包括具体化学合成的进化合成方法

包括具体化学合成的进化合成方法
【专利摘要】本发明提供了一种用于制备化合物或产物的方法，所述化合物或产物具有满足或超出用户规范的一个或多个特征，所述工艺流程包括选择化学输入的第一组合的步骤，可选地和物理输入一起，并将那些输入供应给反应空间，从而生成第一产物；分析所生成的产物的一个或多个特征；将所述一个或多个特征与用户规范对比；使用遗传算法选择化学输入的第二组合，可选地与物理输入一起，其中所述第二组合不同于第一组合，并将那些输入供应给反应空间，从而生成第二产物；分析所生成的第二产物的一个或多个特征；将所生成的一个或多个特征与所述用户规范对比；对于化学和/或物理输入的进一步的单独组合重复选择和分析步骤，以提供产物阵列，其中，所述流动化学系统连续操作以提供第一、第二和进一步的产物，从而确定满足或超出用户规范的一种或多种产物。
【专利说明】包括具体化学合成的进化合成方法 发明领域
[0001] 本发明提供了一种用于生成具有一系列用户所需性质的产物的工艺流程 (process)。本发明提供了一种研宄工具以允许用户去探索许多可能的产物形态，并确定具 有化学特征和物理特征的理想组合的产物。所述产物结构和组成空间的探索由自动进化工 艺流程指导。

【背景技术】
[0002] 用于有用产物确定的现有发现策略本质上是耗费时间的工艺流程。虽然进行于计 算机中的（insilico)筛选预测可以对可能有用的产物提供一些指导，但这些方法还没有 充分发展。仍然有必要制备一系列产物以确定哪些产物实际上具有使它们有用的合适的特 征。因此，典型的发现过程（discoveryprocess)总是需要制备许多产物，每种产物都要单 独分析和检测。
[0003] 典型的发现过程通常采用一系列的批次处理形式。制备起始产物组，然后确定部 分具有有前途特征的产物。这些产物将预示第二组产物的制备，期望确定进一步有前途的 产物，第二组产物中的一些将优于最初被确定的产物中的那部分。可以制备更多组产物，且 每一次后续制备旨在确定优异活性的产物。一旦产物被确认为具有用于使用的特性的正确 组合，将进行后续扩大规模的合成以提供可用的大量材料，例如用于进一步检测或使用。寻 求确定合成的改进方法的发现过程以类似的方式实施。
[0004] 长期以来的一个认识是发现过程需要改进。近年来发展的一个更有效率领域的 方式为：从起始引领产物组获得的数据用于预示后续产物的制备。这里，研宄人员正在越 来越多地使用复杂的数据挖掘和管理技术，以深入了解可能有助于期望活性的产物特性。 因此，公认的是，发现技术需要健全的程序以管理和安排生成的大量实验数据。而且，有必 要理解和模型化这些系统数据，并提供全球搜索策略用于确定潜在的有用产物（参见科玛 (Corma)等，化学物理综述（Chem.Phys.Com.) 2002, 3,939-945)。
[0005] 遗传算法的搜索方法现在越来越多地被用作直接产生有用产物的工具。遗传算 法是受选择和重现的自然进化概念的启示。在发现过程中，用户为他希望制备的理想产物 设置一组特定的性能标准。制备并分析一系列测试产物，且给每一种产物分配一个对比根 据性能标准的适应值。该值形成由算法作出的自然选择的基础：具有特定适宜值的产物将 被选择，而其他产物将被丢弃。重现是通过产物输入的克隆、杂交和变异来完成的，以便生 成新的且出人意料的、满足或超出由用户设定的性能标准的方案。产物设计的遗传算法的 方法已被展示出在复合和耦合的多变量系统中工作良好（参见朱（Zhu)等。应用物理杂志 2012,5,012102)。这些方法在发现过程中尝试平衡速度、可靠性和多功能性（参见药物组 合物化学英文版（PhamComp.Chem.Eng.) 2012, 37,136-142)。遗传算法在化学和基因工程 中的使用和改进现在已得到确定。
[0006] 遗传算法预示未来产物制备的用途无疑辅助了发现过程。然而，问题依然存在。 依然是这种情况：研宄者使用批次合成方法以建立他的产物。这里，研宄者可以制备一系 列训练集（trainingset)产物，这些产物随后适当地被分析和检测。从这一组，遗传算法 被提供有对后续批次制备所必要的信息。应用了遗传算法的典型批次工艺流程由朱（Zhu) 等在他们的高效III-V族氮化物发光二极管的制备中描述（Zhu等，应用物理杂志2012, 5， 012102)。另一个例子包括克鲁斯（Kreutz)等关于甲烧氧化催化剂的研宄的工作（Kreutz 等。美国化学会志（J.Am.Chem.Soc.) 2010,132, 3128-3132)。从根本上说，批次制备仍是繁 琐和费时的，即使它是智能指导的。
[0007] 此外，遗传算法通常应用于优化工艺流程，其可以被认为是被一种限定的发现过 程的形式。优化过程采用原始引领产物并尝试提高其性能。优化工艺流程通常是一种保守 的工艺流程：产生的新产物共享有原始引领部分的结构和组成。优化工艺流程很少被允许 探索结构和组成不同的产物空间。
[0008] 仍然有需要以进一步使发现过程合理化，特别是提高生产量，并减少从生成第一 检测产物直到大批量生成引领产物的时间。还有需要以提供允许用户探索产物的真正广度 和深度的发现过程。


【发明内容】

