具有可移动扫描镜的成像系统的制作方法

具有可移动扫描镜的成像系统的制作方法
【专利摘要】提供了成像系统，其中，定位台相对于物镜部件平移，扫描镜在用底物上的生物位点制成二维图像期间被重新定位。在示例性实施方式中，成像系统包括可通过伺服系统控制的相机、物镜部件、定位台和扫描镜，伺服系统使定位台的移动和扫描镜的倾斜同步以在对连续移动的定位台成像过程中使得底物图像保持稳定。
【专利说明】具有可移动扫描镜的成像系统

【技术领域】
[0001] 本发明总体涉及成像系统，尤其涉及用于生物化学应用中的成像系统。

【背景技术】
[0002] 从生物化学实验的图像获得有用数据需要高的空间分辨率、精度和速度。这种图 像通常需要以足够大的放大率来获得以使单个实验被清楚分辨。同时，图像需要覆盖足够 大的视野以使得实验被正确识别。对于大型研究，成像和图像处理必需足够快速地进行以 便商业上可实行。
[0003] 步进重复成像器和时间延迟积分（TDI)成像器是能够用于对生物化学实验成像 的两大成像系统。步进重复系统能够获得约每秒10兆像素的图像数据和约5 μ m的对齐精 度。TDI系统能够获得约每秒30兆像素的图像数据和约50mm的对齐精度。虽然对于一些 应用而言，这两种类型的系统可以进行得相当好，但是对于其他应用而言，它们面临对整体 吞吐量产生不利影响的一些结构性和功能性缺陷。例如，涉及大型生物化学实验研究（例 如，大规模并行全基因组测序）的应用通常需要比步进重复和TDI成像系统当前能够提供 的整体吞吐量高的整体吞吐量。
[0004] 所需要的是能够快速捕捉大量详细数据的扫描成像系统。


【发明内容】

[0005] 根据本发明，提供了成像系统，其中定位台相对于物镜部件连续平移，并且扫描镜 在图像由平面底物（substrate)上生物位点生成时与定位台同步地重新定位。在示例性实 施方式中，成像系统包括2D相机、物镜部件、定位台和扫描镜。物镜部件被配置和操作成用 相机对底物（或其一部分）进行成像。定位台被配置和操作成在相机拍摄2D图像的同时 相对于物镜部件以特定方向移动底物。扫描镜被配置和操作成在定位台以相同的特定方向 移动底物时配合定位台进行移动，以将来自物镜部件的光反射到相机。此处所描述的成像 系统保留机械上需要的连续平台运动的用途，但在图像采集过程中相对于相机的传感器阵 列定住底物的图像。

【专利附图】

【附图说明】
[0006] 图1是根据一个实施方式的代表性扫描成像系统的框图。
[0007] 图2是根据一个实施方式的显微镜视野内的成像区域的示例性细节的框图。
[0008] 图3是根据一个实施方式的扫描镜线性误差和矫正的图表。
[0009] 图4是根据一个实施方式的、包括扫描镜角度传感器的示例性成像系统的一部分 的框图。
[0010] 图5是根据一个实施方式的用于对底物成像的示例性方法。
[0011] 图6A和图6B示出了示例性测序系统。
[0012] 图7示出了能够用于测序机和/或计算机系统中或者与测序机和/或计算机系统 结合的计算装置。

【具体实施方式】
[0013] 在本公开中，许多具体细节被记载为提供对于本发明更加透彻的理解。然而，本领 域的技术人员应明确，本发明可以在不用这些具体细节中的一个或多个的情况下实践。在 其他情况下，未对公知特征和本领域技术人员所熟知的程序进行描述，以避免混淆本发明。 本公开描述新颖的成像系统及其可用于进行多种成像和/或扫描操作（例如，用于观察和 /或记录生物化学实验和其他生物化学反应的操作）的特征。
[0014] 概要
