乌司他丁在制备治疗放/化疗引起的皮肤损伤药物中的用图
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药技术领域，具体公开了乌司他下在制备治疗放/化疗引起的皮肤 损伤药物中的用途。
【背景技术】
[0002] 放射治疗(放疗)和化学药物治疗(化疗)均是目前治疗恶性肿瘤的重要手段之一， 但无论放疗或者化疗均会引起全身及局部毒性反应。化疗药物引起的毒性反应是指发生于 化疗药物注射部位周围组织的反应，包括静脉炎、静脉变色、疼痛、红斑和继发于化疗药物 外渗的组织坏死。化疗药物外渗是指化疗药物输注过程中渗出或渗漏到皮下组织中。放疗 也可能带来一些副反应，对患者的正常组织造成一定损伤，其中急慢性放射性皮肤损伤最 为常见。该反应表现为不同程度痊痒、红斑、干湿性脱皮继而引起水泡、溃瘍和糜烂，可导致 放疗中断，疗程延长从而延误治疗。
[0003] 目前治疗化疗所致的皮肤损伤主要有非药物处理和药物处理两种方式，其中非药 物处理主要有局部冷热敷、冲洗疗法等;药物处理主要是皮下注射或外敷细胞毒药物的括 抗剂及抗氧化、桂腐生肌药品。但外敷西药对皮肤刺激较大，且容易引起过敏反应，导致患 者无法用药等缺点。随着放疗设备的改进，虽然在一定程度上降低了严重皮肤反应的发生， 但仍无法完全避免放疗引起的皮肤损伤的出现。目前还没有统一推荐的预防放/化疗引起 的皮肤损伤的措施和药物，因此寻找新的药物治疗及治疗方法是临床急需解决的问题。
[0004] 乌司他下是从健康男性尿中分离纯化而得，分子量约为67000Da的酸性糖蛋白，是 一种广谱的蛋白酶抑制制剂，能够抑制多种蛋白、糖和脂类水解酶的活性。其主要在肝脏中 合成，由肾脏代谢随尿液排出，且其分解形成的低分子量成分也具有很强的抑制水解酶的 作用。1985年由日本首先开发上市，目前常用于治疗急性膜腺炎，慢性复发性膜腺炎，亦可 用于急性循环衰竭的抢救辅助用药。也有研究表明乌司他下具有抗炎，减少炎性渗出的作 用，对严重创伤、严重烧伤有较好的保护作用。徐盈斌等发表的题为"乌司他下对严重烧伤 患者脏器功能的保护作用"的论文中研究了乌司他下对严重烧伤患者脏器功能的保护作 用，实验发现乌司他下能使烧伤患者平稳渡过休克期、感染期和围术期，创面渗出、水肿减 轻，有效保护严重烧伤患者的脏器功能，适用于严重烧伤的急救治疗。
[0005] 经检索，尚无乌司他下在制备治疗放/化疗引起的皮肤损伤药物中的用途的相关 研究。
【发明内容】
[0006] 本发明的目的在于提供乌司他下的一种新用途，具体为乌司他下在制备治疗放/ 化疗引起的皮肤损伤药物中的用途。
[0007] 为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案： 乌司他下在制备治疗放/化疗引起的皮肤损伤药物中的用途。
[000引进一步地，所述药物为注射液或冻干粉针剂。
[0009] 再进一步地，所述注射液或冻干粉针剂配W药学可接受的载体或添加剂。
[0010] 所述注射液可接受的载体或添加剂选自注射用水、甘露醇、氯化钢和葡萄糖中的 至少一种;所述冻干粉针剂可接受的载体或添加剂选自甘露醇、乳糖、水解明胶、氯化钢和 葡萄糖中的至少一种。
