具有隔层的多层薄膜的制作方法

专利名称：具有隔层的多层薄膜的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种用于形成容器的多层薄膜，所述容器限定了用于 存储液体溶液或悬浮体，例如药物——其任选地包含防腐剂——的液 密腔室，以及一种容器，所述容器部分或完全由多层薄膜制成，并且 优选地，所述容器的外表面的整体或较大部分由具有自密封性能的隔 层组成。
背景技术：
一些药物以固体形式输送给患者，其它是以液体形式输送的。通 常，所输送的液体药物是在容器中的。 一些容器仅仅或者主要由玻璃 构成，而其它容器仅仅或主要由其它材料如塑料构成。通常所销售的固体形式的药物是在玻璃容器或塑料容器中。塑料 容器的实例是泡罩包装。在液体形式的药物组合物中，活性成分以溶解或悬浮的形式存 在。除了活性成分以外，药物组合物可以包含药物活性栽体、崩解剂、 稳定剂或緩沖物质。在不同药物中给药途径是不同的。 一些药物经口服途径给药，其 它药物的给药是通过将药物注射到病人实现的，例如静脉内或皮下注 射。许多肽类的药物，例如胰岛素，是通过注射给药的。早先，使用 注射器进行注射。就所关心的胰岛素而言，使用所谓的钢笔注射系统 变得越来越寻常。此外，使用泵来进行注射给药可能变成一种注射给 药的常见方式。在一些泵中，含水组合物将存在于玻璃储存器或另外 的硬质储存器中，在其它泵中，舍水组合物将存在于柔性储存器中， 例如完全或主要由除玻璃外的另外的材料如塑料制成的储存器。对于许多含水组合物来说，极难找到一种非玻璃材料，其能够被 安全地使用以存储所述舍水组合物直至其被病人所用。许多困难之一是防腐剂在基于聚合物如聚乙埽(本文中称为PE)、 聚丙烯(本文中称为PP)、聚对笨二甲酸乙二醇酯(本文中称为PET)等 的焊接层中的高迁移率以及防腐剂对广泛使用的基于聚氨酯的用于将焊接层层压到如聚三氟氯乙烯(本文中称为PCTFE)的防潮层的粘合 剂的高亲合性。含有带防腐剂的药物溶液的已知技术的塑料产品的测 试结果是在药物溶液中防腐剂含量的快速且非期望的降低的发生。EP 1，525，873(Novo Nordisk A/S)涉及一种具有隔板部件的容器。 根据其中的图l和2，隔板部件(10)被设置在袋的下圆形边缘处，因 此，仅仅在容器的非常小的一部分处。WO 2005/000580(Novo Nordisk A/S)涉及一种用于药物液体组合 物的高防潮性容器。根据其中的第15页第33行以及下文内容，所述 容器可以装备有一种器件，通过该器件，存在于容器中的任何液体可 以从容器中排出。WO卯/01958涉及了一种基质隔板。发明内容本发明目的在于提供一种用于形成容器、特别是嚢状(pouch-sh叩ed)容器的改进的多层薄膜，以及一种由所述薄膜形成的改进的容 器，优选地，所述容器的外表面的整体或较大部分由具有自密封性能 的隔层组成。因而，本发明目的在于提供一种用于容器或囊的薄膜，所述容器 或嚢可用于存储无菌水性药物制剂，并且优选地，所述容器的外表面 的整体或较大部分由具有自密封性能的隔层组成。本发明的另一目的在于提供一种用于所述容器或嚢的薄膜，所述 容器或囊实现了关于灭菌后的物理性能的特定的功能要求、灭菌后的 化学要求和洁净度，并且优选地，所述容器的外表面的整体或较大部 分由具有自密封性能的隔层组成。因此，本发明的一个目的在于提供一种用于所述容器或嚢的薄 膜，所述容器或囊可以被杀菌，例如使用y辐照、电子束、蒸汽或环 氧乙烷，并且优选地，所述容器的外表面的整体或较大部分由具有自 密封性能的隔层组成。本发明的另一目的在于提供一种用于容器或囊的薄膜，在灭菌 后，其实现以下物理要求中的大部分或全部l)该薄膜是透明的，2) 该薄膜提供了良好的对水的阻隔性；3)该薄膜提供了良好的对气体例 如氧气和二氧化碳的阻隔性；4)该薄膜提供了良好的对防腐剂例如苯酚和间甲酚的阻隔性；5)该薄膜提供了良好的对气味例如防腐剂的阻 隔性；6)该薄膜耐环境应力开裂，例如油剂和香水；7)该薄膜耐挠曲 开裂；8)该薄膜具有良好的密封性能，例如通过焊接；9)在加工或存 储期间，该薄膜在灭菌后没有层离；和IO)在存储和使用期间，该薄 膜没有明显松弛，并且优选地，所述容器的外表面的整体或较大部分 由具有自密封性能的隔层组成。