七味地骨胶囊在制备治疗痔疮药物中的应用
【专利摘要】本发明公开了一种藏药七味地骨胶囊在制备治疗痔疮药物中的应用。本发明克服了现有技术应用方面的技术偏见，通过临床实验发现，七味地骨胶囊单独使用对痔疮即有良好的疗效，无论对于内痔、外痔或混合痔均有不错的效果，总有效率在96.67％，联合青鹏软膏或马应龙痔疮栓使用则效果更佳，显著高于常用治疗药物，且对三种痔疮及痔疮常见的五种症状均有良好的疗效。
【专利说明】
七味地骨胶囊在制备治疗痔疮药物中的应用
技术领域
[0001] 本发明涉及一种藏药七味地骨胶囊在制备治疗痔疮药物中的应用，属于医药技术 领域。
【背景技术】
[0002] 肛肠痔痿病俗称痔疮，是人类特有的常见病、多发病。据有关普查资料表明，肛门 直肠疾病的发病率为59.1%，痔占所有肛肠疾病中的87.25%，而其中又以内痔最为常见， 占所有肛肠疾病的52.19%。男女均可得病，以女性的发病率为高;任何年龄都可发病，其中 20-40岁的人较为多见，并可随着年龄的增加而逐渐加重。其发病原因颇多，久坐、久站、劳 累等使人体长时间处于一种固定体位，从而影响血液循环，使盆腔内血流缓慢和腹内脏器 充血，引起痔静脉过度充盈、曲张、隆起、静脉壁张力下降而引起痔疮是发病的重要原因之 〇
[0003] 目前对痔疮的治疗包括手术治疗和非手术治疗，非手术治疗又分为非药物治疗及 药物治疗，药物治疗主要有局部用药治疗:包括栓剂、膏剂和洗剂；口服药物治疗:一般采用 治疗静脉曲张的药物。
[0004] 七味地骨胶囊系藏族验方，执行标准：中成药地方标准上升国家药品标准部分（内 科气血津液分册）；标准编号:WS-10931(ZD-0931)-2002。处方组成有地骨皮、郁金、水蛭、冬 虫夏草、紫苏子、龟甲（制）、地龙。滋阴润燥，化瘀通络。用于阴虚血瘀所引起的消渴，Π 型糖 尿病见上述证候者。
[0005] 七味地骨胶囊主要用于降糖，现有文献、专利等方面均未发现其可用于治疗痔疮 的报道或研究。
【发明内容】
[0006] 本发明的目的是提供七味地骨胶囊在制备治疗痔疮药物中的应用。
[0007] 七味地骨胶囊收载于中成药地方标准上升国家药品标准部分（内科气血津液分 册）；标准编号:WS-10931 (ZD-0931)-2002，市场可购。
[0008] 本发明是通过如下技术方案实现的：
[0009] 七味地骨胶囊在制备治疗痔疮药物中的应用。
[0010]优选的，本发明所述的应用，其用法用量为：口服，一次4粒，一日4次。
[0011] 优选的，本发明所述的应用，是指七味地骨胶囊与痔疮外用药联合应用。
[0012] 优选的，本发明所述的应用，是指七味地骨胶囊与马应龙痔疮栓或青鹏软膏联合 应用。
[0013] 优选的，本发明所述的应用，包括按照七味地骨胶囊配方组成制备提取物组合物 后，进一步制成药剂学上可接受的任何制剂。
[0014] 优选的，本发明所述的痔疮，是指内痔、外痔或混合痔。
[0015] 优选的，本发明所述的痔疮，是指伴有疼痛、水肿、瘙痒、脱出和/或便血的痔疮。
[0016] 进一步优选的，本发明所述的痔疮，是指伴有水肿和/或疼痛的痔疮。
[0017] 有益效果：
[0018] 在七味地骨胶囊的应用领域，人们熟知其滋阴润燥，化瘀通络。用于阴虚血瘀所引 起的消渴，Π 型糖尿病见上述证候者。
[0019] 本发明克服了上述应用方面的技术偏见，通过临床研究发现，七味地骨胶囊对痔 疮具有良好的疗效，总有效率在96.67%，显著高于常用治疗药物，且对三种痔疮及痔疮常 见的五种症状均有良好的疗效。
