用于物质纯化的设备的制作方法

用于物质纯化的设备的制作方法
【专利摘要】本发明描述了系统和方法，所述系统和方法用于纯化通过微流体的、常规的、半自动的以及人工的合成系统制备的放射示踪剂和非放射活性物质。
【专利说明】用于物质纯化的设备

【技术领域】
[0001]本申请描述了用于纯化放射示踪剂和非放射活性物质的系统和方法。

【背景技术】
[0002]单光子发射计算机断层成像(SPECT)和正电子发射断层(PET)是用于疾病检测的分子成像技术。PET成像系统基于病人组织中的正电子发射同位素分布产生图像。通常通过注射探针分子向病人施给同位素，所述探针分子包括与分子共价连接的正电子发射同位素(例如，碳-11、氮-13、氧-15、或氟-18)或者共价连接或配位连接的单光子发射同位素(例如，锝-99m、碘-123或铟-111)，所述探针分子在体内易于发生新陈代谢或停留，或在体内与受体位点化学结合。对于PET探针，正电子发射器的短半衰期需要探针的合成、分析和纯化快速完成。
[0003]已经研发了大体积合成组件，并将其用于制备多种放射药剂化合物，而且通常，在这些类型的系统上产生的物质的纯化利用半制备型纯化系统并且获得大体积的纯化的放射示踪剂。


【发明内容】

[0004]本申请描述了用于纯化诸如放射示踪剂和非放射活性物质的化合物的系统和方法。更具体地，本申请描述了以快速、有效和简洁的方式对用于成像(例如，通过正电子发射断层(PET)成像)的放射活性化合物进行的全自动纯化。实施方式涉及自动、独立(stand-alone)的仪器,所述仪器用于利用较小体积的溶剂快速纯化放射药剂,这可导致放射活性物质浓度的增加。
[0005]在一些实施方式中，在微流体设备、常规自动化系统上制备的放射示踪剂和非放射活性物质、半自动化和甚至是人工制备的物质的整个纯化过程可以用短于常规制备型色谱系统的时间完成。在一些另外的实施方式中，本申请所述的系统和方法可以减少用于纯化在合成设备上制备的放射示踪剂所需的溶剂体积，并且增加所得物质的放射活性物质浓度。
[0006]在一些方面，化合物纯化系统包括多位置多通路阀、预浓缩柱、和纯化柱，所述预浓缩柱具有与阀的第一通路连接的输入和与阀的第二通路连接的输出，所述纯化柱具有输出和与阀的第三通路连接的输入。在第一位置，布置多通路阀，以提供输入通路和废物通路之间的流体路径，以使得在使用期间，液体可以从输入通路流经预浓缩柱，到达废物通路，在第二位置，布置多通路阀，以提供预浓缩柱和纯化柱之间的流体路径，以使得在使用期间，液体可以从预浓缩柱流到纯化柱中。
[0007]实施方式可以包括以下的一种或多种。
[0008]该系统还可以包括与纯化柱的输出连接的产物收集设备。
[0009]该系统还可以包括第二阀，所述第二阀具有:布置为与水或缓冲液供应连接的所述第二阀的第一通路、布置为与供应反应产物的设备连接的所述第二阀的第二通路、与所述液体储存设备的输入连接的所述第二阀的第三通路、与所述液体储存设备的输出连接的所述第二阀的第四通路和提供来自所述第二阀的输出的第五通路。
[0010]该系统还可以包括连接所述第二阀的第五通路与在多位置多通路阀上的输入通路的管道。
[0011]液体储存设备可以是蛇形的PEEK、不锈钢或玻璃管道。
[0012]所述预浓缩柱可以是整体柱。
[0013]可以布置所述阀，以引导在所述废物通路和与所述阀的第五通路连接的产物瓶之间的输出流。
[0014]该系统还可以包括泵，布置所述泵以将液体推动或抽出到所述预浓缩柱上。
[0015]所述预浓缩柱还可以包括保护柱，布置所述保护柱以保护所述预浓缩柱。
[0016]所述预浓缩柱可包括吸附物质。
[0017]在一些方面，一种方法可以包括将多通路阀定位在第一位置，所述多通路阀具有与预浓缩柱、纯化柱、废物接收器和储存接收器连接的通路，当在所述第一位置时，推动液体穿过所述预浓缩柱到达废物接收器，以使得未被所述预浓缩柱捕集的杂质流到所述废物接收器中，在推动所述液体穿过所述预浓缩柱后，将所述多通路阀定位在不同于所述第一位置的第二位置，当在所述第二位置时，将液体从所述预浓缩柱洗脱至所述纯化柱上。
[0018]实施方式可以包括以下的一种或多种。
[0019]该方法还可以包括将液体从所述纯化柱推入所述储存接收器中。
[0020]推动所述液体穿过所述预浓缩柱可以包括推动少于1ml的小体积液体穿过所述预浓缩柱。
[0021]将液体从所述预浓缩柱中洗脱可以包括使用少于1ml的溶剂将液体从所述预浓缩柱中洗脱。