[0009] 本发明一般性地提供了一种用于生成具有满足用户规范的特征的产物的工艺流 程。特别地，本发明的工艺流程允许通过无机进化工艺流程发展无机结构。这里，推动进化 的组分是无机材料，然而，与有机或生物材料的共进化也是可能的。
[0010] 本发明的工艺流程是一种允许用户制备许多不同产物的探宄系统。多样性产物范 围的制备允许工艺流程控制系统生成一种哪种输入可以提供所需特征以及哪种不能的认 知。这样，系统能够发现具有由用户在规范中设定的物理和化学特征的产物。用于使用的 新产物的探索和生成可以被称为进化。
[0011] 本发明允许研宄进化了的化学反应。这使用三个要素被广泛地获得：（i)包括 传感器阵列的化学处理系统，（ii)单一/GA-管理的反馈控制系统（feedbacksimplex/ GA-managedcontrolsystem)，和（iii)在较大的参数空间上能够被探索的化学基础材料 (buildingblock)。通过将这三个要素结合，系统能够利用基于进化了的系统、分子或材 料的光学性能的反馈和选择机制。系统确定路径以探索、并最终获得适应度图貌（fitness landscape)，从而发现适应度函数的最佳方案。有利地，通过该系统制备最佳分子或材料意 味着发现阶段不需要作为独立步骤由计算机模型被转化至实验室。
[0012] 这是有益的，因为系统将（i)只研宄那些能够真正被合成的化合物；（ii)在物 理系统内提供结构或性质的实时筛选；和（iii)不会拒绝具有不能被轻易编码或预测性质 的复杂分子。
[0013] 平台的要素是基础材料（化学输入）的种群、连接该基础材料的反应器/反应（可 选地在物理输入的存在下）、移动该基础材料的动力系统、检测该连接的基础材料的性质的 传感器系统和询问器、决策系统，诸如基于传感器反馈控制基础材料的反应的遗传算法。
[0014] 平台可以被用于发现过程，该发现过程通过将进行于计算机中的（insilico)事 件与物理（inmaterio)事件相親合以及通过处理过程实时地体现进化工艺流程。反应器 系统的输出的连续进化经由组合的参数空间来移动。
[0015] 在一般方面，本发明提供了一种利用流动化学技术生成产物的工艺流程。流动化 学方法与分析方法学和计算机控制反馈步骤组合使用，以提供完整且综合的发现系统。所 述工艺流程允许产物材料的连续产生以快速生成产物集合。系统是高度适合的，且可以被 用于生成广泛范围的产物形态。流动系统也允许相当大量的产物的生成，且当所需产物形 态被确定时流动系统可以被用于扩大规模产生所需的产物形态。在独立发现设置中，流动 化学系统和分析系统以及控制系统的集成被认为提供了优于现有技术的有用的技术贡献。
[0016] 相应地，在本发明的第一方面，提供了一种用于生成具有一个或多个满足或超出 用户规范的特征的产物的工艺流程，所述工艺流程包括以下步骤，从而确定满足或超出所 述用户规范的一种或多种产物：
[0017] (i)提供：
[0018] (A)用户规范，所述用户规范是期望产物具有的一个或多个特征；
[0019] (B)流动化学系统，其中，所述系统包括一系列与反应空间流体连通的化学输入， 且所述系统可选地包括一个或多个物理输入，其中，所述物理输入可输送至一个或多个化 学输入和/或可输送至反应空间；
[0020] (C)分析系统，所述分析系统适合于与流动化学系统相互作用，其中，所述分析系 统用于测量产物的一个或多个特征；
[0021] (D)控制系统，所述控制系统适合于控制将化学输入和物理输入输送至反应空间， 并适合于将分析系统测量的一个或多个特征与用户规范相对比，其中，所述控制系统提供 有用于选择化学输入和物理输入的组合的遗传算法；
[0022] (ii)选择化学输入的第一组合，可选地选择化学输入连同物理输入的第一组合， 并将那些输入供应给所述反应空间，从而生成第一产物；
[0023] (iii)分析所生成的产物的一个或多个特征；
[0024] (iv)将所述一个或多个特征与所述用户规范对比；
[0025] (V)选择化学输入的第二组合，可选地选择化学输入连同物理输入的第二组合， 其中，所述第二组合不同于所述第一组合，并将那些输入供应给所述反应空间，从而生成第 二产物；
[0026] (vi)分析所生成的第二产物的一个或多个特征；
[0027] (vii)将生成的一个或多个特征与所述用户规范对比；
[0028] (viii)对于化学和/或物理输入的进一步的单独组合重复步骤（v)至（vii)，以 提供产物阵列。
[0029] 第一组合是所有可用的物理和化学输入的一个子集。第一组合可以被认为是起始 输入种群。相似地，第二和后续组合是所有可用的物理和化学输入的子集，并且每一个组合 都是独特的。
[0030] 流动化学系统连续操作以提供第一、第二和进一步的产物。
[0031] 步骤（V)中第二组合的选择和步骤（viii)中进一步组合的选择，是由控制系统 响应于之前产物的特征以及相对于用户规范它们的适应度做出的选择。在一系列产物制备 上，所述控制系统通过化学和物理输入的添加、取代和去除来探宄产物空间，该添加、取代 和去除要么是随机的要么是通过设计的。随机改变在探索替代性产物空间时可以是有用 的。设计改变是控制系统在确定输入或输入的组合与所需产物特征之间的关联性时所作出 的那些改变。改变可以被做出以将被认为是导致有用产物的输入集合起来。因此步骤（v) 允许遗传算法选择化学输入的第二组合。
