乌司他丁在制备防治放/化疗引起的粘膜损伤药物中的用图
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药领域，具体设及乌司他下在制备防治放/化疗引起的粘膜损伤药 物中的用途。
【背景技术】
[0002] 放射治疗和抗肿瘤化学药物治疗是目前肿瘤治疗的主要手段，但放射线和化疗药 物在杀伤肿瘤细胞的同时，也会对快速分裂的正常细胞产生杀伤作用。细胞增殖活跃的粘 膜组织是最易受到放射线和化疗药物损伤的组织之一，口腔粘膜、胃粘膜和肠粘膜等消化 道粘膜损伤是肿瘤患者放/化疗并发症中较为常见的几种。抗肿瘤化疗药物或放射治疗在 杀伤肿瘤细胞的同时，也会对消化道粘膜造成严重损伤，导致炎症和溃瘍的发生，患者吸收 能力下降，粘膜屏障功能失调，免疫功能损伤加剧，临床表现主要有溃瘍、疼痛、恶屯、、呕吐 和腹泻等，严重者可引发全身症状、继发感染、出血坏死性口腔溃瘍和坏死性肠炎等。运不 仅给患者带来很大的痛苦，降低患者的生活质量，使住院时间延长和治疗费用增加，而且还 可因严重的粘膜反应而危及生命或迫使治疗中断，导致疗程延长，使肿瘤组织再增殖，继而 降低肿瘤的局部控制率。
[0003] 目前，已有许多治疗和预防放/化疗相关的粘膜损伤的方法应用于临床，主要有细 胞分化调节因子、活性氧簇(ROS)抑制剂、质子累抑制剂(PPIs)的应用、激光治疗和中医中 药治疗等。但上述治疗方法疗效差异性大，整体治疗效果不理想，目前临床上仍缺乏特效的 治疗手段和药物。放/化疗所致粘膜损伤严重影响肿瘤患者的生活质量和肿瘤治疗的预后， 其防治是不可忽视的临床问题，研究和开发一种对放/化疗引起的粘膜损伤具有显著防治 效果的药物是目前临床急需解决的问题。
[0004]乌司他下化Iinastatin)是从尿液中提取的一种能抑制多种蛋白水解酶活力的糖 蛋白，含有143个氨基酸，分子量约67000道尔顿，是一种典型的Kuniz型的蛋白酶抑制剂，具 有抑制膜蛋白酶等各种膜酶的作用，对溶酶体膜有稳定作用，同时还可抑制溶酶体酶的释 放及抑制屯、肌MDF(屯、肌抑制因子）的产生，改善休克时的循环状态。大量的临床研究表明， 乌司他下在治疗急性膜腺炎，改善微循环，减轻手术对器官的损伤，减轻肿瘤化疗引起肾毒 性，改善肺癌病人放疗后急性期呼吸功能障碍等方面，显示出极好的疗效，具有较强的脏器 功能保护作用。
[0005]李斌等发表的题为"乌司他下对腹部创伤患者围术期肠粘膜屏障功能的影响"的 论文公开了围手术期应用乌司他下可能通过改善肠道粘膜通透性、减轻肠道细菌内毒素移 位及改善免疫功能等作用，对腹部创伤患者肠黏膜屏障功能具有一定的保护作用。阿布力 米提等发表的题为"乌司他下化TI)在胸外科围手术期减少术后并发症的作用"的论文公开 了在围手术期应用乌司他下对开胸手术有减少肺部感染、急性肺水肿、术后肝功能障碍等 术后并发症作用。但是，到目前为止，尚未有研究发现乌司他下用于制备防治放/化疗引起 的粘膜损伤药物中的用途。
【发明内容】
[0006] 为了解决现有技术中缺少对放/化疗引起的粘膜损伤具有显著防治效果的药物的 问题，本发明的目的在于提供乌司他下在制备防治放/化疗引起的粘膜损伤药物中的用途。
[0007] 本发明提供了乌司他下在制备防治放/化疗引起的粘膜损伤药物中的用途。
[0008] 进一步地，所述的药物是由乌司他下和医学上可接受的药用辅料组成的药物组合 物。
[0009] 进一步地，所述的药物组合物为冻干粉针剂或注射液。
[0010] 进一步地，所述冻干粉针剂的药用辅料选自甘露醇、山梨醇、乳糖、右旋糖酢、甘氨 酸、水解明胶、氯化钢和葡萄糖中的一种或多种。
[0011] 进一步地，所述注射液的药用辅料选自注射用水、甘露醇、氯化钢、醋酸钢、醋酸和 葡萄糖中的一种或多种。