【具体实施方式】
[0020] 为了更好地理解本发明的实质，下面将通过临床实验来进一步说明七味地骨胶囊 在制备治疗痔疮药物中的应用。
[0021] 实验例1:七味地骨胶囊的镇痛、抗出血、抗凝血实验
[0022] 1 材料
[0023] 1.1样品和试剂
[0024]七味地骨胶囊(金诃药业有限公司，批号：20111201);六味消痔片（贵州青草堂药 业有限责任公司，批号：20110502);冰醋酸（中国医药集团上海化学试剂公司，批号： 20110709)。
[0025] 1.2动物
[0026] 健康合格KM小鼠150只，罕c?兼用，体质量18~25g，由山东中医药大学实验动物中 心提供[实验动物许可证号:SDXK(鲁)20070006]。
[0027] 2 方法
[0028] 2.1七味地骨胶囊对小鼠热板痛阈的影响
[0029]将50只早小鼠随机均分为5组，即模型[等容1%羧甲基纤维素(CMC)]组、六味消痔 片组(简称:消痔片组，2.592g/kg)与七味地骨胶囊高、中、低剂量（16、8、4mg/20g)组(简称： 高剂量组、中剂量组、低剂量组），ig给药，每天2次，给药容积为0.2ml/10g，连续7d。于末次 给药后30、60、90、120min测定小鼠藤足潜伏期(s)，作为热板痛阈（热板温度为55°C)。
[0030] 2.2七味地骨胶囊对冰醋酸所致小鼠扭体反应的影响
[0031]将5 0只小鼠（罕痛半）随机均分为5组，即模型（等容1 % CMC)组、六味消痔片（简 称：消痔片组，2.592g/kg)组与七味地骨胶囊高、中、低剂量（16、8、4mg/20g)组(简称:高剂 量组、中剂量组、低剂量组），ig给药，每天2次，给药容积为0.2ml/l0g，连续7d。于末次给药 后60min给予小鼠 ipO. 6 %冰醋酸溶液(0.2ml/只），记录小鼠注射后15min内发生的扭体次 数。
[0032] 2.3七味地骨胶囊对小鼠出血、凝血时间的影响
[0033] 将50只小鼠（罕痛半）随机均分为5组，即空白（等容1 % CMC)组、六味消痔片（简 称：消痔片组，2.592g/kg)组与七味地骨胶囊高、中、低剂量（16、8、4mg/20g)组(简称:高剂 量组、中剂量组、低剂量组），ig给药，每天2次，给药容积为0.2ml/l0g，连续7d。于末次给药 后30miη，以利剪在小鼠尾尖0.5cm处剪断，待血液自然流出时计时，每隔15s用滤纸吸去血 滴1次，直至血液自然停止，计算出血时间；同时，将流出之血于载玻片两端各1滴，血滴直径 约5mm，以秒表计算其凝血时间，每30s用清洁大头针自血滴边缘向里轻轻挑动1次，并观察 有无血丝挑起，从采血至有血丝挑起止为凝血时间。
[0034] 2.4统计学方法
[0035]采用SPSS17.0软件处理分析实验数据。数据以x±s表示。P<0.05为差异有统计学 意义。
[0036] 3 结果
[0037] 3.1七味地骨胶囊对小鼠热板痛阈的影响
[0038]与模型组比较，在给药后30、90min七味地骨胶囊高、中、低剂量组小鼠舔足潜伏期 均延长，即热板痛阈提高，差异有统计学意义(Ρ<〇.〇1或p<0.05)，60min则仅有高剂量组 有显著延长(P<〇.05)。提示七味地骨胶囊可显著提高热板痛阈，有一定镇痛作用。
[0039] 表1七味地骨胶囊对小鼠热板痛阈的影响(X 土 s，η = 10)
[0040]
[0041 ] 与模型组比较:*Ρ<0·05,林Ρ<0·01
[0042] 3.2七味地骨胶囊对冰醋酸所致小鼠扭体反应的影响