[0015] 在示例性实施方式中，成像系统包括相机、物镜部件、定位台和扫描镜。为简单起 见，未示出控制定位台的定位的机械部件和控制扫描镜的扫描的机械部件。然而，应理解， 定位台和扫描镜的移动通过适当的伺服控制系统来调整。物镜部件被配置和操作成将底物 或其一部分成像到相机上。定位台被配置和操作成相对于物镜部件以特定方向移动底物， 其中，在一个方面中，特定方向基本垂直于物镜部件的光学轴线。扫描镜被配置和操作成在 定位台以具体的特定方向移动底物时与定位台的移动同步地移动（即，倾斜），以将来自物 镜部件的光反射到相机。
[0016] 在示例性实施方式中，扫描镜被配置和操作成进行角运动，其中，角运动允许相机 在底物被定位台移动时获得底物（或其一部分）的静止图像。
[0017] 在示例性实施方式中，成像系统还包括镜筒透镜部件，筒透镜部件定位在扫描镜 与相机之间的光路径中，由此扫描镜可以将来自物镜部件的光引导至镜筒透镜部件。
[0018] 在示例性实施方式中，成像系统还可以包括倾斜板，倾斜板定位在在扫描镜与相 机之间的光路径中，其中，倾斜板被配置和操作成对通过物镜部件获得的底物（或其一部 分）的图像实施偏移校正。在一个方面中，成像系统还包括伺服机构，伺服机构操作性地耦 接至倾斜板并且操作成使倾斜板倾斜以提供偏移校正。在另一个方面，成像系统还包括第 二倾斜板，第二倾斜板定位在扫描镜与相机之间的光路径中，其中，第二倾斜板被配置和操 作成在底物或其一部分的图像中以垂直于第一偏移校正的方向实施第二偏移校正。
[0019] 在示例性实施方式中，成像系统还包括角度传感器，角度传感器被配置和操作成 测量扫描镜的角度。在一个方面，角度传感器包括光学杠杆。在另一个方面，角度传感器包 括激光器和线性阵列检测器，其中，线性阵列检测器被配置和操作成检测被扫描镜反射的、 来自激光器的光。
[0020] 在示例性实施方式中，成像系统还包括光源和分色镜，其中，分色镜至少被配置和 操作成：(a)反射来自光源的光以照亮底物（或其一部分）；和（b)使通过物镜部件获得的 光通过。
[0021] 在示例性实施方式中，成像系统还包括伺服机构，伺服机构操作性地耦接至扫描 镜并且操作成配合定位台成角度地移动扫描镜，而定位台移动底物，以在通过物镜部件获 得图像期间相对于相机保持底物（或其一部分）的图像静止。
[0022] 在示例性实施方式中，底物包括具有布置在其上的靶核酸的阵列。在另一个实施 方式中，底物包括作为成像目标的众多鲜明特征。
[0023] 在示例性实施方式中，成像系统包括全帧相机，例如，互补金属氧化物半导体 ("Complementary Metal - Oxide Semiconductor";CMOS)相机。在一个方面，相机具有 10万 个像素至1亿个像素范围内的若干相机像素。在另一个方面，相机被配置成以10%至55% 的范围内的读出效率操作。在另一个方面，相机被配置成以1，〇〇〇条线每秒至1，〇〇〇, 〇〇〇 条线每秒的范围内的线路速率操作。
[0024] 在示例性实施方式中，成像系统包括定位台配置和操作成以ΙΟΟμπι/s至 l，000mm/s的范围内的速度移动底物。