本发明的另一目的在于提供一种用于 所述容器或嚢的薄膜，在灭菌后，其实现以下化学要求中的大部分或 全部l)该薄膜没有向药物释放可能影响患者健康安全的物质(可浸取 物)；2)该薄膜具有极低水平的可提取物；和3)该薄膜与该药物制剂相 容，并且优选地，所述容器的外表面的整体或较大部分由具有自密封 性能的隔层组成。本发明的又一个目的在于提供一种用于所述容器或囊的薄膜，在 灭菌后，其实现对于洁净度的以下要求l)有可能在卫生条件下制备 该薄膜；和2)最终产品必须不含灰尘和颗粒，并且优选地，所述容器 的外表面的整体或较大部分由具有自密封性能的隔层组成。本发明的另一目的在于提供一种薄膜，其可能是可焊接到本身上 以形成上述容器或嚢，并且优选地，所述容器的外表面的整体或较大 部分由具有自密封性能的隔层组成。本发明的另一目的在于提供一种用于所述容器或囊的薄膜，其实 现特定的健康和安全要求，优选地以下中所提及的要求的大部分或全 部1)欧洲药典(Ph. Eur.)2002，第四版；2)美国药典(USP)25; 3)日 本药典(JP)XIV; 4)EEC指令90/128以及修订"关于用于与食品接触 的塑料材料和制品"；5)英国联邦法规(CFR) Title 21 Food and Drugs, part 170-190; 6) 111/9090/90 EN. Plastic Primary Packaging Materials. Note for Guidance; 和7) Guidance for Industry. Container Closure Systems for Packaging Human Drugs and Biologies, Chemistry, Manufacturing, and Controls Documentation, FDA， 1999年5月,并且优 选地，所述容器的外表面的整体或较大部分由具有自密封性能的隔层 组成。本发明的另一目的在于提供一种具有自密封性能的多层薄膜，以 便围绕已经穿透薄膜的皮下注射针来密封，并且优选地，所述容器的 外表面的整体或较大部分由具有自密封性能的隔层组成。本发明的另一目的在于提供一种具有可再密封性能的薄膜，以便 当移去针时，在通过皮下注射针穿透的区域中本身再密封，并且优选 地，所述容器的外表面的整体或较大部分由具有自密封性能的隔层组成。本发明的另一目的在于提供一种适于在成形、填装和密封机器中 成形为容器(特别是嚢)的薄膜，并且优选地，所述容器的外表面的整 体或较大部分由具有自密封性能的隔层组成。本发明的另一目的在于提供柔性容器，并且优选地，所述容器的 外表面的整体或较大部分由具有自密封性能的隔层组成。本发明的另一目的在于提供一种透明容器，并且优选地，所述容 器的外表面的整体或较大部分由具有自密封性能的隔层组成。本发明的另一目的在于提供一种容器，其允许灭菌，并且优选地， 所述容器的外表面的整体或较大部分由具有自密封性能的隔层组 成。本发明的另一目的在于提供一种容器或嚢，其可用于存储药物的 液体溶液或悬浮体，任选地包含防腐剂，并且优选地，所述容器的外表面的整体或较大部分由具有自密封性能的隔层组成。本发明的另一目的在于提供一种具有足够透明度的容器，以便能 够检查容器的内容物，并且优选地，所述容器的外表面的整体或较大 部分由具有自密封性能的隔层组成。本发明的另一目的在于提供一种容器，其可用于存储药物的液体 溶液或悬浮体，任选地包含防腐剂，并且优选地，所述容器的外表面 的整体或较大部分由具有自密封性能的隔层组成。本发明的另一目的在于提供一种具有阻隔性能的容器，所述阻隔 性能确保了含水组合物中的活性成分的浓度在存储期间没有明显变 化达足够长的时间，并且优选地，所述容器的外表面的整体或较大部 分由具有自密封性能的隔层組成。本发明的另一目的在于提供一种用于容器或囊的薄膜，其能够用 于存储无菌水性药物制剂，并且优选地，所述容器的外表面的整体或 较大部分由具有自密封性能的隔层组成。本发明的另一目的在于提供一种具有阻隔性能的容器，所述阻隔 性能确保了含水组合物中的活性成分的浓度在存储期间没有明显变化达足够长的时间，并且优选地，所述容器的外表面的整体或较大部 分由具有自密封性能的隔层组成。本发明的另一目的在于提供一种具有阻隔性能的容器，所述阻隔 性能确保了含水组合物中存在的任何防腐剂的浓度在存储期间没有 变化达足够长的时间，并且优选地，所述容器的外表面的整体或较大 部分由具有自密封性能的隔层组成。