一种甘精胰岛素注射液及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药技术领域，具体设及一种甘精膜岛素注射液及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 重组甘精膜岛素 （recombinant glycine-arginine insulin)是一种通过基因重 组技术获得并用于治疗I、n型糖尿病的长效膜岛素类生物制品，其持续控制血糖的原理 为:皮下注射后甘精膜岛素分子立即聚合，因而溶解度降低，形成甘精膜岛素沉淀物，机体 吸收延迟，其降糖作用的时间也被延长。重组甘精膜岛素是当前治疗i、n型糖尿病十分方 便和有效的药物。国外由Aventis公司生产的重组甘精膜岛素(商品名Lantus)与普通膜岛 素的不同之处在于其A链簇基端21位的最后一个天口冬氨酸被甘氨酸所取代，B链簇基端30 位苏氨酸后的31和32位连接了两个精氨酸。改造后的活性膜岛素即甘精膜岛素，由E. COli 表达生产。可在糖尿病患者体内平稳发挥药效24小时W上，并且无明显的血药高峰值和低 峰值，很适合用于低基础膜岛素的替代治疗。
[0003] 中国专利CN1662252A中公开了通过加入吐溫-20等表面活性剂增强酸性膜岛素制 剂的稳定性，在溫度和物理机械应力下更为稳定，延缓了膜岛素分子聚集，减少微粒的产 生。
[0004] 中国专利CN1498113A公开了一种通过加入表面活性剂(乳化剂)等制备稳定的无 锋或低锋离子膜岛素制剂。众所周知，吐溫类表面活性剂用于注射剂，易发生过敏、溶血等 不良反应，其安全性一直存在争议。
[0005] 中国专利CN1266371A中描述了用TRIS或精氨酸缓冲液作为稳定剂的膜岛素制剂。
[0006] 美国专利US5866538公开了通过含有浓度为5至IOOmM的甘油和NaCl使其稳定性增 强的膜岛素制剂。
[0007] 美国专利US5948751公开了通过加入甘露醇或类似的糖获得的物理稳定性增强的 膜岛素制剂；另有将过量的锋加入到含锋的膜岛素溶液中同样也能增强稳定性，pH和各种 赋形剂对膜岛素制剂的稳定性的影响也已被详细描述。
[000引中国专利CN101573133A公开了PEG化延长的膜岛素，其提到在将膜岛素 W特定的 方式PEG化后，可W改变其溶解性能，在中性pH值时是可溶的，期待能提高生物利用度，延长 作用时间，达到可肺部给药的效果，其稳定性也得到一定的提高。但其并未提到PEG与膜岛 素未W共价键结合对膜岛素制剂的稳定性作用，且其PEG化制备步骤过于复杂，设备条件要 求高，生产成本高，难W实现大生产。
[0009] 中国专利CN102188367A公布了一种甘精膜岛素注射液及其制备方法，其目的是解 决甘精膜岛素注射液中出现白点的现象，其没有从根本上得W解决，随着存放时间的延长， 其仍然有白点出现。
[0010] 发明者通过进一步的研究发现随着不溶性微粒的不断增大，导致了甘精膜岛素注 射液中可见异物白点的不断增多。
【发明内容】
[0011] 针对上述出现的问题，本发明提供了一种稳定的甘精膜岛素注射液。
[0012] 具体而言，本发明是通过如下技术实现的：
[OOU] -种甘精膜岛素注射液，由甘精膜岛素、甘油、乙醇、间甲酪、氯化锋、苯扎氯锭、PH 调节剂、注射用水组成。
[0014] 所述的甘精膜岛素注射液，乙醇的浓度范围为2.0%~2.5%，优选为2.25%。
[0015] 所述的甘精膜岛素注射液，苯扎氯锭的浓度范围为0.275 %~0.325 %，优选为 0.3%。
[0016] 所述的甘精膜岛素注射液，Kl调节剂为盐酸、氨氧化钢中的一种。
[0017] -种制备甘精膜岛素注射液的方法，由W下步骤组成：
[0018] 将处方量的甘精膜岛素加入适量的预冷至室溫的注射用水中，边揽拌边加入IM盐 酸溶液使其溶解，加入处方量的间甲酪、氯化锋、苯扎氯锭，揽拌混匀，用P的周节剂调节溶液 pH值，加入处方量的甘油、乙醇，定容至总量，揽拌溶液至无色澄明液体;过滤，灌装，灯检即 得成品。
[0019] 所述的制备甘精膜岛素注射液的方法，溶液pH值范围为3.5~4.5,优选为4.0。
[0020] 本发明的一种甘精膜岛素注射液和现有技术相比:解决了甘精膜岛素注射液中出 现白点的现象，同时该产品质量稳定，有关物质在开封后室溫下放置和2-8°C长期存放下有 关物质未发生明显变化。
【具体实施方式】
[0021] 现通过W下实施例来进一步描述本发明的有益效果，实施例仅用于例证的目的， 不限制本发明的范围，同时本领域普通技术人员根据本发明所做的显而易见的改变和修饰 也包含在本发明范围之内。
[0022] 实施例1:
[0023] 向烧杯中加入预冷至室溫的注射用水1500ml，加入处方量的甘精膜岛素7.27g，边 揽拌边加入IM盐酸溶液使其溶解，加入处方量的间甲酪5.4g、氯化锋0.375g、苯扎氯锭 5.5g，揽拌混匀，调节溶液pH值为3.5，加入85%的甘油40 . Og、无水乙醇40 . Og,定容至 2000ml，揽拌溶液至无色澄明液体;过滤，灌装，灯检即得成品。
[0024] 实施例2:
[0025] 向烧杯中加入预冷至室溫的注射用水1500ml，加入处方量的甘精膜岛素7.27g，边 揽拌边加入IM盐酸溶液使其溶解，加入处方量的间甲酪5.4g、氯化锋0.375g、苯扎氯锭 6.5g，揽拌混匀，调节溶液pH值为4.5，加入85 %的甘油40 . Og、无水乙醇50 . Og，定容至 2000ml，揽拌溶液至无色澄明液体;过滤，灌装，灯检即得成品。
[0026] 实施例3:
[0027] 向烧杯中加入预冷至室溫的注射用水1500ml，加入处方量的甘精膜岛素7.27g，边 揽拌边加入IM盐酸溶液使其溶解，加入处方量的间甲酪5.4g、氯化锋0.375g、苯扎氯锭 6 . Og，揽拌混匀，调节溶液pH值为4.0，加入85 %的甘油40 . Og、无水乙醇45 . Og，定容至 2000ml，揽拌溶液至无色澄明液体;过滤，灌装，灯检即得成品。
[002引对比实施例1:
[0029] 向烧杯中加入预冷至室溫的注射用水300ml，加入处方量的甘精膜岛素3.63g，W 构祿酸调节溶液抑至3.8，使其完全溶解，后加入100gPEG400，揽拌混合均匀，于4°C低溫下 揽拌放置12h，升溫至室溫，加入处方量的氯化锋0.188g、间甲酪2.7g，揽拌均匀，W构祿酸 调节溶液抑至4.0，