[0012] 本发明提供的乌司他下对化疗药物MTX引起的口腔粘膜损伤具有显著的防治作 用。与riiGM-CSF组相比，乌司他下组口腔粘膜损伤的病变率和积分率均较riiGM-CSF组要低； 口腔粘膜溃瘍病变例数较MX组要大大降低，说明本发明提供的乌司他下对化疗引起的口 腔粘膜损伤具有显著的防治作用。
[0013] 本发明提供的乌司他下对放疗引起的粘膜损伤具有显著的治疗效果。乌司他下对 急性放射性粘膜炎的防治作用试验结果显示，与模型对照组相比，阳性对照组和乌司他下 组大鼠的体重均明显提高(P<〇.01)，而乌司他下组大鼠体重的提高与阳性对照组相比具 有显著性差异(P<〇.05);阳性对照组和乌司他下组均可显著提高大鼠的脾指数和改善大 鼠的MDA水平(P<0.05，P<0.Ol)，且乌司他下组的效果要显著优于阳性对照组(P<0.05)， 说明乌司他下具有提高免疫力和抗脂质过氧化作用；病理观察显示，乌司他下组食道粘膜 损伤程度与模型对照组和阳性对照组的食道粘膜损伤程度相比，明显减轻；W上结果均说 明本发明提供的乌司他下对放疗引起的粘膜损伤具有显著的治疗效果。
[0014] 因此，本发明的优势在于:本发明提供了乌司他下在医药领域的一种新应用，即乌 司他下可W作为防治放/化疗引起的粘膜损伤的药物使用，拓宽了乌司他下的应用范围，同 时也给广大肿瘤患者提供一种新的选择，可降低肿瘤患者放/化疗后粘膜损伤并发症的发 生及改善其生活质量，其疗效显著，毒副作用低。
【具体实施方式】：
[0015] W下通过【具体实施方式】的描述对本发明作进一步说明，但运并非是对本发明的限 审IJ，本领域技术人员根据本发明的基本思想，可W做出各种修改或改进，但是只要不脱离本 发明的基本思想，均在本发明的范围之内。
[0016] 实施例1、制备乌司他下冻干粉针剂
[0017] 取过滤灭菌后的乌司他下水溶液10000万单位，加20g甘露醇溶解，调节抑至中性， 加注射用水至2000mL，加氯化钢调节等渗，除菌过滤，分装于1000个西林瓶中，半加塞，无菌 条件下冷冻干燥并压塞，社盖，包装，即得乌司他下冻干粉针剂，规格为：乌司他下10万单 位/支。
[0018] 实施例2、制备乌司他下冻干粉针剂
[0019] 取过滤灭菌后的乌司他下水溶液10000万单位，加15g甘露醇和IOg水解明胶溶解， 调节抑至中性，加注射用水至2000mL，加氯化钢调节等渗，除菌过滤，分装于1000个西林瓶 中，半加塞，无菌条件下冷冻干燥并压塞，社盖，包装，即得乌司他下冻干粉针剂，规格为:乌 司他下10万单位/支。
[0020] 实施例3、制备乌司他下冻干粉针剂
[0021] 取过滤灭菌后的乌司他下水溶液10000万单位，加15g甘露醇和IOg右旋糖酢溶解， 调节抑至中性，加注射用水至2000mL，加氯化钢调节等渗，除菌过滤，分装于1000个西林瓶 中，半加塞，无菌条件下冷冻干燥并压塞，社盖，包装，即得乌司他下冻干粉针剂，规格为:乌 司他下10万单位/支。
[0022] 实施例4、制备乌司他下注射液
[0023] 取过滤灭菌后的乌司他下水溶液10000万单位，加20g甘露醇溶解，调节抑至中性， 加注射用水至2000mL，加氯化钢调节等渗，除菌过滤，分装于1000个西林瓶中（每瓶10万单 位乌司他下/2mL)，即得乌司他下注射液。
[0024] 试验例一、乌司他下对小鼠实验性口腔粘膜损伤的防治作用试验
[0025] 1、试验动物:SPF级昆明小鼠120只，由中山大学实验动物中屯、提供，雌雄各半，体 重20~28g，6~8周龄，随机分成6组，每组20只。
[0026] 2、试验材料:实施例4制备的乌司他下注射液，用生理盐水配制成1.25万单位/血、 2.5万单位/血和5万单位/mLS种浓度备用；甲氨蝶岭(MTX)注射液(注册证号:H20140205， Pfizer(^dh)Pty Limited