[0022]所述预浓缩柱可以是整体柱。
[0023]在一些其它方面，化合物纯化系统可以包括用于储存未纯化反应产物的液体储存设备、第一多通路阀、预浓缩柱、纯化柱和第二多通路阀。第一多通路阀可以包括布置为与水或缓冲液供应连接的所述第一多通路阀的第一通路、布置为与供应反应产物的设备连接的所述第一多通路阀的第二通路、与所述液体储存设备的输入连接的所述第一多通路阀的第三通路、与所述液体储存设备的输出连接的所述第一多通路阀的第四通路、和提供来自所述第一多通路阀的输出的第五通路。第二多通路阀可以包括与来自所述第一多通路阀的输出连接并且被布置为接收来自所述第一多通路阀的未纯化反应产物的所述第二多通路阀的第一通路、与所述预浓缩柱的输入连接的所述第二多通路阀的第二通路、与所述预浓缩柱的输出连接的所述第二多通路阀的第三通路、和与所述纯化柱的输入连接的所述第二多通路阀的第四通路。
[0024]实施方式可以包括以下的一种或多种。
[0025]该系统还可以包括第三多通路阀，所述第三多通路阀包括与纯化柱的输出连接的第三多通路阀的第一通路、与废物收集设备连接的第三多通路阀的第二通路、和与产物收集设备连接的第三多通路阀的第三通路。
[0026]第二多通路阀可以是多位置阀，布置所述多位置阀，从而在第一位置提供所述第一通路、所述第二通路、所述第三通路和废物通路之间的流体路径，以使得在使用期间液体可以从所述第一通路流经所述预浓缩柱，并且从所述废物通路流出，并且在第二位置提供所述第二通路、所述第三通路、所述第四通路、所述第五通路、和输出通路之间的流体路径，以使得在使用期间，液体可以流经所述预浓缩柱和所述纯化柱。
[0027]该系统还可以包括与纯化柱的输出连接的产物收集设备。
[0028]该系统还可以包括连接第二阀与在第一阀上的输入通路的管道。
[0029]所述液体储存设备可以是蛇形的PEEK、不锈钢或玻璃管道。
[0030]所述预浓缩柱可以是整体柱。
[0031]可以布置所述阀，以引导在所述废物通路和与所述阀的第五通路连接的产物瓶之间的输出流。
[0032]该系统还可以包括泵，布置所述泵以将液体推动或抽出到所述预浓缩柱上。
[0033]所述预浓缩柱还可以包括保护柱，布置所述保护柱以保护所述预浓缩柱。
[0034]所述预浓缩柱可以包括吸附物质。
[0035]根据附图、【具体实施方式】和权利要求，本发明的其它特征和优势将显而易见。

【专利附图】

【附图说明】
[0036]图1是物质纯化系统的示意图。
[0037]图2是物质纯化方法的流程图。
[0038]图3A-3B是物质纯化系统的示意图。
[0039]图4是物质纯化系统的示意图。
[0040]图5A-5L显示了示例性图。

【具体实施方式】
[0041]本申请描述了用于自动纯化化合物的方法和设备，所述化合物包括用于成像(例如通过正电子发射断层(PET))的那些化合物。具体地，本申请所述的系统和方法可以使得在短于常规制备型色谱系统的时间内能够对在微流体设备、常规自动化系统上制备的放射示踪剂和非放射活性物质、半自动化和甚至是人工制备的物质完成整个纯化过程。例如，可以在10分钟或更短的时间纯化该系统接收的粗反应产物。此外，与常规制备型色谱系统相t匕，认为本申请所述的系统和方法能够减少纯化放射示踪剂所需的溶剂体积并且增加所得物质的放射活性物质浓度。例如，放射示踪剂可以使用12ml或更少的溶剂进行纯化，并且通常在少于Iml的溶剂中获得。
[0042]本申请所述的系统能够使得在单个设备上用短于常规放射化学纯化系统的时间(例如，在15min或更短的时间之内)完成整个纯化循环，显示出显著较高的平板计数(例如，6000或更大的平板计数)，并且使用了显著较少量的溶剂(使用12ml或更少的溶剂)。
[0043]参照图1，显示了用于纯化诸如放射示踪剂和非放射活性物质(例如，用于通过正电子发射断层(PET)成像)的化合物的系统。在一些实施方式中，可以在该系统上以自动化和独立的操作方式完成整个纯化循环。
[0044]在使用期间，该系统从反应容器12接收包括期望的化合物的粗反应产物，使用预浓缩柱28和分析柱40的组合进行纯化，输出物进入产物储存容器48。该系统包括两个多位置多通路阀18和34，布置它们以引导液体在纯化过程中通过系统。该系统还包括第三阀41，布置所述第三阀41，以引导来自纯化柱的输出物进入废物接收器47或产物储存容器48。