[0025] 在示例性实施方式中，用于对底物（或其一部分）成像的方法包括以下步骤：定位 台将底物移动到物镜部件下方；在底物进行移动期间，将扫描镜的角度改变成使得通过物 镜部件获得的底物（或其一部分）的图像相对于相机静止；以及相机在底物进行移动期间 记录底物（或其一部分）的图像。在一个方面，改变扫描镜的角度的步骤包括：在定位台 将底物移动到物镜部件下方期间，伺服机构移动扫描镜，以在通过物镜部件获得图像期间 相对于相机保持底物（或其一部分）的图像静止。在另一个方面，相机记录底物（或其一 部分）的图像的步骤包括：相机以10%至55%的范围内的读出效率操作。在另一个方面， 相机记录底物（或其一部分）的图像的步骤包括：相机以1，〇〇〇条线每秒至1，〇〇〇, 〇〇〇条 线每秒的范围内的线路速率操作。在另一个方面，定位台移动底物的步骤包括：以IOOym/ s至1，OOOmm/s的范围内的速度移动底物。在另一个方面，相机是能够以全帧模式操作的 CMOS相机和非CMOS相机中的一种。在另一个方面，相机具有10万个像素至1亿个像素范 围内的若干相机像素。在另一个方面，底物包括具有布置在其上的祀核酸的阵列。在又一 个方面，底物包括作为成像目标的众多鲜明特征。
[0026] 在示例性实施方式中，用于对底物（或其一部分）成像的方法还包括：通过使用 角度传感器测量扫描镜的角度，并且在改变扫描镜的角度中使用来自角度传感器的测量结 果。在一个方面，角度传感器包括光学杠杆和线性阵列检测器中的一个或多个。
[0027] 在示例性实施方式中，用于对底物（或其一部分）成像的方法还包括：在物镜部件 与相机之间的光路径中倾斜光板以在底物（或其一部分）中进行偏移校正。在一个方面， 该方法还包括：测量扫描镜的角度以检测在扫描镜的运动中是否存在任何非线性特征；以 及使用偏移校正从底物（或其一部分）的图像移除在扫描镜的运动中检测到的任何非线性 特征。
[0028] 在示例性实施方式中，成像系统包括相机、物镜部件、扫描镜和定位台。物镜部件 将阵列芯片成像到相机上。扫描镜以角运动移动并且将来自物镜部件的光反射到相机。配 合扫描镜，定位台相对于物镜部件移动阵列芯片。在一个方面，阵列芯片具有布置在其上的 大分子，并且相机为CMOS相机。
[0029] 在示例性实施方式中，成像系统还包括镜筒透镜部件，其中，扫描镜将来自物镜部 件的光引导至镜筒透镜部件。在一个方面，扫描镜的角运动允许相机在阵列芯片通过定位 台进行移动期间获得阵列芯片的静止图像。
[0030] 在示例性实施方式中，成像系统还包括位于扫描镜与相机之间的倾斜板，其中，倾 斜板提供第一图像偏移校正。在一个方面，成像系统还包括位于扫描镜与相机之间的第二 倾斜板，其中，第二倾斜板在垂直于第一图像偏移校正的方向上提供第二图像偏移校正。
[0031] 在示例性实施方式中，成像系统还包括角度传感器，角度传感器测量扫描镜的角 度。在一个方面，角度传感器包括光学杠杆。在另一个方面，角度传感器包括激光器和线性 阵列检测器，其中，线性阵列检测器检测被扫描镜反射的、来自激光器的光。
[0032] 在示例性实施方式中，成像系统还包括照明光源和分色镜。
[0033] 在示例性实施方式中，用于对具有布置在其上的DNA大分子的阵列芯片成像的方 法包括以下步骤：定位台将阵列芯片移动到显微镜目标下方；将扫描镜的角度改变成使得 通过显微镜目标获得的阵列芯片的图像相对于相机静止；以及相机在阵列芯片进行移动期 间记录阵列芯片的图像。在一个方面，相机为CMOS相机。
[0034] 在示例性实施方式中，用于对具有布置在其上的DNA大分子的阵列芯片成像的方 法还包括以下步骤：通过使用角度传感器测量扫描镜的角度；以及在改变扫描镜的角度中 使用来自角度传感器的测量结果。在一个方面，角度传感器包括光学杠杆和线性阵列检测 器中的一个。