[0032] 只有当过程步骤（iii)和（iv)完成时，步骤（v)才可以进行。因此，选择化学 输入的第二组合（可选地与物理输入一起）的步骤直接响应于在步骤（ii)中制备的产物。 相似地，只有当过程步骤（vi)和（vii)完成时，步骤（viii)才可以进行。因此，选择化学 输入的后续组合例如第三或第四组合（可选地与物理输入一起）的步骤直接响应于在步骤 (v)中制备的产物。如上所述，通过这一序列，流动系统连续执行。
[0033] 化学和物理输入的第一组合可以是来自一系列化学和物理输入的随机选择。因 此，用户允许系统选择探索可用的产物空间的起始点。因此，用户不会由于将他的偏见施加 至系统而偏离该工艺流程。
[0034] 化学和物理输入的第一组合的产物针对所述用户规范被评估。如果第一产物满足 或超出最小阈值，所述系统使用遗传算法可以选择化学和物理输入的第二组合。然而，若第 一产物不能满足最小阈值，所述系统可以选择（例如随机选择）进一步组合，该进一步组合 随机地从化学和物理输入的第一组合中被移除。
[0035] 第二和后续产物在一个或多个测量特征中可以不同于第一产物、并且互相之间也 不同。这些差异可以是实质的或者它们可以是微小的。
[0036] 产物的组成或结构可以是不同的。优选地，所述工艺流程允许制备在结构或组成 上具有较大差异的产物。所述工艺流程也将允许制备在结构或组成上具有微小差异的产 物。通过在一个工艺流程中允许微小不同和广泛不同的产物的形成，所述工艺流程尝试将 发现满足所述用户规范的产物的机会最大化。
[0037] 所述工艺流程可以进一步包括步骤（ix)产生更多量的满足或超出用户规范的产 物。通过提供这一步骤（ix)，用户从而提供了扩大规模的所需产物的合成。这样，本发明 的工艺流程可以被用于确定并提供足够量的物质，以供使用或进一步验证性分析。
[0038] 本发明还提供了从本发明的工艺流程中获得的或可获得的产物。
[0039] 在本发明的另一方面，提供了一种用于生成产生产物方法的工艺流程，所述方法 具有一个或多个满足或超出用户规范的参数，所述工艺流程包括步骤：
[0040] (i)提供：
[0041] (A)用户规范，所述用户规范为所述方法期望具有的一个或多个特征；
[0042] (B)流动化学系统，其中，所述系统包括一系列与反应空间流体连通的化学输入， 且所述系统可选地包括一个或多个物理输入，其中，所述物理输入可输送至一个或多个化 学输入和/或可输送至反应空间；
[0043] (C)分析系统，所述分析系统适合于与流动化学系统相互作用，其中，所述分析系 统用于测量方法或产物的一个或多个特征；
[0044] (D)控制系统，所述控制系统适合于控制将化学输入和物理输入输送至反应空间， 并适合于将分析系统测量的一个或多个特征与用户规范相对比，其中，所述控制系统提供 有用于选择化学输入和物理输入组合的遗传算法；
[0045] (ii)选择化学输入和物理输入的第一组合，并将那些输入供应给所述反应空间， 从而生成产生产物的第一方法；
[0046] (iii)分析所生成的方法和/或产物的一个或多个特征；
[0047] (iv)将所述一个或多个特征与所述用户规范对比；
[0048] (v)选择化学输入和/或物理输入的第二组合，其中，所述第二组合不同于所述 第一组合，并将那些输入供应给所述反应空间，从而生成产生产物的方法；
[0049] (vi)分析所生成的方法和/或产物的一个或多个特征；
[0050](ix)将所生成的一个或多个特征与所述用户规范对比；
[0051] (x)对于化学输入和/或物理输入的进一步的单独组合可选地重复步骤（v) 至（vii) 〇
[0052] 本发明还提供了用于本发明方法的装置。一方面，本装置包括如本文详细描述的 流动化学系统、分析系统和控制系统。
[0053] 另一方面，提供了适当地被编程以控制本发明工艺流程的步骤的控制系统。

【专利附图】

【附图说明】
[0054]图1为本发明的工艺流程所使用的流动化学系统的示意图。所示出的系统用于结 晶多钼酸盐化合物的制备。该系统示出与一系列化学输入流体连通、并且在计算机控制系 统（左侧）的控制下。来自化学输入的单独组合的产物分别收集在5X10格的试管中（中 部）。样品结晶产物示出为所获得的一种纳米级多钼酸盐（中部）。该多钼酸盐结构被确 定为包括{Mo36}、{Mol54}、{Mol32}、{M〇102}和{Mo368}(右侧）。团簇大致按比例示出。 {Mo36}和{Mo368}产物的直径分别为1. 9和5. 7nm。分析系统未示出。
[0055] 图2为描述了各种试剂相对流速的表格，这些试剂为在图1的原理性示出的系统 中纳米级多钼酸盐制备中所使用的试剂。沿着各行a-e向下移动，由于水输入的流速相对 其他试剂减少，试剂的浓度增加。增加了浓度的试剂示出为沿着各栏向下阴影的增加。横 跨各栏A-J移动，酸对钼酸盐试剂的比例增加。增加了浓度的酸示出为沿着各栏颜色的梯 度。可以看出，少量试剂流速的变化提供了多达50个反应产物，其中，每种产物由具有试剂 浓度和pH的不同组合的反应混合物制备。