[0045]更具体地，粗反应液体通过与在多通路阀18上的通路连接的反应系统12产生。将液体储存容器20与阀18的另一通路连接并且布置该液体储存容器20，以接收和储存来自反应系统12的未纯化反应液体16。例如，可以将未纯化液体从反应系统12推入在多通路阀18上的第一阀中(如箭头16所指示)，并且通过第二阀出来(如箭头22所指示)，并进入液体储存容器20中。未纯化液体可以在液体储存容器20中储存，直至纯化过程开始。在一些实施例中，液体储存容器20可以由蛇形管道例如PEEK、不锈钢或玻璃管道来形成。管道可以储存小体积的流体，例如Iml至1ml的液体。
[0046]该系统还包括与多通路阀18连接的水或缓冲液供应10。为了纯化临时储存在液体储存容器20中的液体，将来自液体储存容器20的液体通过水或缓冲液体14推至第二多通路阀34上，所述水或缓冲液体14来自水缓冲液供应输入10。更具体地，开启多通路阀18的阀，以使得来自供应输入的水或缓冲液被引导经过多通路阀18，并且进入液体储存容器20中。当来自供应10的液体充满储存容器时，将储存在液体储存容器20中的来自反应系统12的液体从储存容器20推入多通路阀34中。一旦在多通路阀34中，则引导未纯化反应液体至预浓缩柱28上，如箭头30所指示。
[0047]通常，预浓缩柱可以是布置用于浓缩待纯化化合物的任何柱或吸收物质。示例性预浓缩柱包括整体柱，例如用于高效液相色谱(HPLC)的那些。在HPLC中分离的基本方法依靠的是在封闭的环境(例如，整体柱)中通过固定相(颗粒二氧化硅填料、整料等)的流动相(水、有机溶剂等)。所关注化合物和流动相以及固定相之间的反应性差异使化合物在一系列吸附和解吸附现象中相互分离。在一些实施例中，预浓缩柱是整体柱，其容许与放射示踪剂的预浓缩相关的背压降低。在另一示例性实施方式中，预浓缩柱可以是通常与用于HPLC柱的保护柱相关的任何合适的柱。在另一示例性实施方式中，预浓缩柱是合适的离子交换柱、凝胶过滤柱、凝胶渗透柱或任何亲和性/生物亲和性柱。
[0048]当将未纯化反应液体30引导到预浓缩柱28上时，在预浓缩柱28上收集所关注化合物。引导另外的液体和其他废物(例如盐和杂质)通过预浓缩柱28，并且进入废物接收容器46(例如，排放口或储存容器)中。因此，预浓缩柱28从未纯化反应液体中捕集所关注物质。在引导期望量的未纯化反应液体穿过预浓缩柱28之后，引导溶剂或其它液体穿过预浓缩柱28，以将整体柱28捕集的物质推至分析柱40上。分析柱分离了从预浓缩柱接收的混合物的组分，以供进一步使用(因而呈纯化的形式)。因此，在该实施例中，将分析柱用于制备型色谱方法，从而纯化足够量的物质以供进一步使用，而不是提供包括在液体中的化合物的分析。
[0049]更具体地，通过在多通路阀34中的连接，将预浓缩柱28的输出与分析柱40的输入连接起来。该连接使得液体从预浓缩柱28 (如箭头32所指示)被引导穿过多通路阀34，并且到达分析柱40上(如箭头36所指示)。在分析柱40上进行来自预浓缩柱28的液体的进一步纯化。例如，有时将所关注物质(例如，放射示踪剂和/或放射同位素)称为静止相，所述静止相为静止在分析柱的载体颗粒上的固定相。因此，当来自预浓缩柱28的液体通过分析柱40时，所关注物质保留在分析柱40之内。在这个过程中，分析柱的输出通过阀41与废物接收器47(例如，排放口或储存容器)连接(如箭头43所指示)。在完成纯化之后，将截留在分析柱40中的物质从分析柱40引导(例如洗脱)通过阀41，并且进入产物储存容器48中(如箭头44所指示)。例如在图1的系统中，单个系统(例如，封闭的液体路径)使来自反应系统12的未纯化反应液体纯化并且储存在产物储存容器48中。在该系统中，在多通路阀34的第一位置，预浓缩柱28的输出连接于废物线路，并且在多通路阀34的第二位置通过多通路阀与分析柱40的输入连接。
[0050]认为图1中所示的系统在反应产物的纯化中提供了多个优势。在一些实施例中，该系统容许了以小体积(例如，Iml或更少)的液体或溶剂纯化化合物。其可使得纯化的反应产物能够直接使用(例如，直接施给于人或动物)，而无需另外的后处理步骤，例如溶剂的蒸发。反之，如果使用大体积的乙醇或其它溶剂来纯化化合物，则在使用化合物之前需要除去溶剂，这可能给化合物的纯化增加另外的时间和处理步骤。在一些实施方式中，使用较小体积的溶剂纯化化合物会导致纯化物质的放射活性物质浓度的增加。在一些另外的实施例中，图1中所示的系统可以提供较短的处理时间来纯化化合物。例如，当纯化具有短半衰期(例如，25分钟或更短的半衰期)的同位素时，总处理时间可能是至关重要的，这是因为同位素的浓度随着处理时间增加而降低。因此，具有如下所述的单个系统提供了减少纯化来自反应系统的化合物所需的处理时间的好处:所述单个系统包括预浓缩柱28和分析柱40 二者，其使液体直接从反应系统直接推动经过预浓缩柱28，并且进入到分析柱40，以纯化液体。