[0035] 在示例性实施方式中，用于对具有布置在其上的DNA大分子的阵列芯片成像的方 法还包括如下步骤：在显微镜目标与相机之间的光路径中倾斜光板以在阵列芯片的图像中 进行偏移校正。在一个方面，该方法包括以下步骤：测量扫描镜的角度以检测扫描镜的运动 中是否存在任何非线性特征；以及使用偏移校正以从阵列芯片的图像移除在扫描镜的运动 中检测到的任何非线性特征。
[0036] 应注意，除非上下文中另有明确指示，否则如本文中和随附的权利要求书中所使 用的单数形式"一个（a)"、"一个（an)"和"该（the)"可以包括复数形式。因此，除非上下 文中另有指示，否则例如提及的"附接位点（attachment site) "的附图标记可以指多个这 种附接位点，并且提及的"用于序列确定（sequence determination)的方法"可以包括可 由本领域的技术人员所使用的等效步骤和方法等等。
[0037] 除非另有定义，否则本文中所使用的所有技术和科技术语具有与本发明所属技术 领域的技术人员通常理解的含义相同的含义。本文中提及的所有出版物均出于描述和公开 出版物中所描述的装置、构想和方法学的目的而通过引用并入本文，并且这些出版物能够 与当前描述的发明结合使用。
[0038] 在提供了值范围的情况下，应理解，处于该范围和任何其他提及的范围的上限于 下限之间的每个中间值、所提及的范围中的中间值或子范围均涵盖在本发明内。这种较小 范围的上限和下陷可以单独地包括在较小范围中，并且还可以涵盖在本发明内，从属于所 提及的范围中的任何具体排除的限值。在所提及的范围包括一个或两个限值的情况下，排 除了那些所包括的限值中的任一个或两个的子范围还可以包括在本发明中。
[0039] 诜择的定义
[0040] "图像空间"是指被相机中的像素组覆盖的区域，并且"图像空间像素"是指相机像 素。
[0041] "逻辑"是指指令组，当指令组被一个或多个计算装置的一个或多个处理器（例如， CPU)执行时，其被操作成执行一个或多个功能和/或以一个或多个结果的形式或者通过其 他逻辑元件和/或通过控制机械装置（例如，伺服等）的操作的元件使用的输入数据的形 式返回数据。在多种实施方式和实现方式中，任何给定逻辑可以被实现为一个或多个软件 部件、一个或多个硬件部件、或一个或多个软件部件和一个或多个硬件部件的任意组合，其 中，一个或多个软件部件能够通过一个或多个处理器（例如，CPU)执行，一个或多个硬件部 件例如应用专用集成电路（ASIC)和/或现场可编程逻辑门阵列（FPGA)。任何特定逻辑的 软件部件可以被实现为独立的软件应用、客户端-服务器系统中的客户端、客户端-服务器 系统中的服务器、一个或多个软件模块、一个或多个函数库、和一个或多个静态和/或动态 链接库，而不受限制。在执行过程中，任何特定逻辑的指令可以被实现为一个或多个计算机 程序、线程、光纤和任何其他合适的运行时实体，其能够被示例化在一个或多个计算装置中 的一个的硬件中并且能够分配计算资源，其中，计算资源可以包括但不限于存储器、CPU时 间、存储空间和网络带宽。
[0042] "对象空间"是指对象（例如，底物）的区域，并由此"对象空间像素"是指对象（例 如，底物）上的区域的单位。对象空间像素的尺寸通常通过图像空间像素（即，相机像素） 的尺寸和在相机用于取对象空间的图像时所应用的放大倍数来确定。放大倍数是图像空间 像素（即，相机像素）的尺寸与对象空间区域的实际尺寸的比率，其中，对象空间区域与如 通过相机观察到的图像空间像素相对应。例如，16X的放大倍数允许使用8 μ m像素的相机 来观察500nm的对象空间像素。在不同的实施方式中，对象空间像素的尺寸可以处于100 至IOOOnm的宽度和100至IOOOnm长度之间；在优选的方面，对象空间像素的尺寸可以是 300nm乘300nm，更优选为500nm乘500nm，甚至更优选为620nm乘620nm。在使用阵列芯片 的一些实施方式中，对象空间像素的尺寸可以被选择为与阵列芯片上的附接位点的尺寸相 同或者略大于其，由此仅单个离散的位点将适合对象空间像素。这确保了在操作中能够通 过单个相机像素记录从阵列芯片上的附接位点发出的能量（例如，光）的强度。