[0056] 图3示出了在用于预期产生（a) {Mo36}和（b) {Mol54}的反应序列中反应混合物 的pH变化。pH在所有情况中周期性变化，因为对于每个稀释因子，酸和钼酸盐的流速的比 例是增加的。随着pH变化的每一周期重复，反应混合物的酸度是改变的。导致成功结晶的 反应数据点是显著的。反应编号对应于由图2表中从第一行到第五行收集的馏分物（即馏 分物1-10对应于组合aA-aJ，11-20对应于bA-bJ，21-30对应于cA-cJ，31-40对应于dA-dJ， 以及41-50对应于eA-eJ)。
[0057] 图4示出了由{Mol54}产物的流动合成中收集到的产物的一系列波长中吸光度的 变化。样品用去离子水以1:16的比例被稀释并在吸光度测量前过滤。反应编号对应于由 图2表中从第一行到第五行收集的馏分物。
[0058] 图5为本发明的工艺流程所使用的流动化学系统的示意图。所示出的系统用于Mn 团簇的制备。该系统示出与一系列化学输入流体连通、并在计算机控制系统（左侧）的控 制下。来自化学输入的单独组合的产物分别收集在5X10格的试管中（中部）。被确定的 Mn团簇用球和棍表示，其中，Mn，品红色；C1，绿色；N，浅蓝色；0,红色；C，灰色；而氢原子为 简便起见省略了。分析系统未示出。
[0059] 图6为以Mn浓度（[Mn])和配位体浓度（[L])为函数、Mn30(Et-sao)3(Me0H)3(C104) (6)的产量百分数等高线图。趋势示出了在[Mn] 和[L]的比例为1:1时获得最优产量，且每种产量存在的浓度大于0.25molL'Mn30(Et-sao)3(Me0H)3(C104)是在图5的流动化学系统中制备的。
[0060] 图7示出了对应于本发明的一个实施例中合成的多钼酸盐结构的结构。左侧：轮 型（wheel)。右侧：球型（keplerate)。还参见米勒（MUller)等人，化学研宄评述（Acc. Chem.Res.) 1999, 33, 2-10 和米勒等人，德国应用化学（Angew.Chem.Int.ED.) 1995, 34， 2122-2124。
[0061] 图8(a)示出了使用具有紫外-可见（UV-Vis)检测系统（a)的本发明的流动化学 系统在{M〇154}轮的合成中所获得的18个产物的J1值的变化。图8(b)还示出了在优化 条件下制备的{Mol54}轮（1)的完整的紫外-可见光谱的实施例。
[0062] 图9示出了在{Mol54}和{Mol32}的制备期间获得的两种溶液的动态光散射技术 (DLS)结果。该结果示出了流体动力学直径为3. 6nm(对应于{Mol54})和2. 8nm(对应于 {M〇132})的纳米颗粒的存在。
[0063] 图10示出了在{Mol54}轮的制备中所使用的四个化学输入的90个不同反应混合 物的浓度轮廓线。
[0064] 图11示出了以pH和还原试剂（肼）对Mo源的比例为函数、{Mol54}和{Mol32} 合成所获得的组合的适应度图貌（landscape)。该结果指示了J函数最大化的地方的空间 区域。
[0065] 图12示出了 {Mol54}轮的两个拉曼光谱。上方谱线对应于在这一研宄中合成的 实验化合物。下方谱线对应于作为参照的{M〇154}的结晶样品。
[0066] 图13示出了对于{M〇102}/{M〇368}的制备在5X10发现阵列实验中用于反应的 pH的变化。pH在所有情况中周期性变化，因为对于每个稀释因子，H2S04/钼酸盐的泵吸率 的比例增加。导致成功结晶的数据点是突出的；{M〇102}=粗体方块；{M〇102}=粗体圆。 反应编号对应于在50个反应阵列中的5行中的10个循序地被收集到的馏分物（即1-10 为aA-aJ，11-20 为bA-bJ，21-30 为cA-cJ，31-40 为dA-dJ，41-50 为eA-eJ)。
[0067] 图14为復〇36}发现阵列（反应编号6砂)、7(&6)、16〇^)和17〇^))中四个反 应产物的DLS绘图的组合。测量到的1. 7-2. 2nm的颗粒直径非常接近{Mo36}的晶体学上 确定的团簇的尺寸。
[0068] 图15给出了使用反应编号36 (左栏）和46 (右栏）的条件所生成的多重复批次 的{M〇36}的质量产量。使用反应编号36(dF)的条件所产生的10个反应的平均产量= 924±62mg(0. 137mmol，78. 7% )。使用反应编号46(eF)的条件所产生的10个反应的平均 产量=1254±43mg(0. 185mmol，85. 3% )。
[0069] 图16给出了使用反应编号25 (左栏）、35 (中栏）和45 (右栏）的条件所生成的 多重复批次的{M〇154}的质量产量。使用反应编号（cE)的条件所产生的10个反应的平均 产量= 226±16mg(7. 33Xl〇-3mm〇l，39. 9%)。使用反应编号35(dE)的条件所产生的10个 反应的平均产量= 257±29mg(8. 24Xl〇-3mm〇l，34. 0%)。使用反应编号编号（eE)的条件 所产生的10个反应的平均产量=389±27mg(l. 26X10-2mmol，41. 1% )。