本发明的另一目的在于提供一种容器或嚢，其能够用作泵的储存 器，所述储存器优选地包含水性药物制剂，并且优选地，所述容器的 外表面的整体或较大部分由具有自密封性能的隔层组成。术语"共挤出"涵盖了一种过程，其中两种或多种聚合物材料在两 个或多个挤出机中熔融，通过喷嘴或喷嘴系统而一起共挤出，并且被 冷却而形成共挤出的薄片。术语"挤出层压"(也称为共挤出层压)涵盖了一种过程，其中一种 材料的原料，形式为薄膜或薄片的，用一层或多层熔融材料，通过一 台或多台挤出机的扁平喷嘴或扁平喷嘴的系统来进行涂布，并然后被 冷却而形成挤出-层压薄膜或薄片。术语"层压"涵盖了 一种过程，其中通过将适当的粘结剂添加到一 种薄膜或薄片，随后添加第二种薄膜或薄片，而将两种薄膜原料连接 在一起，形成层压薄膜或薄片。术语"连接层"是指置于两聚合物层之间的层，其目的是确保两层 连接在一起。术语"容器"，其在本文中还称为囊或储存器，是一种物品，其可 能包含液体。这种容器由薄片或薄膜制成。术语"多层薄膜"包括任何薄膜，其具有多于一层的独立于这种多 层薄膜如何生产的层。因而，多层薄膜可以通过共挤出、挤出层压、 层压等以及另外地其组合来生产。容器腔室的内表面与待在所述容器中存储的液体密切接触。术语"柔性物品，，是一种物品，其可以弯曲或者容易被弯曲并且其 没有断裂(除非其过度弯曲)。在本文中，在容器方面，术语柔性表明 如果容器受到力(例如通过填装液体而产生的力)的作用，那么容器将改变它的形状而不断裂。在本文中，术语"胰岛素"是指来自任何物种的胰岛素如猪胰岛 素、牛胰岛素和人胰岛素和其盐，如锌盐和鱼精蛋白盐以及胰岛素的 活性衍生物和胰岛素类似物。术语"胰岛素的活性衍生物"是本领域技术人员通常认为的衍生 物，参阅普通教科书，例如具有母体胰岛素分子中不存在的取代基的 胰岛素。术语"胰岛素类似物"是指这样的胰岛素，其中一个或多个氨基酸 残基已经被另外的氨基酸残基替代和/或一个或多个氨基酸残基已经 从其中删除和/或一个或多个氨基酸残基已经添加到其中，前提是所述 胰岛素类似物具有足够的胰岛素活性。使用来自所谓的游离脂肪细胞 试验的结果，任何本领域技术人员，例如，医师，知道胰岛素类似物 的给药时间和给药剂量。胰岛素类似物的实例描述于以下专利和其相应出版物中US 5,618,913、 EP 254,516、 EP 280,534、 US 5,750,497 和US 6,011,007。具体的胰岛素类似物的实例是天门冬氨胰岛素(即 AspB"人胰岛素)、赖氨酸脯氨酸胰岛素(即LysB23， Pn)B"人胰岛素)和 甘氨酸精氨酸胰岛素(即GlyA21， ArgB3l， ArgB"人胰岛素)。在本文中， 术语胰岛素还涵盖可被认为是胰鸟素衍生物和胰岛素类似物的化合 物。这些化合物的实例描述于以下专利和其相应出版物中US 5,750,497和US 6，011，007。具体的胰岛素类似物和衍生物的实例是地 特(detemir)胰岛素(即des-Th严。人胰岛素y 10^29十四酰)。术语"U"(单位)，当用于本文中时，是指胰岛素单位。大部分目前 使用的(市场上销售的)胰岛素(牛胰岛素、猪胰岛素、人胰岛素、赖氨 酸脯氨酸胰岛素、天门冬氨胰岛素和甘氨酸精氨酸胰岛素)具有一个单 位(等于6nmol)的效力。长效的酰化胰岛素具有减少的效力，相比于 人胰岛素。因而，对于地特胰岛素， 一个单位相当于24nmol。对于 其它胰岛素，U和nmol之间的关系可以被测定，如果未知的话，例 如，通过测定给出与人胰岛素类似的药理学(血糖降低)效果的数量。在本文中，单词"包括"应被开放式地解释，是指"包括"、"包含" 或"含有"(参见Guidelines for Examination in the European Patent Office 2000， part C， Chapter 111, 4.13)。在一个方面中，本发明涉及一种用于形成容器的柔性多层薄膜，所述容器限定了用于存储液体的液密腔室，所述薄膜包括第一层和第 二层，所述第一层是阻挡层并且排列在所述第二层的内部，如在从由 所述薄膜形成的容器的腔室的方向来看，所述第二层是具有自密封性 能的隔层使得围绕穿透所迷薄膜的皮下注射针密封，并且如在上述方 向来看，所述薄膜的最内表面是可焊接的。根据本发明的一种实施方案，薄膜的最内表面由所述第一层制成。根据本发明的另一实施方案，薄膜的最内表面可由第三层制成， 所述第三层是可焊接层，优选地与阻挡层相邻排列。