水平升高。班巧酸曲格列汀可W抑制二肤基肤酶-4 (DPP-4)的活性，增加血液中膜高血 糖素样肤-1 (GLP-1)的浓度，增加血糖水平依赖性膜岛素分泌，从而控制血糖水平。
[0003] 班巧酸曲格列汀，化学名称为2-[[6-[(310-3-氨基-1-赃晚基]-3,4-二氨-3-甲 基-2,4-二氧代-U2H)-喀晚基]甲基]-4-氣-苯甲腊班巧酸盐，其结构式为：
[0004]
[0005] 分子式：Cl祖20F化〇2 · C祖6〇4
[0006] 班巧酸曲格列汀原研制剂为日本武田药品工业株式会社开发的薄膜衣片，商品名 为"Zafatek"，规格为50mg和1 OOmg，临床用于2型糖尿病的治疗。
[0007] 班巧酸曲格列汀无引湿性，在水中易溶，在pHl~8缓冲溶液中溶解度均大于 lOOmg/ml。原研制剂在纯化水、P化.2盐酸介质、P册.0醋酸盐介质和pH6.8憐酸盐介质中15 分钟溶出度均大于85%。
[000引班巧酸曲格列汀存在多晶型现象，只有晶形A相对稳定，其余晶形在高湿和高溫条 件下均会转晶。本品原料异常疏松(松密度0.118g/cm3)，流动性差(原料几乎不流动），因此 干法制粒混合时容易导致物料分层，需要延长混合时间并反复制粒W确保原料与辅料充分 混匀。
[0009] 班巧酸曲格列汀原料密度小，流动性差，可压性不好，且湿热条件下不稳定。针对 W上特点，原研厂家专利将原料与助流剂混合，提高原料流动性;通过加入压片助剂(微晶 纤维素 KG802和径丙纤维素)提高原料可压性。
[0010] 班巧酸曲格列汀水溶液高溫(100°C)放置2小时，杂质F明显增大(峰面积归一化为 主峰的8.96%)，并产生杂质G(峰面积归一化为主峰的0.07%)，显示原料在湿热条件下不 稳定，因此原研厂家（日本武田制药工业株式会社）的班巧酸曲格列汀片采用干法制粒压片 工艺，避免水分的引入和高溫的过程，提高制剂稳定性。
[0011] 专利CN 102548556公开了一种班巧酸曲格列汀片剂，其是将原料先与助流剂二氧 化娃混合干法制粒，W克服原料流动性不良的问题，再外加微晶纤维素和径丙纤维素等压 片助剂压片，解决压片过程顶裂，提高物料可压性。
[001^ 专利CN 104825413公开了一种含有班巧酸曲格列汀的口服片剂及其制备方法，处 方中不含二氧化娃等，其是将原料先与填充剂、粘合剂、崩解剂和润滑剂混合干法制粒，再 加入剩余润滑剂混合，W克服制粒过程中原料流动性不良的问题，解决压片时粘冲、粘结和 顶裂等现象，但该发明依然使用干法制粒工艺，并需加入粘合剂提高片剂可压性，设备投入 高的同时也增加了劳动强度。
【发明内容】
[0013] 本发明的目的是克服现有技术的不足，提供一种班巧酸曲格列汀固体制剂及其制 备方法，W解决原料流动性差、片剂制备过程中需要使用干法制粒机等特殊设备的不足、原 料可压性差需要加入压片助剂或粘合剂、原料湿热条件下杂质增加的问题。
[0014] 本发明所述的固体制剂含有班巧酸曲格列汀，至少一种稀释剂、至少一种崩解剂、 和至少一种润滑剂，其特征在于，各成分按固体制剂总重量计： 龍巧酸曲格列汀 13%~84% 「om日1 搞巧剂 10%~84% 崩解剂 2%~10% 调滑剂 0.5%~3〇/〇
[0016]优选的，本发明所述的固体制剂，各成分按固体制剂总重量计： 琉巧酸曲格列汀 44%~巧％ 「W171 佈粹剂 23%~47% 讓剂 3%~目。/〇 洞滑剂 1%~3%