[0070] 图17给出了使用反应编号29(左栏）、39(右栏）的条件所生成的多重复批次 的{M〇132}的质量产量。使用反应编号29(cl)的条件所产生的10个反应的平均产量= 67±6mg(2. 34Xl〇-3mm〇l，49. 4%)。使用反应编号39(dl)的条件所产生的10个反应的平 均产量=87±3mg(3. 04Xl(T3mm〇l，48. 2% ) 〇
[0071] 图18为对于根据本发明实施例的方法，展示该方法的步骤顺序的流程图。流程图 的插图为示出了在化学循环（伴随运行化学步骤的下方循环）的较高循环处适应度函数J 增加的图表。流程图示出了起始点的系统的计算流量和实际流量，在起始点中，设定适应度 目标，对于工艺流程，在随机起始点后紧接着化学反应、解析测量和分析、J评估、收集、在循 环中迭代直至实现适应度目标。
[0072] 图19为图7中的钼轮{Mo154}和Keplerate型球{Mo132}的自组装纳米簇的进化合 成的实验设置的示意图。
[0073] 图20示出了包括图7中钼轮{Mo154}和Ifeplerate型球{Mo132}的金属氧化物P0M 的庞大库的样品结构，其中，该钼轮復〇154}和1(印lerate型球{M〇132}由图19的实验设置制 备。团簇用各种彩色多面体示出的不同基础材料由Mo-氧化物制成。

【具体实施方式】
[0074] 本发明人已经研发了一种用于制备具有所需化学和/或物理性质集合的化合物、 材料和组合物（"产物"）的工艺流程。这种所需性质的集合可以被认为是用户在发现过程 的起始之前所设定的一种规范。典型地，本发明的工艺流程涉及一系列试验产物的制备，从 该试验产物的制备中，自动分析和控制系统可以收集用于进一步的、理想改善的产物的制 备信息。这样，具有满足某部分规范的性质的试验产物的制备可以被用于预示后续化合物 的制备。
[0075] 产物结构和组成空间的探索由自动进化工艺流程指导，该自动进化工艺流程由物 理实施，且在某些方面，最终由作为算法的系统的化学反应指导。这样，本文所描述的工艺 流程使用由所产生的产物直接预示或指导的化学遗传算法。这种指导是基于实际产生的产 物的实际状况，而不是在所应用的计算机软件中完全体现。
[0076] 本发明的工艺流程允许用户将化学编码的适应度函数提供至使用物理相空间的 自动化化学进化系统，例如无机系统。
[0077] 本发明的工艺流程可以被称为通过制备方法的改变发展产物的方式的进化，该改 变包括化学和物理输入的改变、以及由此引起的所产生产物的改变。术语进化也表明驱动 以产生具有改变的或改善的性质的产物的合成。本发明中，术语进化也可以被用于指制备 技术自身的发展，这种发展可以以更有效的方式提供特定产物。工艺流程的进化也可以指 产生新材料的适应方法。重要地，本发明的工艺流程允许用户在无需用户直接控制或干预 下获得这些新材料。相反，该工艺流程由控制系统控制，该控制系统独立探索满足用户规范 的产物的产物空间。
[0078] 本发明的工艺流程的目的是由用户所希望的规范来驱动。因此，所述工艺流程可 以无视存在于产物和配方中的结构基团和成分。如此以来，所述工艺流程可以在没有任何 用户偏见时运行，该用户偏见是关于什么样的产物很有可能满足所述规范。基本上用户需 要具有满足函数的产物，因此产物的函数特征是重要的。
[0079] 以这种方式，人们认识到，传统的制备方法可能受用户偏见的影响，所述用户在 (典型地）被认为是例如不良反应、低产量或多变、或无活性的材料、方法和产物的基础上 可能抛弃某些起始材料、某些方法和某些假定产物。这种考虑，虽然它们可能是有效的，但 不一定是普遍的。因此，探索通常被认为是无益的区域可能是有益的，以便充分探索整个产 物空间。
[0080] 在发现程序中，术语"偶然（serendipitous) "可以用于指具有令人惊讶的或出人 意料的性质的产物的确定。然而，这些令人惊讶的或出人意料的性质通常只是因为用户缺 乏对产物的制备和应用中涉及的化学和物理学的理解。本发明因此通过探索广泛的产物空 间期待增加"偶然"发现的次数。
[0081] 在许多优化方法学中，存在被发现的满足用户规范的产物在较广泛的产物空间中 仅仅是局部最大的风险。在这种情况下，存在满足规范的其他产物未被确认的风险。因此， 可能丢失了确定其他产物的机会，该其他产物可能具有超出规范的优异特性、或更易于制 备。
[0082] 本发明为用户提供了探索广泛产物空间的机会。如本文所述的流动化学技术的应 用允许用户同时地、循序地和随机地快速改变一个、两个、三个或多个流动输入，从而提供 对所产生的产物做出小的和大的改变的可能性。作出这种改变的效果是允许系统跳入与先 前所探索的区域相分离的产物地图区域。因此开发了用于探索的地图的新区域，且增加了 在该地图上确定其他最大值的机会。
[0083] 适当控制的流动方法允许产生的产物被分析以及被分布且分离进入收集容器中 (例如用于后续使用或进一步分析）。因此，产物收集没有被阻碍，并且可以制备大量的收 集产物。