根据本发明的另 一 实施方案，可焊接层包括聚乙烯(PE)和/或聚丙 烯(PP)。根椐本发明的另一实施方案，可焊接层的厚度大于大约10nm， 优选地大于大约20 pm并且小于大约60pm，优选地小于大约50 pm。根据本发明的另一实施方案，第四层排列在阻挡层的外面并且优 选地与其相邻，所述第四层也是另外的可焊接层，所述另外的可焊接层优选地与第三层相同。根据本发明的另一实施方案，阻挡层包括氟塑料。根据本发明的另 一 实施方案，阻挡层是聚三氟氯乙烯层('PCTFE-层)。根据本发明的另一实施方案，阻挡层的厚度大于大约40^ini和小于大约100nm，优选地小于75fmi。根据本发明的另一实施方案，隔层具有自密封性能以便当移去针时，在针所穿透的区域中，所述隔层本身再密封。 根据本发明的另一实施方案，隔层包括弹性体。 根椐本发明的另一实施方案，隔层包括橡胶材料，例如，硅橡胶。 根据本发明的另一实施方案，隔层包括热塑性弹性体(TPE)。 根据本发明的另一实施方案，热塑性弹性体是嵌段共聚物，其选自苯乙烯嵌段共聚物(TPE-S)、热塑性共聚酯(TPE-E)、热塑性聚氨酯(TPE-U)和聚醚嵌段酰胺(TPE-A)。根椐本发明的另一实施方案，热塑性弹性体是高分子共混物，其 选自热塑性聚烯烃(TPE-O)和热塑性疏化橡胶(TPE-V)。根据本发明的另一实施方案，隔层的厚度为约1000 pm-约100优选地700 pm - 200 nm,特别地600 pm - 300 nm。根据本发明的另一实施方案，隔层的硬度为约20-90肖氏A，优 选地约30-70肖氏A。根据本发明的另一实施方案，多层薄膜至少是基本上透明的。根据本发明的另一实施方案，薄膜通过共挤出、挤出层压或层压 来形成，并且连接层任选地排列在薄膜的不同层之间。在另一方面中，本发明涉及一种由本文中所述的薄膜制成的容 器。优选地，所述容器的外表面的整体或较大部分由具有自密封性能 的隔层组成。这种容器的优点是，当所述容器的外表面整体由具有自 密封性能的隔层组成时，用于排出任何存在于容器中的液体的针可以 在容器上在任何位置穿透。因此，在一个方面中，本发明涉及一种容 器，其中至少80%、优选地至少90%、更优选地至少95%的(外)表面 被具有自密封性能的隔层覆盖。在另一方面中，本发明涉及一种用于在液密腔室中存储液体的容 器，所述容器由根椐以下权利要求中任一项的柔性多层薄膜制成，其 中当所述腔室填装水并且在约5。C存储24个月时，小于10%(重量/ 重量)、优选地小于5%(重量/重量)、更优选地小于3%(重量/重量)的水 内容物从容器中渗出。根据本发明的一种实施方案，当所述腔室填装含约1.8 mg/mL (19mM)苯酚的水并且在约5。C存储24个月时，液体中苯酚的浓度的 变化小于约10%(重量/重量)、优选地小于5%(重量/重量)、更优选地 小于3%(重量/重量)。根据本发明的另一实施方案，当所述腔室填装含约1.8 mg/mL (19mM)苯酚的水并且在约37。C存储12周时，液体中苯酚的浓度的变 化小于约10%(重量/重量)、优选地小于5%(重量/重量)、更优选地小 于3%(重量/重量)。根据本发明的另一实施方案，当所述腔室填装含2,06 mg/mL (19mM)间甲酚的水并且在约5。C存储24个月时，间曱酚的浓度的变 化小于约10%(重量/重量)、优选地小于约5%(重量/重量)、更优选地 小于约2%(重量/重量)。根据本发明的另一实施方案，当所述腔室填装含2.06 mg/mL (19mM)间甲酚的水并且在约37°C存储12周时，间甲酚的浓度的变化小于约10%(重量/重量)、优选地小于约5%(重量/重量)、更优选地小 于约2%(重量/重量)。根据本发明的另 一 实施方案，当通过如下所述的测试A对薄膜进 行测试时，间甲酚的最大损失为约10%(重量/重量)，优选地不大于约 5%(重量/重量)。根据本发明的另 一 实施方案，当通过如下所述的测试A对薄膜进 行测试时，pH值的变化为约+A0.2。根据本发明的另一实施方案，当通过如下所述的测试B对薄膜进 行测试时，最大重量损失为约2.5%(重量/重量)，优选地不大于约 1%(重量/重量)。根据本发明的另 一 实施方案，当通过如下所述的测试B对薄膜进 行测试时，间甲酚的最大损失为约10%(重量/重量)，优选地不大于约 5%(重量/重量)。根据本发明的另一实施方案，当通过如下所述的测试B对薄膜进 行测试时，pH值的变化为约+A0.2。