[001引本发明所述的固体制剂，为适合口服的速释药物制剂，可W是普通薄膜衣片、口腔 崩解片、胶囊剂等，优选片剂，特别优选普通薄膜衣片。
[0019] 本发明所述的固体制剂中的稀释剂选自预胶化淀粉或甘露醇和预胶化淀粉的混 合物，优选甘露醇和预胶化淀粉的混合物。甘露醇和预胶化淀粉的重量比为1:2~8:1，优选 1:1 ~6:1。
[0020] 崩解剂为交联聚维酬；
[0021] 润滑剂选自硬脂酸儀、硬脂酸、氨化植物油、硬脂富马酸钢、山斋酸甘油醋和聚乙 二醇类中一种或几种的混合物，优选硬脂酸儀。
[0022] 本发明所述的固体制剂还含有润湿剂，润湿剂为纯化水。
[0023] 本发明所述的班巧酸曲格列汀固体制剂的制备方法，采用湿法制粒工艺，该制备 方法包括如下步骤：
[0024] (1)将班巧酸曲格列汀、稀释剂、崩解剂混合均匀后加入润湿剂湿法制粒，干燥得 混合物一；
[002引（2)向混合物一中加入润滑剂，总混，压片。
[0026] (3)可选择性的对步骤(2)制得的片剂进行包衣。
[0027] 对片剂包衣使用药学领域常规的胃溶性包衣材料，例如各种分子量的径丙甲纤维 素或聚乙締醇为基础。此外该包衣可W含有常规的色素，例如二氧化铁等。
[0028] 本发明所述的运种班巧酸曲格列汀固体制剂，采用甘露醇和预胶化淀粉的混合物 作为稀释剂，可W完全避免原料在湿热条件下产生杂质F，并最大限度的降低杂质G。通过甘 露醇和预胶化淀粉两者比例的筛选发现，随着甘露醇比例的增加，片剂各时间点溶出度有 增大趋势，但压制片剂的脆碎度也开始增大，为了保证制剂溶出度和脆碎度都在最优范围 内，确定两者的比例。采用不同厂家的交联簇甲基纤维素钢和低取代径丙纤维素做为崩解 剂，经高溫实验（llOriO分钟)均产生杂质G(见表1)，并且在影响因素高溫试验中有明显增 大趋势，超过限度要求（^0.2%)，而采用交联聚维酬作为崩解剂，经高溫实验（llOriO分 钟）不产生杂质G，在影响因素高溫试验中杂质G也没有增大趋势，远小于限度要求（< 0.2% )，因此选择交联聚维酬作为崩解剂。
[0029] 班巧酸曲格列汀水溶液高溫(10(TC)放置2小时，杂质F明显增大(峰面积归一化为 主峰的8.96%)，并产生杂质G(峰面积归一化为主峰的0.07%)，由图1~3可知，经100°C、2 小时强制降解，主要产生杂质F和杂质G，显示原料在湿热条件下不稳定。
[0030] 本发明采用原料与辅料湿法制粒的方法，明显提高了原料的流动性和可压性，再 通过多种辅料的筛选，最终选择特定的辅料，使自制样品在高湿和高溫条件下更加稳定，将 杂质F和杂质G控制在0.1 %范围内，既不用加入助流剂、粘合剂和压片助剂改善原料特性， 也不需要干法制粒机等特殊设备，同样可W实现商业化生产，并保证原料的稳定。
[0031 ]与现有技术相比，本发明具有如下优点：
[0032] (1)在本发明制剂制备过程中，在未加入助流剂和压片助剂的情况下，提高了原料 的流动性和可压性，简化了制备流程；
[0033] (2)采用湿法制粒，所用设备易得，操作简单；
[0034] (3)改善了药物的稳定性，提高药物品质。
[0035] 通过W下实验证明本发明选择甘露醇和预胶化淀粉的混合物作为稀释剂、交联聚 维酬作为崩解剂、硬脂酸儀作为润滑剂的有益效果。