[0084] 流动化学系统的应用允许用户为反应空间提供多重输入，从而允许探索大量的不 同反应过程。作为本发明的一部分，有必要分析来自所述反应空间的输出，以便确定特定路 径的结果。这一分析是期待确定满足用户规范的产物和方法的所述过程的一部分。分析中 收集的信息也被用于反馈，例如通过遗传选择算法，以影响对输入到系统的化学或物理输 入所作的改变。
[0085] 在最近几年中，合成有机化学中连续流动法的益处已被很好地研宄并记载（泽贝 格尔（Seeberger)自然化学2009，1，258-260)。流动系统的关键优势包括高效热传递和 快速均匀混合，导致提高的反应速率、产量和选择性（参见韦格纳（Wegner)等，化学通讯 2011，47,4583-4592)。
[0086] 连续流动法技术已被证明在无机合成中也是有用的。然而，工作样品一般被限定 在产生金属或半导体的纳米颗粒和量子点（例如，阿沃-哈莎（Abou-Hassan)等，德国应用 化学 2010,49,6268-6286)。
[0087] 与之相比，无机化学中有兴趣的其他主要材料，例如多金属氧酸盐（P0M)和单分 子磁体（SMM)，典型地使用批次合成并通过结晶纯化（POMS-Long等，化学学会评论2007， 36,105-121;Long等，德国应用化学 2010,49,1736-1758 ;SMMs-Evangelisti等，英国 道尔顿 2010, 39,4672-4676 ;英格利斯（Inglis)等，化学通讯 2012,48,181-190 ;莫斯 (Moushi)等，美国化学会志2010,132,16146-16155 ;默里（Murrie)，化学学会评论2010， 39,1986-1995;王（Wang)等，化学会评论 2011，40, 3213-3238)。
[0088] 筛选方法必须确定适用于产物形成尤其适用于无机化合物的条件，也必须确定适 用于产物结晶化的条件。大反应阵列因此是发现过程的必要且所需的方面。当研宄工作仅 在批次条件下时，尤其当探索旨在产生复杂纳米分子结构的微妙的多参数自组装反应时， 这种阵列的制备和分析是非常费力且耗时的任务。流动化学系统与分析系统和控制系统相 结合的提供，如本文所述，被认为是解决了先前阻碍发现过程的问题。
[0089] 随着进一步优点的突出贯穿，本发明在下面更详细的讨论。作为本发明的证明，本 发明人提供了与多金属氧酸盐结构的制备相关的详细实施例。
[0090] 自组装反应在多金属氧酸盐（POM)化学中起到决定性作用（Long等，化学会评论 2007, 36,105-121)。这些自组装反应可以被视为热力学控制下的复合动力学系统，在该系 统中，非常微妙的变化能够戏剧性地影响反应结果（拉德罗（Ludlow)等，化学会评论2008， 37,101-108)〇
[0091]P0M是一类基于催化作用、电化学、生物医药和材料科学中应用的混合金属氧化物 的材料（例如参见托马（Toma)等，自然化学2010, 2, 826-831 ;Boldini等，高等合成与催化 2010, 352, 2365-2370 ;哈森克诺普夫（Hasenknopf)生物科学前沿 2005,10, 275-287 ;罗德 里格-阿尔韦罗（Rodriguea-Albelo)等，美国化学会志 2009,131，16078-16087)。
[0092] 新型自组装系统的发展是艰苦的且劳动密集型的过程，需要非常微妙精致的反应 参数。这体现了这些材料的实际实施和规模到制备规模或工业规模的重要限制。如本文所 述的流动可行技术的实施是解决这些限制的重要发展。
[0093] 本发明人之前已描述了在P0M自组装中允许瞬时状态确定的连续-流动反应系统 的发展（麦瑞斯（Miras)等，科学2010, 327, 72-74)。
[0094] 尽管这种系统具有巨大潜力，但仍存在的限制性在于：用户必须设定反应条件、分 析反应产物并解释结果。这种系统的发展中的进一步步骤是优化算法的实施，例如，遗传算 法，它将能够以进化方式优化该系统（布克（Booker)等，人工智能1989,40, 235-282)。
[0095] 优化方法已被应用在分析化学和材料科学中，用于多相催化的发展以及用于 化学工艺流程的优化（迈尔（Maier)，德国应用化学2007,46,6016-6067;麦克马伦 (McMullen)，德国应用化学2010,122, 7230-7234 ;拉希德（Rasheed)，德国应用化学2011， 50,357-358)。优化算法和人工神经网络已被应用到发现用于烯烃的环氧化作用的新型多 相催化中（Corma等，催化杂志2005, 229, 513-524)。
[0096] 最近已报道了遗传算法、微流体装置和原位紫外可见吸收光谱（UV-Vis)表 征的组合，用于均相催化剂的批次输送进化发展（Kreutz，美国化学会志2010,132， 3128-3132)。帕罗特（Parrott)等已描述了扩大规模的自优化反应系统，该反应系统 中，反应、分析和控制算法都被集成在独立单元中（Parrott等，德国应用化学2011，50， 3788-3792)。在这些例子中，研宄人员的目标是优化参数，比如反应产量、材料的物化性质 或催化剂的最大活性。然而，研宄人员所产生的产物大体上是一样的，且没有真正努力去确 定结构上与发现所基于的先导化合物无关的新产物。作者没有描述在独立反应运行之间具 有反馈的系统。