根据本发明的另一实施方案，当通过如下所述的测试C对薄膜进 行测试时，最大重量损失为约2.5%(重量/重量)，优选地不大于约 2%(重量/重量)。根据本发明的另 一实施方案，当通过如下所述的测试C对薄膜进 行测试时，间甲酚的最大损失为约10%(重量/重量)，优选地不大于约 5%(重量/重量)。根据本发明的另一实施方案，当通过如下所述的测试C对薄膜进 行测试时，苯酚的最大损失为约10%(重量/重量)，优选地不大于约 5%(重量/重量)。根据本发明的另一实施方案，当通过如下所述的测试C对薄膜进 行测试时，卩11值的变化不大于约+/-0.2。根椐本发明的另一实施方案，对于稀释1:50、优选地稀释1:100、 更优选地稀释1:200、还更优选地稀释1:400来说，容器通过了如下所 述的测试D。根据本发明的另一实施方案，当完全填装液体时，所述腔室包含 的液体的量为至少约0.5毫升，优选地至少约l毫升，并且不大于约 IO毫升，优选地不大于约5毫升，更优选地不大于约2毫升，并且优选地，体积为约1.5毫升。根据本发明的另一实施方案，当完全填装液体时，腔室包含的液 体的量为约2毫升至约4毫升，优选地约3毫升。根据本发明的另一实施方案，容器部分或完全填装有液体药物组合物。根据本发明的另一实施方案，至少95%(体积/体积)、优选地至少 98%(体积/体积)、更优选地至少99%(体积/体积)、还更优选地至少 99.9%(体积/体积)的腔室包含液体药物组合物。根据本发明的另一实施方案，容器部分或完全填装有液体药物組 合物，其中活性成分是肽。根椐本发明的另一实施方案，根据本发明的另 一实施方案 1500U/毫升。根据本发明的另一实施方案，根据本发明的另一实施方案， 笨酚的液体药物組合物。根据本发明的另一实施方案， 间曱酚的液体药物组合物。根据本发明的另一实施方案， 苯甲醇的液体药物组合物。根据本发明的另一实施方案，根据本发明的另一实施方案，根据本发明的另一实施方案，肽是胰岛素。 胰岛素的含量为约10U/毫升-约容器的腔室包含防腐剂。 容器的腔室部分或完全地填装有含容器的腔室部分或完全地填装有含容器的腔室部分或完全地填装有含容器是柔性的。 容器是嚢。所述囊填装有液体并且包括由柔性多层薄膜制成的并且沿焊缝连接在一起的两个器壁以便限定液密腔室。根据本发明的另一实施方案，所述嚢是由内面对内面折叠到本身 上以便形成两个器壁的柔性多层薄膜的单个薄板形成的。根据本发明的另一实施方案，所述嚢是由用于形成两个器壁(优选 地，内面对内面)的柔性多层薄膜的两个薄板形成的。


以下将参考优选的实施方案和附图对本发明进行详细描述，其中图1是根据本发明的多层薄膜的第一种实施方案的剖视图。图2是根据本发明的多层薄膜的第二种实施方案的剖视图。 图3是根椐本发明的容器的透视图，所迷容器具有嚢形状，和 图4是沿图3中的线IV-IV所取的所述嚢的剖视图。优选的实施方案的描述图1公开了根据本发明的薄膜的第一种实施方案的截面，其包括 第一层1和第三层3，所述第一层l是阻挡层，所述第三层3是具有 可焊接内表面5的可焊接层。可焊接内表面5与待在由所述薄膜形成 的容器的腔室中存储的液体密切接触。在下文中，术语"在…内部、在... 外面、内、外"等将被理解为相对于从可焊接内表面5向第一层1的 方向(即从由所述薄膜形成的容器的腔室向容器的外部的方向)来看。第三层3和第一层1通过设置在可焊接内层3的外表面和第一层 1的内表面之间的连接层6连接在一起。第二层2是隔层，其设置在第一层l的外面。第二层2是通过设 置在第 一层或阻挡层的外表面和第二层或隔层2的内表面之间的另外 的连接层7连接到第一层的。在本发明的这种实施方案中，隔层2的 外表面形成薄膜的外表面10。然而，应当注意的是， 一层或多层可以 设置在隔层2的外面，如果期望这样的话。通过层压或共挤出，隔层 可以连接到阻挡层。本发明的薄膜的可焊接内层3可以包括聚乙烯(本文中称为PE)或 聚丙烯(本文中称为PE)或PE和PP的混合物。PE包括至少750/。、优 选地至少90%、更优选地至少95%(重量/重量)的聚乙烯。PP包括至 少75°/。、优选地至少90%、更优选地至少95%(重量/重量)的聚丙烯。在本发明优选的实施方案中，PE定义在欧洲药典2001(第4版， 第3丄5点)中，其内容由此引入作为参考。存在于PE中的组分的实在本发明优选的实施方案中，PP定义在欧洲药典2001(第4版， 第3丄6点)中，其内容由此引入作为参考。