[0011] 经动物试验证实，乌司他下注射液对多柔比星外渗性大鼠皮肤损伤具有明显的保 护作用，且治疗效果呈剂量依赖性。乌司他下注射液可降低多柔比星注射液外渗引起的皮 肤肿胀和溃烂的发生W及病理损伤，降低炎症细胞浸润。并且乌司他下注射液高剂量组的 治疗效果要比地塞米松注射液的效果好。同时，临床试验表明，乌司他下注射液能够明显减 轻及延缓放射性皮肤损伤的发生，其效果与地塞米松注射液的效果相当。运些结果表明乌 司他下对放/化疗引起的皮肤损伤有较好的治疗作用。
[0012] 与现有技术相比，本发明的优势在于:本发明提供了乌司他下在医药领域的一种 新应用，即乌司他下在制备治疗放/化疗引起的皮肤损伤药物中的用途，开拓了乌司他下的 应用方向，同时降低了肿瘤患者放/化疗引起的不良反应，可减轻放/化疗引起的皮肤损伤， 增加患者治疗的顺应性，其疗效显著，毒副作用低。
【具体实施方式】
[0013] W下通过实施例对本发明作进一步详细的说明。
[0014] 实施例1、乌司他下注射液 制备方法:取过滤灭菌的乌司他下水溶液10000万单位，加20克甘露醇溶解，加构祿酸 缓冲液调节pH到中性，加注射用水至2000毫升，加氯化钢调节等渗，无菌过滤，分装1000个 西林瓶中，即得。
[0015] 实施例2、乌司他下注射液 制备方法:取过滤灭菌的乌司他下水溶液10000万单位，加20克甘露醇溶解，加构祿酸 缓冲液调节pH到中性，加注射用水至1000毫升，加氯化钢调节等渗，无菌过滤，分装1000个 西林瓶中，即得。
[0016] 实施例3、乌司他下冻干粉针剂 制备方法:取过滤灭菌后的乌司他下水溶液10000万单位，加20克甘露醇溶解，加构祿 酸缓冲液调节pH到中性，加注射用水至2000毫升，加氯化钢调节等渗，无菌过滤，分装于 1000个西林瓶中，在无菌条件下冷冻干燥，即得。
[0017] 试验例一、乌司他下治疗多柔比星外渗性大鼠皮肤损伤实验研究 一、 试验材料 1、试验动物:SPF级SD大鼠60只，5~7周龄，体重180~220g，雌雄各半，由广东医学院动物 实验中屯、提供;大鼠自由摄取常规饲料和自来水，饲养室溫为18 °C -25 °C。
[0018] 2、试验药物:本发明实施例1制备得到的乌司他下注射液巧万U/ml) 注射用盐酸多柔比星(深圳万乐药业有限公司） 注射用地塞米松憐酸钢(湖北天药药业股份有限公司） 盐酸普鲁卡因注射液(江苏四环生物制药有限公司） 二、 试验方法 1、模型制备及用药方法 I)溶液配制： 多柔比星注射液:注射用盐酸多柔比星1〇111旨巧%葡萄糖水5ml配制;地塞米松注射液:注 射用地塞米松憐酸钢2mg+0.5%盐酸普鲁卡因注射液2ml配制。
[0019] 2)模型制备： 将60只SPF级的SD大鼠随机分为5组，每组各12只，用脱毛剂脱去左侧臀部皮毛，常规消 毒局部皮肤，分别皮下注射多柔比星注射液0.4 ml,5 min后，取4组于局部注药处再分别 皮下注射地塞米松注射液和本发明实施例1制备得到的乌司他下注射液高、中、低剂量作局 部环形封闭，给药观察20天内各组大鼠的皮肤变化。注射过程由同一人操作，W避免由此带 来的人为误差，同时避免注射至肌肉和体腔中。注射后做好标记，不作任何处理，观察注射 部位皮肤变化。
[0020] 2、大鼠分组及用药 模型组:皮下注射多柔比星注射液(2 mg/ml) 0.4ml。
[0021] 地塞米松注射液组:皮下注射多柔比星注射液(2 mg/ml) 0.4ml，5 min后再皮下 注射地塞米松注射液(含地塞米松1 mg/ml) 1ml。
[0022] 乌司他下低剂量组:皮下注射多柔比星注射液(2 mg/ml) 0.4ml，5 min后再皮下 注射乌司他下注射液(1万U/ml) 1m