[0043] "物镜部件"是指成像系统中的元件或元件集群，元件或元件集群包括一个或多个 透镜并且被配置和操作成放大电磁（例如，光）信号。在一些实施方式中，物镜部件具有大 数值孔径（NA)(例如，NA处于0. 95与1. 5之间的范围内）并且经由空气浸泡或液体浸泡 (例如，水、油、或其他浸液）来执行成像。在多种实施方式中，物镜部件可以具有处于从2_ 至25mm的范围内的焦距。
[0044] 参照靶核酸中的"序列确定"（还被称为"测序"）意味着确定与靶核酸中的核 苷酸的序列相关的信息。这种信息可以包括靶核酸部分和/或全序列信息的识别或确 定。序列信息可以通过改变统计可靠性或置信度的程度来确定。在一个方面，术语"测序 (sequencing)"包括确定身份和从靶核酸中的不同的核苷酸开始在靶核酸中排序多个连续 核苷酸。
[0045] "底物"是指具有作为成像目标的众多鲜明特征的对象。例如，在一些实施方式中， 底物包括已附接有靶核酸作为目标特征的表面非平面结构，诸如珠或凹陷（well)。在另一 个示例中，在一些实施方式中，底物包括阵列芯片。"阵列芯片"（也称为"阵列"、"微阵列"、 或者简称为"芯片"）是指固相支承物，该固相支承物优选但不排他地具有平坦的表面或者 基本平坦的表面，该表面承载着已附接有靶核酸（例如，巨大分子）作为目标特征的附接位 点。在阵列芯片上，附接位点可以被布置成有序图案或随机形式，并且通常被配置成具有适 合于靶核酸的附接的尺寸（例如，长度、宽度、并且可能为深度或高度）。附接位点由此被空 间定义，并且不与其他位点重叠；也就是说，附接位点在阵列芯片上彼此空间分离。当附接 至附接位点时，靶核酸可以共价地或非共价地键合至阵列芯片。"随机阵列"（或者"随机微 阵列"）是指靶核酸的身份（或者寡核苷酸或其多核苷酸的）至少在初期从它们在阵列芯 片上的位置不可识别但可以通过阵列上的特定操作（诸如测序、混合解码探针等）确定的 阵列芯片。（参见例如，美国专利第6, 396, 995号、第6, 544, 732号、第6, 401，267号和第 7, 070, 927 号；WO 公开 WO 2006/073504 和 WO 2005/082098;以及美国公开第 2007/0207482 号和第2007/0087362号。并且在例如Schena编辑，2000,微阵列：实用方法，IRL出版社，牛 津大学（Schena, Ed. 2〇00，Microa:rrays:A Practical Approach, IRL Press, Oxford)中回 顾一些传统的微阵列技术）。底物的目标特征的类型和数量可以在不同的实现方式、操作环 境和应用中有所不同。例如，在多种实施方式中，阵列芯片可以具有附接至其上的众多靶核 酸，（a)其数量在1百万至1千5百万的范围；(b)对附接位点产生50%至95%或更大范围 的靶核酸占用度；和/或（c)在阵列芯片上产生0. 5/μ m2至10/μ m2或更大范围的平均靶 核酸密度。另外，在一些实施方式中，底物可以被布置在流体装置中，诸如流滑件、流动池。 流滑件通常开放于环境并且横跨底物的液体流动速率主要通过重力来确定。另一方面，流 动池通常相对于环境围绕其底物并且提供封闭的液体路径，该封闭的液体路径被压力驱动 系统（例如，包括多种类型的泵、阀、线路和其他流体连接）使用以使液体流入和流出流动 池。一般来说，在不同的实施方式和实现方式中，底物可以用作为成像目标的多种且不同的 特征实现在多种且不同的装置中；出于这种理由，描述在本段中的底物和其目标特征的示 例应被视为示例性含义、而非约束性含义。