简言之，PP包括丙烯的均 聚物或者包括丙烯与不多于25%的乙烯的共聚物或聚丙烯与不多于 25%的聚乙烯的混合物(合金)。它可以包含添加剂，参见上述第3.1.6占在本发明优选的实施方案中，第一层或阻挡层1是PCTFE层，其 包括至少75%、优选地至少90%、更优选地至少95%(重量/重量)的聚 三氟氯乙烯;蓴膜，伊J》0 Aclars⑧(获自Honeywell, Morris Town, New Jersey, USA)。连接层6，其可用于确保使第二层和第一层连接在一起，所述连 接层包括粘结剂，例如聚乙烯亚胺(以下称为PEI)或任何其它合适的 连接层。或者，连接层可以是具有至少一个不饱合羧酸或其酸酐的官 能部分的聚烯烃。实例是Lotader、 Lotryl、 Evatane和Orevac(获自 ATOFINA)， Lavamdt(获自BAYER), PROVISTA和EASTAR(获自 EASTMAN), Bynel(荻自DuPont), AMPLIFY和INTEGRAL(获自 Dow)。连接层的进一步的实例在WO 98/25762中提及，其内容由此引入 作为参考。作为特定的连接层的实例，还可以参考用于Aclar Cx 130(获自Honeywell)中的那种。选择对最终薄膜不具有任何不期望的影响的连接层是重要的。在 本发明优选的实施方案中，连接层是这样的，使得当含约1.8 mg/mL 的苯酚的水溶液被置于根据本发明的容器中时，在24个月的期间在 5。C或者在12周的期间在27。C，仅仅少量的(inferior)苯酚、间曱酚或 者苯甲醇消失，参见如下所述的测试。已知的连接层的厚度为例如2或8 ^m。根据本发明优选的实施方 案，薄膜中的连接层的厚度为约lpm-约10^im，优选地小于约8pm， 更优选地小于约6 pm。对于本发明薄膜的制备来说，使用共挤出-层压产品不局限于上述 某些具体的聚合物层，如PP或PE和PCTFE。不是由PP或PE和PCTFE制成的共挤出-层压产品的实例是层压 到PCTFE的共挤出的PE-PET薄膜，其可以通过使用本领域已知的标 准层压技术来制备。这种结构具有对流性分子如间甲酚的显著阻隔 性。设置在阻挡层1外面的隔层2具有自密封性能，使得围绕穿透薄 膜的皮下注射针或类似针装置来密封。优选地，隔层3的自密封性能 确保了当从薄膜移去针装置时，针装置所穿透的区域的再密封。隔层优选地由弹性体材料制成，特别地，由热塑性弹性体(TPE)制成。具体的TPE的实例包括TF3AAB(获自Kraiburg )、 HTC 7398/11 (获自Kraiburg ) 、 TF4STA (获自Kraiburg )和Dynaflex G-2706 (获 自GLS Corporation ) 。 TPE全部是基于苯乙烯的嵌段共聚物，主要是 SEBS(聚苯乙烯-嵌段-聚乙烯/丁彿-嵌段-聚苯乙烯)。具体的TPE的另 外的实例是Santoprene 8281-45MED,其基于聚烯烃(主要是乙烯和1-辛烯的共聚物)。图2显示了本发明薄膜的第二种实施方案。这种实施方案与图1 中所示的区别在于在隔层2和阻挡层1之间提供了另外的可焊接层 4。由于变化的结果，阻挡层1通过设置在阻挡层1的外面和另外的 可焊接层4的内面之间的连接层8而连接到另外的可焊接层4。这种 连接层8优选地与第三层或可焊接内层3和阻挡层1之间的连接层6 类型相同。此外，另外的可焊接层4通过设置在另外的可焊接层4的 外面和隔层2的内面之间的进一步的连接层9而连接到隔层2。阻挡层1和可焊接层3、 4和连接层8、 9可以通过共挤出或者任 选地通过层压来生产。当通过共挤出生产时，所述连接层可以省略， 这取决于阻挡层1和可焊接层3、 4的组成。隔层2、阻挡层1和可焊接层3、 4可以与参考图1中所示的薄膜 的实施方案所提及的那些类型相同或相似。图3和图4公开了以囊的形式，由根据本发明的多层薄膜(例如图 1或2中所示的薄膜)形成的根据本发明的容器的实施方案。如图3所示，所述嚢由沿折线(folding line)U内面对内面折叠到本身上的薄膜的单个薄板制成，使得形成所迷嚢的两个相对的器壁 12、 13。所述线11的区域形成了所述囊的边缘。所述嚢的其它边缘 沿焊缝M、 15、 16互相内面对内面进行焊接，使得液密腔室17被器 壁12、 13,折叠区域和焊缝所限定。所述腔室包含所讨论的液体，例 如，胰岛素。