[0097] 例如Kreutz等研宄人员描述了微流体装置在进化工艺流程中的用途。然而，所述 微流体装置没有被用于生成化学输入的多种单独组合。确切地说，Kreutz等构建了组合的 种群，且每种单独组合被传送至微流体装置，在该微流体装置中检测其催化活性。因此，所 述微流体装置与种群自身的生成无关。Kreutz等探索了一系列阶段中的产物催化空间，其 中，每一阶段表现为产物种群的明显生成。因此制备并检测了催化剂的初始批次，且在后续 和单独的步骤中制备材料的进一步批次。发现过程因此是在每一制备步骤中都需要用户干 预的批次合成操作。
[0098] 将进化算法应用到直接化学系统、导致依赖于适应度函数需求的不同产物的可能 性被认为是发现化学的新方法。
[0099] 本发明人也确定了直接产物输出的优势与特定制备的后续化学和物理输入的直 接决定因素是一样的。在这种方式中，该工艺流程围绕所产生的真实产物设计，且所述工艺 流程直接响应于所产生的真实产物。因此，进化计算基于系统的物理参数空间。
[0100] 本文所描述的是一种用最小的人类输入制备自组装纳米团簇的工艺流程。计算机 控制的进化算法的应用是进化方式中自组装纳米结构发展的可行技术。
[0101] 从随机起始点，且没有任何先前的合成信息，系统遵循"适者生存（survivalof thefittest)"的机制、朝着满足制造者规范的产物进化。设置包括简单算法或遗传算法控 制下的全自动化系统。由发明人开发的系统能够用最小的用户干预合成两种不同的且复杂 的P0M。原位分析技术被用于监控反应并为提供决策输入的控制系统提供反馈。结果，已确 定了对应于自组装每种化合物所必要的反应条件的化学适应度图貌。这被认为是由进化算 法指导的自组装纳米材料合成的第一实施例。
[0102] 工艺流程
[0103] 本发明的工艺流程包括提供一系列化学输入到流动化学系统的反应空间的步骤。 所述一系列化学输入流动为来自更广泛系列的可用化学输入的一种选择。附加地或可替代 地，所述工艺流程包括供应一个或多个物理输入的步骤，该物理输入可能选自更广泛范围 的可用物理输入。物理输入可输送至反应空间，或者它们可以在物理输入输送至反应空间 之前被应用至一个或多个化学输入。
[0104] 化学和物理输入可以被认为是产物表型的遗传编码。因此，每种可用输入可以被 称为基因，输入的组合可以被称为基因型。不同的基因型，即化学和物理输入（"基因"）的 不同组合，可以产生相同的表达产物。因此，就像从中取得命名法的生物系统一样，这可能 存在着基因冗余。
[0105] 流动化学技术尤其适合在产物的进化发展中应用。重要地是，一旦确定满足用户 规范的产物，流动化学过程可以用于制备大量的所需产物。因此，当产物由输入流动的特定 组合中被确定时，那些输入可以被保持以便提供更大量的材料。本文所述提供更大量材料 的流动技术的能力可以被称为扩大规模。
[0106] 流动化学系统的应用也允许工艺流程的步骤连续且自动地运行，无需停顿。当进 行分析和决策步骤时，典型地批次发现过程包括产物制备中的停顿。只有当分析和决策步 骤完成，进一步产物的产生才会重新开始。本系统通过将分析系统和控制系统与流动化学 系统的输入和输出相结合，避免了分析和决策进行步骤的延迟。
[0107] 这种扩大规模的特征提供了优于其他合成的优点，其他合成依靠只提供有限量产 物的方法。典型地使用传统合成技术时，一旦确定了有兴趣的产物，用于合成的所必要的材 料一定要被手动确定并被聚集在一起。由于需要实验室时间，这种由产物确定至更大批次 产生的扩大规模批次方法本质上是效率低的。
[0108] 每种化学输入代表了用于产物制备的试剂、催化剂、溶剂或组分。因此，一系列化 学输入预期为一系列试剂、催化剂、溶剂和/或组分，该一系列试剂、催化剂、溶剂和/或组 分能够导致或将很可能导致具有所需特征或所需一系列特征的产物的形成。同样地，物理 输入预期为与化学输入组合使用以制备具有所需特征或所需一系列特征的产物。
[0109] 产物的物理和/或化学性质被分析并与用户规范相对比。每种产物可以被指定一 个适应度值，所述适应度值是产物满足规范中所设需求的能力的测量标准。那种产物的性 质然后可以被用于预示后续产物的合成。被视为具有更大适应度函数的那些产物相对于具 有较少适应度函数的那些产物可以对后续产物的制备提供更大的影响。
[0110] 后续产物的制备可以不同于早期产物，在后续产物制备中流入至反应空间的那一 系列化学和/或物理输入被改变了。被改变可以意味着化学或物理输入从先前一系列的输 入中被移除。被改变可以意味着化学或物理输入被可替代化学或物理输入替换了。被改变 也可以意味着提供了额外的化学或物理输入。
[0111] 在产物生成工艺流程的整个过程中，可以使用大量的不同组合的化学和/或物理 输入。不同组合的多样性和数量将增加产生满足或超出用户规范的产物的机会。
[0112] 可以预见的是，一个或多个输入流动的改变可能不会导致产物的改变，或者可能 导致具有与之前形成的产物相类似或相等同特征的可替代产物。这种信息可以是有用的， 因为进化型合成可以随着对由特定输入或输入的组合所提供的对产物特征的影响的更好 理解而发展。本发明也发现了在具有与参考产物可比较特征的可替代产物的确定中的应 用。本发明还发现了在用于制备特定产物的可替代方法的确定中的应用。