[0046] "靶核酸"意味着来自基因、调控元件、基因组DNA、cDNA、RNA(包括mRNA、rRNA、 siRNA和miRNA等）及其片段（S卩，测序、观察和/或其他研究的主体）的核酸。靶核酸可 以是来自样本的核酸、或者二次核酸诸如放大和/或复制反应的产物。这种产物的示例为 巨大分子。用于对核酸的反应中的"巨大分子"意味着具有可测量的三维结构的核酸，可测 量的三维结构包括具有二次结构（例如，扩增子）的线性核酸分子、支链核酸分子和具有交 互结构元件的单个序列的多个独立拷贝（例如，互补序列、回文序列或在核酸中导致三维 结构元件的其他序列插入）。
[0047] 用于扫描移动目标的成像系统
[0048] 本文中所述的成像系统被配置成通过使用快速相机扫描连续移动的目标（例如， 底物），其中快速相机不通过相机移动图像。例如，在一些实施方式中，用于DNA测序的成像 系统可以用CMOS相机或科学级CMOS(sCMOS)相机配置。不同于CCD-阵列相机，因为全帧 相机无法以TDI模式操作，所以该操作性限制的后果在于在获得过程中图像必需不相对于 全帧相机的传感器阵列移动。通过提供能够在定位台将底物（例如，阵列芯片）移动到物 镜部件下方时使图像依然保持在相机传感器上的扫描镜（和/或另一个光学装置），本文 中所述的成像系统至少部分地解决了这种操作性限制。通过这种方式，本文中描述的成像 系统在实现这些相机的高速、高分辨率和低成本的同时克服了全帧相机（例如，CMOS相机） 的操作性限制。
[0049] 相比于使用如前面记载的、步进重复的成像系统的TDI成像系统，本文中所述的 成像系统还实现了能够通过对移动的底物进行扫描而获得的速度、精度和吞吐量优点。当 使用TDI成像时，可以在移动的显微镜目标下连续地扫描底物，以使得芯片的图像以与读 出图像数据的速度相同的速度横跨TDI相机的传感器阵列进行移动。然而，TDI相机通常 是昂贵且不提供高到足以用于需要非常高的吞吐量的一些测序实现方式的分辨率。另一方 面，随着定位台将底物移动到图像之间的新位置，对于每个图像，步进重复系统需要停止底 物的运动。由此，除了由启动和停止带来的较低吞吐量以外，在步进重复系统中，定位台的 加速和减速还导致底物与相机之间不太精确的对齐，尤其是在快速执行以保持成像吞吐量 时。
[0050] 此处描述的成像系统保留机械上期望的连续平台运动的用途，但在图像采集过程 中相对于相机的传感器阵列定住底物的图像。在一些实施方式中，这可以通过使用与较重 的定位台相比能够更加容易且准确地加速和减速的、轻量且伺服控制的扫描镜来完成。在 一些实施方式中，用于检测扫描镜性能的装置和用于在行进中进行小型图像定位校正的装 置也可以成为成像系统的一部分。由此，根据本文中的技术的成像系统能够在保持约50nm 的对齐精度的同时获得550百万像素（或以上）的图像数据。通过耦接在具有合适的生物 化学反应子系统的测序机中，这种成像系统允许非常高的测序吞吐量，例如，约每天100人 类基因组当量的测序。