所示的嚢和任何具有由折线11形成的边缘的嚢可以有利地在垂 直成形、填装和焊接机器上进行成形、填装和焊接。所示的囊具有矩 形形状。然而，应当注意的是所述囊可以具有任何令人期望的形状。也应注意，所述嚢可以由柔性多层薄膜的两个单独的薄板制成， 由此，焊缝沿所述囊的全部边缘提供。为了使得能够填装嚢，所述柔性薄膜必须具有一定的柔性。在优选的实施方案中，本发明的容器包括薄膜，所述薄膜通过以下柔性测试受测试的薄膜的两个矩形件，其尺寸为60毫米x20毫 米，以3毫米的焊接区焊接在一起，形成焊接的受测试的嚢，其后， 将1.5ml的水填装到所述囊中。如果超压低于lOO毫巴(mBar),则所 述薄膜具有足够的柔性。在本发明优选的实施方案中，本发明的容器将被用于存储水性药 物组合物，任选地药用活性化合物的溶液或悬浮体。在本发明优选的实施方案中，所述药物组合物中的活性成分是蛋 白质。在本发明进一步优选的实施方案中，所述活性成分是胰岛素、 生长激素或(凝血)因子VII和其类似物。在本发明优选的实施方案中， 水溶液或悬浮体中的胰岛素的量在以下范围中，其中下限为约10U/ 毫升、优选地约40U/毫升、更优选地约100U/毫升、还更优选地约150U/ 毫升，而上限为约1500U/毫升、优选地约1000U/毫升、更优选地约 500U/毫升、还更优选地约300U/毫升。在本发明优选的实施方案中，含水制剂包含稳定剂。在本发明更 优选的实施方案中，含水制剂包含苯酚。在本发明另外的优选实施方 案中，含水制剂包含间甲酚。在本发明另外的优选实施方案中，含水 制剂包含苯甲醇。在本发明进一步优选的实施方案中，含水制剂中的 苯酚和/或间甲酚的总浓度为约20mM-约50mM，优选地约30mM-约 45mM。苯酚和/或间曱酚的浓度尤其依赖于含水制剂中的胰岛素的浓 度。在本发明优选的实施方案中，水溶液中的苯酚的量为约15-约 25mM。在本发明另外的优选实施方案中，水溶液中的间曱酚的量为 约15-约25mM。在本发明另外的优选实施方案中，含水制剂中的笨 甲醇的量为约15-约25mM。在本发明另外的优选实施方案中，苯曱 醇不存在于所述含水制剂中。测试方法在优选的实施方案中，本发明的容器由通过以下测试中的一些或全部的嚢薄膜制备测试A:间曱酚损失和pH变化的测试第一，在许多总厚度小于1厘米的平面A4薄板上使用2x2SkGy 的电子耒(e-beam)来辐照所述薄膜。其后，将10cm飞2x5cm"的薄膜切成15个较小尺寸的部件(0.7xlcm2),并浸入1.5ml的含约1.80 mg/mL (9mM)苯酚、2.06 mg/mL (19mM)间甲酚、16.0 mg/mL (174mM)甘油、 1.25 mg/mL (7mM)磷酸氬二钠、0.58 mg/mL (10mM)氯化钠以及pH为 7.40的溶液中。将浸渍样品和参考样品置于在37。C的恒温箱中达1周。通过使用色语方法来分析溶液中的间甲酚的含量。 这种测试将显示间曱酚的总迁移，包括在边缘处直接吸收到粘结 剂中。当在上述条件存储时，应当实现以下要求间曱酚的最大损失 应该是10%，优选地小于5%。溶液的pH值不应变化大于+A0.2。 测试B:间甲酚渗透损失和pH的测试 Paddington杯测试方法，修改自DS/EN 13726-2。 在本方法中，所测试的薄膜置于两个凸缘(flange)之间，使得10cm2 的内薄膜(PE、 PP或任何其它焊接层)与5ml的包含以下物质且pH为 7,40的溶液接触苯酚约1,80 mg/mL (19mM)、间甲酚2.06 mg/mL (19mM)、甘油16.0 mg/mL (174mM)、磷酸氬二钠1.25 mg/mL (7mM)、氯化钠0.58 mg/mL (10mM)。将Paddington杯倒置，使得溶 液与薄片在恒温箱中在37。C在相对湿度最大为15%的条件下直接接 触达一周，同时，参考样品包括Paddington杯和惰性铝薄片。在存储 前后，对Paddington杯进行称重。通过使用色镨方法来分析间甲酚的 含量。这种测试可用于测试总蒸发量，并且将显示对防腐剂如间甲酚 和苯酚的阻隔性能。当在上述条件存储时，以下要求应当实现最大 重量损失应当是2.5%,优选地小于1%;间甲酚的最大损失应当是约 10%，优选地小于5%，和pH值不应变化大于+A0.2。 测试C:具有赋形剂(vehicle)的嚢的测试 在本测试中，通过焊接薄片并且通过用赋形剂填装嚢来生产囊。 