[0051]可以通过任何已知的方式控制阀18、34和41以及使它们移动到不同的位置。例如，阀可以通过气动执行器进行控制。在一些另外的实施例中，阀可以通过螺线管进行控制。在一些另外的实施例中，阀可以通过连接到阀的计算设备进行电子控制。
[0052]参照图2，显示了方法50，其使用通过多通路阀彼此连接的预浓缩柱和分析柱纯化反应产物。如在方框52中所示，方法50包括用小体积的来自反应系统的液体填充液体储存容器。例如，未纯化反应液体的总体积可以是1mL或更少。如方框54中所示，将来自液体储存容器的液体推入预浓缩柱。当推动液体穿过预浓缩柱时，如方框56中所示，未被预浓缩柱截留的过量液体和杂质流至废物接收器中。在推动未纯化反应液体穿过预浓缩柱之后，如方框58中所示，使用溶剂将截留在预浓缩柱上的化合物洗脱到分析柱上。最后，将被分析柱截留的化合物推入储存容器中，所述化合物提供了初始反应产物的纯化形式。例如，可以使用小体积的溶剂将化合物从分析柱中洗脱。尽管未示于图2中，但是在完成纯化循环之后，可以推动另外的液体或溶剂穿过该系统，以清洁和净化该系统。此外，可以推动空气或其它气体(如氮气)通过传送系统，以从系统中除去任何保留的液体或溶剂，并且最小化包含在传送系统中的所需物质的损失。
[0053]图3A和3B显示了纯化系统的示例性实施方式。如上所述，纯化系统包括预浓缩柱120(例如，整体柱)和分析柱123。多通路阀125是两位置十通路阀。在位置A中，第一组通路在多通路阀125中彼此连接，这连接了预浓缩柱的输入与阀101，所述阀101用于将未纯化反应混合物转移到预浓缩柱，并且预浓缩柱的输出与废物相连接。废物含有未被预浓缩柱保留的任何物质。在这个位置中，分析柱与HPLC连接，并且当预浓缩过程发生时，该分析柱正备用于纯化。在位置B中，与第一组通路不同的第二组通路彼此连接，并且在该位置中，HPLC与预浓缩柱相连，预浓缩柱继而与分析柱相连。这两个位置和相关的连接分别示于图3A和3B中。因此，通过使多通路阀125的位置从位置A变化到位置B，在多通路阀中的连接如示于图中的阀中的实线所指示的那样变化。示例性的多通路阀为得自AnalyticalSales&Service, Inc.的零件编号 MXP7960-000。
[0054]该系统还包括第二多通路阀101，其用于选择液体导入阀125中。阀101与多种输入(如来自反应系统107的输入和水/缓冲液输入101)连接。另外，阀101与在纯化之前提供反应产物的储存的储存容器连接。
[0055]在使用期间，首先将多通路阀125定位于位置A中。在位置A中，在多通路阀125的通路110上接收来自多通路阀101的液体(例如，未纯化反应液体)。通路110通过液体路径与通路111相连，通路111与整体柱120的输入121连接。整体柱120的输出(输出122)与多通路阀125的通路117连接。多通路阀125的通路117与通路118连接，通路118与废物容器连接。因此，在使用期间，可以将未纯化反应液体从多通路阀101直接推入整体柱120 (例如，通过通路110和通路111的连接)，并且可以将未被该整体柱120截留的过量液体和化合物通过通路118直接排出到废物容器。
[0056]在已推动所需量的未纯化反应液体穿过整体柱120之后，多通路阀125从位置A变化到位置B。在位置B中，多通路阀125的内部连接与在位置A的那些连接有所变化。在位置B中，来自多通路阀101的输入物在通路110处直接与在通路118上的废物接收器相连。在位置B中，HPLC与截留柱(例如，整体柱120)和分析柱123 二者串联，这使得在分析柱123上进一步纯化化合物。来自HPLC的液体通过通路116直接进入整体柱120。通路116与通路117相连，使得通路116所接收的液体被推至整体柱120。整体柱120的输出与通路111相连，通路111通过阀125与通路112相连，通路112与分析柱123的输入相连。因此，在位置B中，HPLC泵将截留在整体柱120上的化合物冲洗或洗脱到分析柱123上。