[0051] 在一些实施方式中，成像系统为包括物镜部件、一个或多个相机、可移动定位台以 及优选但不排他地包括镜筒透镜部件的荧光类系统。在这些实施方式中，成像系统被配置 和操作成取整个底物（例如，阵列芯片）或其一部分的图像，其中，底物被安装或以其他方 式放置在定位台上，并且在通过相机获取图像期间处于运动状态。根据本文中所述的技术， 这种成像系统，允许使用确实很快的相机（例如，CMOS相机）来获得移动的底物的图像。为 了便利系统操作的这种模式，本文中描述的技术提供布置在物镜部件与相机之间的光路径 中的可移动扫描镜。部件的这种布置与传统的成像系统形成对比，其中，传统的成像系统一 般采用沿着光路径完美对齐的物镜透镜和相机并因此不允许可移动部件位于该光路径的 中间，因为这种可移动部件产生在传统的成像系统中被认为是不期望的影响。
[0052] 值得注意的是，用于DNA测序的荧光类成像系统通常采用非常低的电平，因为荧 光图像是暗淡的。因此，这种成像系统中的相机和光学器件需要尽可能高效且敏感，以将图 像采集时间保持到最小。另外，照明强度必需保持低于可能使正被测序的靶核酸受损的点。 这些因素是在设计用于对移动的靶核酸成像的荧光成像系统时需要考虑的一些因素。
[0053] 怏谏相机
[0054] 本文中所述的成像系统被配置成结合可移动扫描镜使用快速相机，以在被成像底 物移动期间实现静止图像的连续曝光。在一些实施方式中，相机像素的尺寸（长度和/或 宽度）处于5 μ m至10 μ m的范围，优选但不排他地处于6 μ m至8 μ m的范围。
[0055] 在多种实施方式中，本文中所述的成像系统被配置成通过使用不通过相机移动图 像的快速相机扫描连续移动的底物（例如，阵列芯片），快速相机例如为非-TDI相机和以全 帧2D模式操作的其他相机（包括TDI相机）。CMOS相机是这种相机的示例性类型。CMOS 相机通常使用有源像素传感器（APS)，有源像素传感器是由包含像素阵列的集成电路构成 的图像传感器，其中，每个像素包括光电检测器和有源放大器。CMOS相机的一种示例是来自 加利福尼亚州，米尔皮塔斯，飞兆成像公司（Fairchild Imaging, Milpitas, California)的 SciMOS 2051型号。SciM0S2051能够用286MHz读出且小于两个电子典型读取噪声以100 帧每秒拍摄5. 5兆像素的图像。
[0056] 优选但不排他地，相机的高速用线路速率定义，线路速率是相机的能够在一个单 位的时间内通过相机读出的像素排的数量的操作特性。相机的线路速率可以根据以下等式 (1)确定：

【权利要求】
1. 一种成像系统，包括： 相机，具有二维电子传感器； 物镜部件，配置成将底物的至少一部分成像到所述相机的所述二维电子传感器上以产 生二维图像； 定位台，配置成相对于所述物镜部件在第一方向上以连续运动的方式移动所述底物； 以及 扫描镜，配置成在所述定位台以所述第一方向移动所述底物的同时配合移动的定位台 以连续运动的方式倾斜，以在保持底物图像稳定在所述二维电子传感器处的同时将来自所 述物镜部件的光反射到所述相机。
2. 如权利要求1所述的系统，还包括： 镜筒透镜部件，定位在所述扫描镜与所述相机之间的光路径中，其中，所述扫描镜被配 置成将来自所述物镜部件的光经由所述镜筒透镜部件引导至所述相机的所述二维电子传 感器。
3. 如权利要求1所述的系统，还包括： 第一倾斜板，定位在所述扫描镜与所述相机之间的光路径中，其中，所述第一倾斜板被 配置成对通过所述物镜部件获得的所述底物图像实施第一偏移校正。