[0036] 在本发明中，对原料药与不同辅料进行强制降解实验，考察高溫条件下杂质G的变 化，结果见表1。
[0037] 表1原料与不同辅料分别制粒后高溫条件下（11(TC、10分钟)杂质变化情况 [00；3 引
~由表1可知原料与微晶纤维素、交联簇甲基纤维素钢、低取代径丙纤维素制粒后高I 溫条件下产生杂质G，甘露醇、预胶化淀粉、交聚维酬、硬脂酸儀则不会产生杂质G，因此辅料 选择甘露醇和预胶化淀粉的混合物作为稀释剂、交联聚维酬作为崩解剂、硬脂酸儀作为润 滑剂，对制剂稳定性具有有益效果。
【附图说明】：
[0040] 图1班巧酸曲格列汀片空白辅料强制降解实验(10(TC、2小时)色谱图
[0041] 图2实施例1制备的班巧酸曲格列汀片强制降解实验(10(TC、2小时)色谱图
[0042] 图化k较例1制备的班巧酸曲格列汀片强制降解实验(10(TC、2小时)色谱图
【具体实施方式】：
[0043] W下通过实施例进一步详细描述本发明。但本发明不局限于运些例子。
[0044] 实施例1(1000片量）
[0045] 处方； 塊巧酸曲格列汀 1巧g
[0046] 甘露醇 63.26g 预胶化淀粉 10.54g 交联聚麵 11g L 。 硬脂酸摸 2.巧
[004引制备过程：
[0049] (1)将班巧酸曲格列汀、甘露醇、预胶化淀粉、交联聚维酬混合均匀后加入纯化水 湿法制粒、干燥得混合物一。
[0050] (2)向混合物一中加入硬脂酸儀，总混。
[00引](3)压片，包衣，包装。
[0052] 实施例2(1000片量）
[005；3]处方； 號巧酸曲格列河 133g 甘露醇 33.6g
[0054] 预胶化淀粉 33.6g 交联聚维丽 13.2g 硬脂酸漢 6.6g
[00对制备过程：
[0056] (1)将班巧酸曲格列汀、甘露醇、预胶化淀粉、交联聚维酬混合均匀后加入纯化水 湿法制粒、干燥得混合物一。
[0057] (2)向混合物一中加入硬脂酸儀，总混。
[005引（3)压片，包衣，包装。
[0化9] 实施例3(1000片量）
[0060]处方： 玻巧酸曲格列汀 巧5g 甘露醇 40.5g
[OOW] 预胶化淀粉 13.5g 交联聚维丽 6.6g 硬脂酸读 4.4g
[00创制备过程：
[0063] (1)将班巧酸曲格列汀、甘露醇、预胶化淀粉、交联聚维酬混合均匀后加入纯化水 湿法制粒、干燥得混合物一。
[0064] (2)向混合物一中加入硬脂酸儀，总混。
[0065] (3)压片，包衣，包装。
[0066] 实施例4(1000片量）
[0067] 处方； 玻巧酸曲格列汀 巧姆 甘露醇 32.4g
[006引 预胶化淀粉 4.1 g 交联聚维丽 2巧 硬脂富马酸钢 6.5g
[0069] 制备过程：
[0070] (1)将班巧酸曲格列汀、甘露醇、预胶化淀粉、交联聚维酬混合均匀后加入纯化水 湿法制粒、干燥得混合物一。
[0071 ] (2)向混合物一中加入硬脂富马酸钢，总混。
[0072] (3)压片，包衣，包装。
[0073] 实施例5(1000片量）
[0074] 处方； 巧巧酸曲格列汀 50g 甘露醇 55g
[00对 预胶化淀粉 109.5g 交联聚维丽 4.4g 氨化植物油 1.1g
[0076] 制备过程：
[0077] (1)将班巧酸曲格列汀、甘露醇、预胶化淀粉、交联聚维酬混合均匀后加入纯化水 湿法制粒、干燥得混合物一。
[0078] (2)向混合物一中加入氨化植物油，总混。