[0043] 与模型组比较，七味地骨胶囊高、中剂量组小鼠扭体次数有统计学意义（Ρ > 〇. 05 )，低剂量组有减少趋势，提示七味地骨胶囊对冰醋酸所致小鼠扭体反应有一定抑制效 果。
[0044] 表2七味地骨胶囊对冰醋酸所致小鼠扭体反应的影响(X ± s，η = 10)
[0046] 3.3七味地骨胶囊对小鼠出血、凝血时间的影响
[0047] 与空白组比较，七味地骨胶囊高剂量组小鼠出血时间及凝血时间均有显著缩短(Ρ >0.05)，中剂量组对出血时间有显著缩小作用，而低剂量组对出血时间和凝血时间无明显 作用。提示七味地骨胶囊对小鼠出血、凝血时间有一定缩短效果。
[0048] 表3七味地骨胶囊对小鼠出血、凝血时间的影响(X 土 s，η = 10)
[0050] 4、小结
[0051] 实验结果表明，低、中、高剂量组七味地骨胶囊对于实验小鼠的热板引起的疼痛反 应均有显著效果，中、高剂量组则对于冰醋酸引起的疼痛反应和小鼠出血时间有显著效果， 对于凝血时间，仅高剂量组有显著效果。说明七味地骨胶囊有一定的镇痛、抗出血作用。 [0052]实验例2:临床实验
[0053] 1资料与方法
[0054] 1.1一般资料
[0055] 1.1.1纳入标准
[0056]选择以痔疮为主诉的患者131例。依据国家中医药管理局发布的《中医肛肠科病症 诊断疗效标准》，参照《中华肛肠病学》拟定，观察病种为内痔、外痔、混合痔。131名患者随机 分为4组。4组在性别、年龄、病种及证候积分均无显著差别，具有可比性，见表4。
[0057] 表4患者基本资料
[0058]
[0059] 1.1.1排除标准
[0060] 结缔组织外痔、妊娠及哺乳期妇女、患有严重的心脑肝肾等重要脏器疾病、精神病 患者，患有肛痿、脱肛、直肠息肉、肛乳头瘤、结直肠肿瘤、结肠炎等其它肛肠疾病，或符合上 述纳入标准但需手术治疗者。
[0061] 1.2方法
[0062] 患者签署知情同意书后，分别给药：
[0063]对照组:六味消痔片(贵州青草堂药业有限责任公司，批号:20110502)
[0064] 治疗组:七味地骨胶囊(金诃藏药，批号20130617)
[0065] 联合I组：七味地骨胶囊+马应龙痔疮栓（武汉马应龙药业集团有限公司，批号 120425)
[0066] 联合Π 组:七味地骨胶囊+青鹏软膏(金诃藏药，批号20120822)
[0067]各按说明书方法使用，14天一个疗程，治疗3个疗程。治疗期间无病例脱访，也未发 现明显不良反应。
[0068] 2观察指标(症状)和打分标准
[0069] 2.1疼痛
[0070] 0分:无明显疼痛
[0071] 2分:轻度的、间歇性不适疼痛
[0072] 4分：中度的、经常性疼痛，可耐受
[0073] 6分:严重的、持续性疼痛，难以忍受
[0074] 2.2水肿
[0075] 〇分:无水肿
[0076] 2分:单个水肿，水肿组织< 1cm
[0077] 4分:水肿一个或多个，症状较轻，水肿组织< 2cm
[0078] 6分:水肿一个或多个，症状较重，水肿组织>2cm
[0079] 2.3瘙痒 [0080] 0分:无瘙痒
[0081 ] 2分:偶尔瘙痒，不影响日常生活
[0082] 4分:瘙痒明显，经常抓挠，影响日常生活
[0083] 6分:瘙痒较重，严重影响日常生活
[0084] 2.4脱出
[0085] 〇分:无脱出
[0086] 2分:便后痔核脱出后可自行还纳
[0087] 4分:便后痔核脱出后需外力还纳
[0088] 6分:痔核嵌顿，不能还纳
[0089] 2.5便血
[0090] 0分:无便血