4. 如权利要求3所述的系统，还包括： 第二倾斜板，定位在所述扫描镜与所述相机之间的光路径中，其中，所述第二倾斜板被 配置成在与所述第一偏移校正垂直的第二方向上在所述底物图像中实施第二偏移校正。
5. 如权利要求1所述的系统，还包括： 光源和分色镜，其中，所述分色镜至少被配置成： (a) 反射来自所述光源的光以照亮所述底物；以及 (b) 使通过所述物镜部件获得的光通过。
6. 如权利要求1所述的系统，其中，所述定位台和倾斜的扫描镜的移动通过伺服机构 配置。
7. 如权利要求1所述的系统，其中，所述相机为CMOS相机。
8. -种用于对底物的至少一部分成像的方法，所述方法包括： 将定位台移动到物镜部件下方，其中，所述定位台承载所述底物上的靶核酸； 在所述底物移动的同时，改变扫描镜的角度以使得通过所述物镜部件获得的底物图像 相对于相机的二维电子传感器保持静止；以及 在所述底物移动的同时通过所述电子传感器记录所述底物图像。
9. 如权利要求8所述的方法，还包括： 通过使用角度传感器测量所述扫描镜的角度；以及 在改变所述扫描镜的所述角度时使用来自所述角度传感器的测量结果。
10. 如权利要求8所述的方法，还包括：对布置在所述物镜部件与所述相机的所述电子 传感器之间的光路径中的第一光板进行倾斜，以在所述底物图像中进行偏移校正。
11. 如权利要求10所述的方法，还包括： 测量所述扫描镜的所述角度以检测所述扫描镜的运动中是否存在任何非线性性特征； 以及 使用所述偏移校正从所述底物图像移除在所述扫描镜的所述运动中检测到的任何非 线性性特征。
12. 如权利要求8所述的方法，其中，所述相机为能够工作在全帧模式下的CMOS相机和 非CMOS相机中的一种。
13. 一种成像系统，包括： 物镜部件，将包含生物化学材料的阵列芯片成像到相机的二维电子传感器上； 扫描镜，能够进行角运动，并且将来自所述物镜部件的光反射到所述电子传感器；以及 定位台，相对于所述物镜部件移动所述阵列芯片，并且配合所述扫描镜以在连续移动 期间在所述电子传感器处保持所述阵列芯片的稳定图像。
14. 如权利要求13所述的系统，其中，所述阵列芯片具有布置在其上的DNA大分子，并 且所述相机为CMOS相机。
15. 如权利要求13所述的系统，还包括：镜筒透镜部件，其中，所述扫描镜被配置成将 来自所述物镜部件的光经由所述镜筒透镜部件引导至所述电子传感器。
16. 如权利要求15所述的系统，还包括：位于所述扫描镜与所述相机之间的第一倾斜 板，所述第一倾斜板提供第一图像偏移校正。
17. 如权利要求16所述的系统，还包括：位于所述扫描镜与所述相机之间的第二倾斜 板，所述第二倾斜板在与所述第一图像偏移校正垂直的方向上提供第二图像偏移校正。
18. 如权利要求17所述的系统，还包括角度传感器，所述角度传感器测量所述扫描镜 的角度。
19. 如权利要求18所述的系统，其中，所述角度传感器包括光学杠杆。
20. 如权利要求18所述的系统，其中，所述角度传感器包括激光器和线性阵列检测器， 其中，所述线性阵列检测器检测被所述扫描镜反射的、来自所述激光器的光。
21. 如权利要求15所述的系统，还包括：照明光源和分色镜，其中，所述照明光源和所 述分色镜布置成在将阵列芯片图像输送到所述电子传感器的同时照亮所述阵列芯片。
【文档编号】G02B21/36GK104364697SQ201380030227
【公开日】2015年2月18日 申请日期:2013年6月5日 优先权日:2012年6月7日
【发明者】布赖恩·P·斯泰克, 克雷格·E·乌里奇 申请人:考利达基因组股份有限公司