一些嚢在37°C和相对湿度为15%的条件下存储前进行称重并且在直 至12周后进行称重。 一些囊在37。C存储，并且每隔一定时间测试间 甲酚和苯酚的含量，直至12周。小玻璃管用作参考物。当在上迷条 件存储12周时，以下要求应当实现最大重量损失应当不大于2.5%, 优选地不大于2%;间曱酚的最大损失应当不大于10%,优选地不大 于5%,苯酚的最大损失应当不大于10%，优选地不大于5%。 pH值 不应变化大于+/-0.2。测试D:填装后的嚢的透明度填装后的嚢必须实现欧洲药典2001(第4版)的第3.2.2.1部分中有 关用于肠胃外输注的水溶液的塑料容器的透明度要求。在本方法中， 溶液S被稀释1:200 (对于PE或PP)或l:400(对于其它容器)。本测 试可以通过测试溶液S被稀释1:50或1:100来进行改变。附图标记列表1第一层、阻挡层2第二层、隔层3第三层、可焊接层4第四层、另外的可焊接层5可焊接内表面6连接层7另外的连接层8连接层9另外的连接层10外表面11折线12器壁13器壁14焊缝15焊缝16焊缝17腔室
权利要求
1. 一种用于形成容器的柔性多层薄膜，所述容器限定了用于存储液体的液密腔室，所述薄膜包括第一层和第二层，所述第一层是阻挡层并且排列在所述第二层的内部，如在从由所述薄膜形成的容器的腔室的方向来看，所述第二层是具有自密封性能的隔层使得围绕穿透所述薄膜的皮下注射针密封，并且如在上述方向来看，所述薄膜的最内表面是可焊接的。
2. 权利要求1的柔性薄膜，其中薄膜的最内表面由所述第一层形成。
3. 权利要求1的柔性薄膜，其中薄膜的最内表面由第三层形 成，所述第三层是可焊接层，优选地与阻挡层相邻排列。
4. 权利要求3的柔性薄膜，其中可焊接层包括聚乙烯(PE)和/或 聚丙烯(PP)。
5. 前述权利要求中任一项的、优选权利要求3或4的柔性薄膜， 其中可焊接层的厚度大于大约10pm，优选地大于大约20nm并且小 于大约60nm，优选地小于大约50 pm。
6. 权利要求2-5中任一项的柔性薄膜，其中第四层排列在阻挡 层的外面并且优选地与其相邻，所述第四层也是另外的可焊接层，所述另外的可焊接层优选地与第三层相同。
7. 前述权利要求中任一项的柔性薄膜，其中阻挡层包括氟塑 料，优选地聚三氟氯乙烯层(PCTFE-层)。
8. 前述权利要求中任一项的、优选地权利要求6或7的柔性薄 膜，其中阻挡层的厚度大于大约40pm并且小于大约100 nm，优选地 小于75|am。
9. 前述权利要求中任一项的、优选地权利要求1的柔性薄膜， 其中隔层具有自密封性能以便当移去针时，在针所穿透的区域中，所 述隔层本身再密封。
10. 根椐前述权利要求中任一项的、优选地权利要求1或9的柔 性薄膜，其中隔层包括弹性体，优选地包括橡胶材料，例如硅橡胶， 或者包括热塑性弹性体(TPE)。
11. 前述权利要求中任一项的柔性薄膜，其中隔层的厚度为约 1000(im-约100 nm,优选地700 pm - 200 pm,特别地600 |xm-
12. 前述权利要求中任一项的柔性薄膜，其中隔层的硬度为约 20-90肖氏A，优选地约30-70肖氏A。
13. 前述权利要求中任一项的柔性薄膜，其中多层薄膜至少基本 上是透明的。
14. 前述权利要求中任一项的柔性薄膜，其中薄膜通过共挤出、 挤出层压或层压来形成，并且连接层任选地排列在薄膜的不同层之间。
15. —种由前述权利要求中任一项的薄膜制成的容器。
16. 前述权利要求的容器，其中至少80%、优选地至少90%、更 优选地至少95%的(外)表面被具有自密封性能的隔层覆盖。
17. 本文中所述的任何新颖特征或特征的组合。
全文摘要
本文中描述了用于形成容器的柔性多层薄膜，所述容器限定了用于存储液体的液密腔室。薄膜包括第一层(1)和第二层(2)。第一层(1)是阻挡层，例如，PCTFE层，如在从由多层薄膜形成的容器的腔室的方向来看，其排列在第二层(2)的内部。第二层(2)是隔层，例如TPE层，具有自密封性能使得围绕穿透所述薄膜的皮下注射针密封。如在上述方向来看，薄膜的最内表面(5)可焊接到本身上，并且优选地由包括PE和/或PP的可焊接层(3)制成。
文档编号B32B7/02GK101237989SQ200680023519
公开日2008年8月6日 申请日期2006年6月21日 优先权日2005年6月28日
发明者L·汉森, P·A·斯帕尔霍尔特 申请人:诺沃-诺迪斯克有限公司