[0091] 2分:偶有手纸便血
[0092] 4分:便后滴血，便后可自行停止
[0093] 6分:便前或便后喷射状出血
[0094] 3、疗效判定标准:参照《中医肛肠科病症诊断疗效标准》，分为
[0095] 治愈:无便血、脱出等症状，痔核消失或完全萎缩 [0096]显效:无便血、脱出等症状，痔核缩小或萎缩为原来的1/3
[0097]好转:便后有少量便血或偶有便血，伴痔核轻度脱出，痔核缩小或萎缩为原来的2/ 3
[0098]无效:症状或体征无改善或加重 [0099] 4、症候积分疗效标准
[0100] 以治疗前后患者疼痛、水肿、瘙痒、脱出及便血的分值变化的百分比（治疗指数)进 行评判，治疗指数(TI )=(治疗前积分-治疗后积分治疗前积分X 100 %
[0101] 治愈：285%
[0102]显效：2 50%
[0103] 好转：2 20%
[0104] 无效：<20%
[0105] 5、统计学方法
[0106]等级资料用Ridit分析，均数资料、计数资料使用u检验、秩和检验。
[0107] 6、结果
[0108] 6.1对三种痔疮的总体疗效:见表5和表6。
[0109] 总体疗效上，治疗组及2个联合用药组均显著优于对照组，且七味地骨胶囊联合青 鹏软膏(联合Π 组)效果更佳。
[0110] 对三种痔疮的疗效显示，治疗组及2个联合用药组均显著优于对照组，且七味地骨 胶囊联合青鹏软膏(联合Π 组)治疗内痔的效果更佳。 Com] 对于症状评分的对比显示，七味地骨胶囊单独使用对于脱出和水肿无显著疗效， 而联合青鹏软膏或联合马应龙痔疮栓使用则有显著疗效;七味地骨胶囊无论单独或者联合 鹏软膏或联合马应龙痔疮栓使用对于疼痛和便血效果更佳;七味地骨胶囊联合鹏软膏或联 合马应龙痔疮栓使用的总体效果明显好于单独使用。
[0112]表5对三种痔疮的疗效对比：总疗效
[0114] Ridit分析：与对照组比较，#P<0.05(u2 1.96)，##P<0.01(u2 2.58)
[0115] 表6对三种痔疮的疗效对比：人数
[0116]
[0117] Ridit分析：与对照组比较，#P<0.05(u2 1.96)，##P<0.01(u2 2.58)
[0118] 6.2对不同症状指标的疗效:见表7。
[0119] 表7对不同症状评分指标的疗效
[0121] 上表中，平均分值=Σ (分值X该分值人数)/总人数
[0122] 秩和检验：与给药前比较，*Ρ<0.05，#Ρ<0.01
[0123] 以下实施例均能实现上述实验例的效果。实施例所使用的七味地骨胶囊为青海金 诃藏药药业股份有限公司生产的产品。
[0124] 实施例1、七味地骨胶囊在制备治疗痔疮药物中的应用
[0125] 用于内痔。用法用量为：口服，一次4粒，一日4次。
[0126] 实施例2、七味地骨胶囊在制备治疗痔疮药物中的应用
[0127] 用于外痔。用法用量为：口服，一次4粒，一日4次。
[0128] 实施例3、七味地骨胶囊在制备治疗痔疮药物中的应用
[0129] 用于混合痔。用法用量为：口服，一次4粒，一日4次。
[0130] 实施例4、七味地骨胶囊在制备治疗痔疮药物中的应用
[0131] 联合青鹏软膏使用，用于内痔伴有疼痛。
[0132] 青鹏软膏:外用，适量涂于患处，一日2次；
[0133] 七味地骨胶囊：口服，一次4粒，一日4次。
[0134] 实施例5、七味地骨胶囊在制备治疗痔疮药物中的应用
[0135] 联合青鹏软膏使用，用于内痔伴有便血。
[0136] 青鹏软膏:外用，适量涂于患处，一日2次；