[0057]为了使用示于图3中的系统纯化液体，首先将10通路阀125置于位置B中。接着，用水或缓冲液(例如，用至多5ml的水或缓冲液)填充环路(例如，液体储存容器，在一个实施例中其可以是PEEK管道的环路或盘路)。接着，放置阀101以将水/缓冲液从通路E推至含有物质的环路上，并且过量的体积流出到在10通路阀125上的废物中。然后将10通路阀125转换到位置A，并且开启HPLC泵。接着，用足量水稀释反应容器，以使有机物浓度通常降至〈10%。然后，将该体积进料至环路上(例如，推入液体储存容器中)，之后将其推至整体柱，可以多次重新填充环路，以将来自反应容器的全部溶液传送至整体柱。在完成将物质进料至截留柱120时，用一定体积的水填充环路，并且推动水穿过截留柱，以除去盐和极性物质。接着，将10通路阀125转换到位置A，并且开启HPLC泵。HPLC泵用水冲洗整体柱以除去更多的有机溶剂。然后，将10通路阀125转换到位置B，HPLC泵冲洗整体柱，到达分析柱(例如，使用逐步或梯度法，以主要是水开始，逐步变化为所需的有机物质，以实施分离)。最后，使整体柱和分析柱再平衡至初始条件。
[0058]参照图4，示出了化合物纯化的另一示例性系统。当将反应产物输入到纯化系统中时，在图4中的系统实现了反应广物的直接稀释。在图4的系统中，反应系统150与在阀101上的输入(例如通路E)连接。系统150包括两个反应器(反应器#1和反应器#2)，然而可以通过输出线151将任意数量的反应器与多通路阀101的输入相连接。直接在通路E处接收粗反应产物，并且可以通过与阀101的通路H连接的输入用水或其它溶剂的输入稀释粗反应产物。由于通路H通过阀101与通路E相连，因此当将反应产物输入到纯化系统中时，粗反应产物的稀释可以通过以下方法来实现:调节从反应系统150进入通路E的液体流和调节进入通路H的液体流。例如，使用在注射器中的水/缓冲液(例如，连接于通路H)将来自反应系统的有机物质稀释至?10-20%有机物质，或实现所需物质在预浓缩柱上的有效截留的阀。
[0059]在一些另外的实施方式中，使纯化系统进一步适合于与用于流体和气体运送和移除的网络相通。在一种实施方式中，一个或多个注射器用于运送流体或气体。在一种实施方式中，注射器位于一个或多个具有液体内含物的小瓶之下，以实现液体向系统的有效运送。在另一实施方式中，注射器用于将气体运送至系统中。在一种不同的实施方式中，使网络适合于用预填充的单个的小瓶(该瓶可含有合适的稀释流体(如缓冲液)，所述稀释流体用于调节添加以实现预定目标的溶液的质量，以使其呈以更有效的方式被截留在预浓缩柱上的形式)和预包装的滤筒(cartridge)中的至少一个进行操作，这些滤筒能够在HPLC压力操作，且可以由合适的聚合物、金属或玻璃衬垫的金属或聚合物制备，从而保持包含在滤筒中的化学物质的完整性，使用滤筒代替预浓缩讲(pre-concentrat1n trap),并且滤筒可以以单次使用或多个纯化步骤的形式使用。在一种实施方式中，滤筒含有预先测量的量的稀释剂，所述稀释剂足够系统单次使用。在一种不同的实施方式中，液体的可控运送受注射泵的使用影响。
[0060]根据另一实施方式，通过流动的气体实现溶剂的挥发和蒸气的移除，所述流动的气体通过旋转流量计、针阀或质量流量控制仪进行控制，所述流动的气体得自诸如玻璃瓶或罐的来源，所述诸如玻璃瓶或罐的来源通过“T”与通向产物瓶的传送线串接，且如果需要，所述流动的气体可以合适地进行过滤，从而使得气体在经过产物瓶内的溶液时无菌(例如，在从分析柱中收集产物之后)。在一种实施方式中，该气体为氮气。根据一种不同的实施方式，溶剂的移除通过加热用于挥发的气体和/或施加真空来实现。
[0061]根据另一实施方式，布置设备，从而以分批模式操作。
[0062]在一种实施方式中，布置设备，从而与停止流通模式(stopped flow-throughmode)相结合进行操作，其中将待纯化的产物收集到小瓶中，在实现纯化之前，对该瓶进行合适的处理，如PH或有机物质浓度的调节，而在一种不同的实施方式中，布置设备从而以取样-流通模式(sampling-flow through mode)进行操作。在这种模式中，使用调节流体的流体流以连续流的模式进行调节，所述调节流体的流体流用于调节流体的性质，如pH或有机物含量等。在本发明的不同的实施方式中，对于至少预浓缩柱和分析柱实现局部防护，这使得纯化发生而无需局限于热室或其它大型防护外壳中。