[0137] 七味地骨胶囊：口服，一次4粒，一日4次。
[0138] 实施例6、七味地骨胶囊在制备治疗痔疮药物中的应用
[0139] 联合青鹏软膏使用，用于内痔伴有水肿。
[0140] 青鹏软膏:外用，适量涂于患处，一日2次；
[0141 ] 七味地骨胶囊：口服，一次4粒，一日4次。
[0142] 实施例7、七味地骨胶囊在制备治疗痔疮药物中的应用
[0143] 联合青鹏软膏使用，用于内痔伴有瘙痒。
[0144] 青鹏软膏:外用，适量涂于患处，一日2次；
[0145] 七味地骨胶囊：口服，一次4粒，一日4次。
[0146] 实施例8、七味地骨胶囊在制备治疗痔疮药物中的应用
[0147] 联合青鹏软膏使用，用于外痔伴有便血。
[0148] 青鹏软膏:外用，适量涂于患处，一日2次；
[0149] 七味地骨胶囊：口服，一次4粒，一日4次。
[0150] 实施例9、七味地骨胶囊在制备治疗痔疮药物中的应用 [0151]联合青鹏软膏使用，用于混合痔伴有疼痛。
[0152] 青鹏软膏:外用，适量涂于患处，一日2次；
[0153] 七味地骨胶囊：口服，一次4粒，一日4次。
[0154] 实施例10、七味地骨胶囊在制备治疗痔疮药物中的应用
[0155] 联合马应龙痔疮栓使用，用于外痔伴有疼痛。
[0156] 马应龙痔疮栓:早晚或大便后塞入肛门内，一次1粒，一日2次； [0157] 七味地骨胶囊：口服，一次4粒，一日4次。
[0158] 实施例11、七味地骨胶囊在制备治疗痔疮药物中的应用
[0159] 联合马应龙痔疮栓使用，用于混合痔伴有疼痛和便血。
[0160] 马应龙痔疮栓:早晚或大便后塞入肛门内，一次1粒，一日2次； [0161 ] 七味地骨胶囊：口服，一次4粒，一日4次。
【主权项】
1. 七味地骨胶囊在制备治疗痔疮药物中的应用。2. 根据权利要求1所述的应用，其特征在于，七味地骨胶囊与痔疮外用药联合应用。3. 根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述的痔疮外用药为马应龙痔疮栓或青鹏 软膏。4. 根据权利要求1-3任一项所述的应用，其特征在于，按照七味地骨胶囊配方制备提取 物后，进一步制成药剂学上可接受的任何制剂。5. 根据权利要求1-3任一所述的应用，其特征在于，所述的痔疮是指内痔、外痔或混合 痔。6. 根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述的痔疮，是指伴有疼痛、水肿、瘙痒、脱 出和/或便血的痔疮。7. 根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述的痔疮指伴有水肿和/或疼痛的痔疮。8. 根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述的痔疮是指内痔、外痔或混合痔。9. 根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述的痔疮，是指伴有疼痛、水肿、瘙痒、脱 出和/或便血的痔疮。10. 根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述的痔疮指伴有水肿和/或疼痛的痔 疮。
【文档编号】A61P17/04GK105833201SQ201610367167
【公开日】2016年8月10日
【申请日】2016年5月27日
【发明人】孙绪丁, 邵成雷, 姬涛, 马宏伟
【申请人】山东金诃药物研究开发有限公司