[0063]在另一实施方式中，控制器包括可编程逻辑控制器和用户界面。在一种实施方式中，布置用户界面，以实现设备的人工操作、半自动操作和全自动操作中的至少一种。
[0064]根据另一实施方式，设备进一步包括一个或多个内部过滤器，所述内部过滤器位于向图3A中的容器107添加流体之前，或位于图4中的线路151中，以用于在系统上进样之前除去来自制备设备的颗粒。在另一实施方式中，装置周围的局部防护作为整体，使得装置可以在热室或其它大型防护设备之外进行操作，并且在用户进行的多次纯化运行中防止了用户暴露于福射。
[0065]根据另一实施方式，通过使用包含在无菌注射器中或得自无菌瓶的适当稀释流体，设备可用生物相容的流体将最终收集的体积自动稀释至由合适的注射驱动器控制的无菌注射器中。
[0066]本发明的不同方面包括包含在计算机可读介质上的程序编码，所述程序编码包括指令，所述指令使控制器完成使用微流体系统、全自动常规系统、半自动化或人工系统纯化放射性标记化合物的方法。
[0067]此外，根据本发明的多种实施方式的方法和设备可提供以下另外的特征和好处:该设备能够进行多次纯化运行，而不会使用户暴露于辐射中(包括不同产物的辐射)。在一些实施例中，局部防护可以同时保护用户和电子设备。在一些实施例中，可以提供自动化的产物鉴别和分离。在一些实施例中，可以布置该系统用于桌面操作一没有排气处理，如通风橱。在一些实施例中，该系统可包括自动化的有机溶剂移除系统。在一些实施例中，整个过程可以用单个命令自动化地进行。
[0068]在一些实施例中，本申请所述的系统和方法可用于纯化用F-18进行放射性标记的药物，所述药物包括2-脱氧-2-[F-18]_氟-D-葡萄糖(18F-FDG)、3’ -脱氧-3’-[F-18]_ 氟胸苷(18F-FLT)、9-[4-[F-18]氟 _3_(羟甲基)丁基]鸟嘌呤(18F-FHBG)、9-[(3-[F-18]氟-1-羟基-2-丙氧基)甲基]鸟嘌呤(18F-FHPG)、3-(2’-[F-18]氟乙基)螺环哌啶酮(18F-FESP)、4-[F-18]氟-N-[2-[1-(2-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]乙基]-N-2-吡啶-基-苯甲酰胺(18F-P-MPPF)、2-[F-18]氟-α-甲基酪氨酸、[F-18]氟米索硝唑(18F-FMISO)、5-[F-18]氟_2’-脱氧尿苷(18F_FdUrd)和其它放射性标记的化合物如11C-雷氯必利(raclopride)和11C-甲硫氨酸。
[0069]实施例
[0070]如显示于图4中的图表所示的那样建立系统。10通路2位置阀的默认位置为位置B。以下结果是用冷的SFB进行的一些研究的结果。SFB是用于标记肽、蛋白质和抗体的基团。
[0071]通过使用以下装置进行初始测试；
[0072]I)在泵上的注射器为2.5ml注射器，
[0073]2)以与常规布置所使用的方式类似的方式在泵上布置管道，
[0074]3)环路尺寸为1.74mL(类似于该系统的其它部分一样使用该储存环路，
[0075]4)所使用的整体柱为 Phenomenex Onyx Monolithic C18, 50 X 4.6mm,
[0076]5)未连接分析柱，但是截留后的整体柱被移动到Agilent 1200，并且连接在注射器和现有分析柱之间。
[0077]通过首先用90%乙腈/水洗涤，然后用100%水制备该柱，来制备该整体柱。
[0078]将12.1mg的SFB标样的溶液溶解在4ml的20 %乙腈/水中，从而得到3.025mg/ml的最终溶液。将该溶液(5.26mg的SFB)装入1.74ml环路，然后使用在注射器中的2.5ml水以lml/min推动该溶液通过整体柱，并且将水通过通路E推至环路。
[0079]所使用的HPLC系统包括PhenomenexC-18 (2)，5um，Luna 4.6 X 250mm柱，用 50%乙腈/I %乙酸流动相以lml/min洗脱0-8分钟，然后线性梯度从8-12至90%乙腈:I %乙酸的浓度。
[0080]图5A显示了在施用于整体柱之前得自20ul溶液的注射量的HPLC迹线的图。在图5A中的图显不了在20ACN/水中12.lmg/4mI的原始溶液。图5B展不了显不实际峰周围区域的放大图。在7.4处的较少量杂质为SFB标样的较少量降解。期望的SFB峰的面积为 3247.88mAu*s。
[0081]然后注入在溶液通过整体柱之后所得到的溶液，以确定SFB通过整体柱的穿透率(breakthrough)。图5C和显示了 20ul溶液的注射量的图，例如，来自整体柱中的截留的水的图。
[0082]所得面积为20.6359mAu*s。这表明该系统具有期望化合物的〈0.7%穿透率。
[0083]将具有截留于其上的物质的整体柱从系统中移除，并且放置于在Agilent 1200HPLC系统上的HPLC注射器和分析柱之间，进行空白注射，以使HPLC系统得以起动，并且截留在整体柱上的物质被洗脱。由于需要在注入分析柱之前将物质从整体柱上洗脱掉，从而使得保留时间稍稍延迟。
[0084]图5E和5F显示了截留在整体柱上的物质的结果的图。该峰使检测器饱和，因此，峰形看上去差，期望峰附近的峰的平板计数为?5000。
[0085]因此，如图5A-5E中给出的实施例所示，该系统提供了截留基本上全部施加于整体柱的物质的能力。此外，常规的该物质的半制备型纯化得到了 8-lOml的体积，该体积需要进行蒸发。分析柱的使用得到了?0.7ml的总体积，因此仅?350ul的乙腈需要通过蒸发除去，并且用小体积的磷酸盐缓冲盐水进行稀释，以使得PH为4.5-8。我们需要添加气体供应以冲洗产物传送线，这是因为产物线的滞留(holdup)体积为?200ul。该柱的分辨率高到足以使最终产物的纯度高于使用标准半制备型HPLC柱所通常获得的纯度。
[0086]在以上实施例中，如在SFB中那样布置系统。为了测试得自典型的放射合成的FLT的截留，将在0.6ml乙腈中的20mg FLT前体(3-NBoc-5' -O-二甲氧基三苯甲基-3' -O-对硝基苯横酸基-胸苷(3-NBOC-5' -0-dimethoxytrityl-3' -O-nosyl-thymidine))放置在用于FLT水解的5ml V-Vial瓶中，运行常规的水解宏命令(normal hydrolysis macro)。观察到通常在水解中所见到的所有溶液颜色。用50ul的溶解在10%乙醇/水中的FLT的0.lmg/ml溶液掺加最终的溶液(?3.5ml)。
[0087]在用于FLT的QC的标准分析HPLC系统上注入得自水解的初始溶液，并且将其示于图5G和5H中。
[0088]FLT的初始溶液得自模拟水解并且掺加有FLT标样。由于存在用于中和在标记的FLT合成的水解中所使用的酸的盐，而使得FLT标样的峰形变形。该峰的面积为69.4mAU*s，且对称性为1.7。
[0089]将溶液注入到分析系统中，所述溶液收集自溶液的整体柱截留，所得到的在FLT区域中的色谱图和放大色谱图示于图51和5J中。如在图51和5J中所示的色谱图中可以看到的那样，整体柱未保留极性杂质。这使得我们能够从将要置于分析柱上的物质除去盐、未反应的氟化物和极性放射活性降解产物。
[0090]如以上所看到的那样，整体柱完全保留了 FLT。
[0091]然后将整体柱连接于FLT 分析 HPLC 柱(PhenomenexSynergi 4u Hydro-RP 80 A,4.6 X 150mm)的前面，使用10 %乙腈/水的FLT流动相洗脱样品(0_12分钟)，然后线性梯度达到90%乙腈/水(12-20)。得自所述物质从整体柱中洗脱的色谱图示于图5K和5L中。由于整体柱的加入，在约I分钟之后洗脱FLT峰，收集在9.3’处的峰，用于在分析系统上注射，以确认物质。
[0092]在该实施例中，平板计数为3726且对称性为1.089，因此盐的除去已显著改进了峰形，且峰的总体积为〈1ml。这将导致约5X的放射活性物质浓度的增加，并且使得用于纯化的溶剂从?80ml降低至?10ml。
[0093]如以上实施例所示，该系统提供了截留基本上全部施加于整体柱的物质的能力。此外，该物质的常规半制备型纯化得到了 5-6ml的体积。分析柱的使用得到了?0.9的总体积。另外，该柱的分辨率高到足以使最终产物的纯度高于通常获得的纯度，这是因为在使用常规的半制备型柱时存在接近的峰，并且通常会舍弃一些放射性活性物质的峰以消除冷的杂质峰。此外，对于动物研究，通常不收集峰的前、后部分，从而使得仅峰的任一侧的中间部分被收集，这导致了活性的部分损失，如果在分析系统上完成相同的行为，则我们将获得甚至更高的放射活性物质浓度。另外，可以用10%乙醇/水或常规的8%乙醇/磷酸盐缓冲盐水代替10%乙腈/水的分析溶剂，这将消除移除乙腈的需要。
[0094]除了上述那些实施之外的本发明的多种其它实施在由所附权利要求所定义的本发明范围之内。
【权利要求】
1.化合物纯化系统，其包括: 用于储存未纯化的反应产物的液体储存设备； 第一多通路阀，所述第一多通路阀具有: 布置为与水或缓冲液供应连接的所述第一多通路阀的第一通路，布置为与供应反应产物的设备连接的所述第一多通路阀的第二通路， 与所述液体储存设备的输入连接的所述第一多通路阀的第三通路，与所述液体储存设备的输出连接的所述第一多通路阀的第四通路，和提供来自所述第一多通路阀的输出的第五通路； 预浓缩柱； 纯化柱； 第二多通路阀，所述第二多通路阀具有: 与来自所述第一多通路阀的输出连接并且被布置为接收来自所述第一多通路阀的未纯化反应产物的所述第二多通路阀的第一通路， 与所述预浓缩柱的输入连接的所述第二多通路阀的第二通路， 与所述预浓缩柱的输出连接的所述第二多通路阀的第三通路，和 与所述纯化柱的输入连接的所述第二多通路阀的第四通路。
2.权利要求1的系统，还包括第三多通路阀，所述第三多通路阀包括与所述纯化柱的输出连接的所述第三多通路阀的第一通路、与废物收集设备连接的所述第三多通路阀的第二通路、和与产物收集设备连接的所述第三多通路阀的第三通路。
3.权利要求1的系统，其中所述第二多通路包括多位置阀，布置所述多位置阀以: 在第一位置提供在所述第一通路、所述第二通路、所述第三通路和废物通路之间的流体路径，以使得在使用期间液体可以从所述第一通路流经所述预浓缩柱，并且从所述废物通路流出；和 在第二位置提供在所述第二通路、所述第三通路、所述第四通路、所述第五通路、和输出通路之间的流体路径，以使得在使用期间，液体可以流经所述预浓缩柱和所述纯化柱。
4.化合物纯化系统，包括: 多位置多通路阀； 具有与所述阀的第一通路连接的输入和与所述阀的第二通路连接的输出的预浓缩柱； 具有输出和与所述阀的第三通路连接的输入的纯化柱； 其中，在第一位置，布置所述多通路阀以提供在输入通路和废物通路之间的流体路径，以使得使用期间液体可以从输入通路流经所述预浓缩柱，并且到达所述废物通路，以及在第二位置，布置所述多通路阀，以提供在所述预浓缩柱和纯化柱之间的流体路径，以使得使用期间液体可以从所述预浓缩柱流至所述纯化柱。
5.权利要求4的系统，还包括与所述纯化柱的输出连接的产物收集设备。
6.权利要求4的系统,还包括: 第二阀，所述第二阀具有: 布置为与水或缓冲液供应连接的所述第二阀的第一通路， 布置为与供应反应产物的设备连接的所述第二阀的第二通路， 与所述液体储存设备的输入连接的所述第二阀的第三通路， 与所述液体储存设备的输出连接的所述第二阀的第四通路，和 提供来自所述第二阀的输出的第五通路，和 连接所述第二阀的第五通路与在所述多位置多通路阀上的输入通路的管道。
7.权利要求6的系统，其中所述液体储存设备包括蛇形的PEEK、不锈钢或玻璃管道。
8.权利要求4的系统，其中所述预浓缩柱包括整体柱。
9.权利要求4的系统，其中布置所述阀，以引导在所述废物通路和与所述阀的第五通路连接的产物瓶之间的输出流。
10.权利要求4的系统，其还包括泵，布置所述泵以将液体推动或抽出到所述预浓缩柱上。
11.权利要求4的系统，其中所述预浓缩柱还包括保护柱，布置所述保护柱以保护所述预浓缩柱。
12.权利要求4的系统，其中所述预浓缩柱包括吸附物质。
13.—种方法,其包括: 将多通路阀定位在第一位置，所述多通路阀具有与预浓缩柱、纯化柱、废物接收器和储存接收器连接的通路； 当在所述第一位置时，推动液体穿过所述预浓缩柱到达废物接收器，以使得未被所述预浓缩柱捕集的杂质流到所述废物接收器中； 在推动所述液体穿过所述预浓缩柱后，将所述多通路阀定位在不同于所述第一位置的第二位置； 当在所述第二位置时，将液体从所述预浓缩柱洗脱至所述纯化柱上。
14.权利要求13的方法，还包括将液体从所述纯化柱推入所述储存接收器中。
15.权利要求13的方法，其中推动所述液体穿过所述预浓缩柱包括:推动少于1ml的小体积液体穿过所述预浓缩柱。
16.权利要求13的方法，其中将液体从所述预浓缩柱洗脱包括:使用少于1ml的溶剂将液体从所述预浓缩柱洗脱。
17.权利要求13的方法，其中所述预浓缩柱包括整体柱。
【文档编号】A62B7/08GK104302362SQ201380025835
【公开日】2015年1月21日 申请日期:2013年2月28日 优先权日:2012年3月15日
【发明者】L.科利尔 申请人:艾德维昂股份有限公司