[0113] 规范
[0114] 本发明的工艺流程允许用户确定具有一系列所需物理和/或化学特征的产物。本 发明的工艺流程也允许用户确定用于制备目标产物的改善的工艺流程。
[0115] 用户所设的规范最终被转化为具有满足或超出用户真实所需的特征的适应度函 数的物理产物。
[0116] 规范体现了一系列一个、或典型地两个或多个产物所需要具有的特征。所需特征 将为何种构成由产物的预期用途决定。所述特征可以是那些产生特定作用所已知的化学或 物理特征，或者是用户认为或怀疑的能产生特定作用的特征。
[0117] 在本发明的工艺流程中所产生的产物，如果它具有规范设定的所有物理和/或化 学特征，可以被视为已满足规范的要求。在一些实施例中，所述方法可能有助于确定具有超 出规范特征的产物。
[0118] 规范也可以对特定特征设定某些限定或范围。因此，关于这些特定特征，如果产物 的性质为所述限定（所具体指定的）、高于所述限定（所具体指定的）或低于所述限定（所 具体指定的），或者在所述范围之内（可选地包括该范围的限定处），那么产物可以满足所 述规范。
[0119] 特征可以是产物的理想物理特征。物理特征的本性和量级（或参数）将取决于产 物的预期用途。可以由本发明的方法所探索的物理特征的实施例列于下方。
[0120] 产物的物理性质可以是选自由下述性质组成的组的特征：
[0121] 光学性质，
[0122] 质量性质，
[0123] 电化学性质，和
[0124] 流变性质。
[0125] 产物的物理性质可以是选自包括下述性质的组的特征：
[0126] 颜色
[0127] 折光率
[0128] 旋光性
[0129] 最大吸收度；最大吸收波长
[0130] 发射波长
[0131] 设定波长处的吸光度值
[0132] 摩尔消光系数
[0133] 荧光性、存在量、产量和/或波长
[0134] 光致发光性、存在量、产量和/或波长
[0135] 非线性光学性质，存在量
[0136] 保留时间（例如，在高效液相色谱HPLC中）
[0137] 质量
[0138] 分散度
[0139] 同位素分布
[0140] 元素组成，用于一种或一种以上元素
[0141] 还原/氧化电位
[0142] pH，例如含水产物混合物
[0143] 延伸率
[0144] 流量
[0145] 储能模量
[0146] 损耗模量
[0147] 粘性
[0148] 形态，包括结晶性
[0149] 化学计量
[0150] 尺寸，例如颗粒、或孔或空腔尺寸的直径
[0151] 形状
[0152] 以及可选地与上述一起，表面纹理、线束（harness)和表面张力，
[0153] 电导性
[0154] 磁性能
[0155] 熔点，包括玻璃态转化温度（Tg)
[0156] 沸点
[0157] 溶解度，例如在一组溶剂或一系列溶剂中
[0158] 上述物理和化学参数的测量方法在下面的分析部分中进一步详细描述。
[0159] 产物的特定物理性质可以是在产物如何被使用的背景下对产物的要求。因此， 例如，它可能对产物来说是必要的以具有高于某一值的熔化温度，或具有特定的流变性质 (例如某些储能模量值或损耗模量值）。这种参数可以与产物在其预定用途中的物理完整 性有关。
[0160] 参数可以是产物的化学特征。化学特征可以是适合用于特定反应的官能团。该官 能团的存在例如可以通过光谱法来确定，或可以通过产物自身的使用来推测，其中成功地 使用指示该官能性的存在。
[0161] 化学特征也可以是生物特征，例如生物活性。
[0162] 产物的化学性质可以是选自由下述性质组成的组的特征：
[0163] 酸度系数（pKa)
[0164] 随机指数（KD)
[0165] 半抑制浓度（IC50)
[0166] MIC(最小抑制浓度）
[0167] 催化能力
[0168] 本发明的工艺流程也可以用于探索可能的制备过程，这些可能的制备过程旨在确 定那些在优化条件下产生产物的过程。因此，用户可以寻求确定改善的方法用于制备特定 产物。本发明通过探索特定化学和物理输入对反应结果所具有的影响允许确定新的过程。
[0169] 在本实施例中，规范体现了用户对特定反应所需的特征。该反应的特征可以涉及 与所产生的产物相关的特征。这种特征的例子包括一个或多个选自由产物产量、副产物 产量、以回收的起始物质为基础的产量、产物纯度、产物的对映体、非对映体或区域异构体 (regiomeric)过量等等构成的组。
[0170] 规范也可以包括涉及产物纯度、或者产物可以易于从反应混合物的其他组分中分 离出来的特征。因此，该发现过程可以寻求确定具有所需物理或化学性质的产物，且它可以 同时寻求确定允许产物被最容易纯化的输入。这是本工艺流程的独特优势。
[0171] 反应的特征可以涉及被用于产生产物、或产生产物所必要的工艺流程条件，例如 一组产物产量。这些条件可以涉及实施例的化学工程方面，比如产生最大量或一组产量所 必须的起始物质、催化剂或溶剂的量。该特征还可以涉及制备过程中的热增益或热损失、或 速率或反应。
[0172] 规范可以寻求最小化或最大化的每种特征，视情况而定以及根据所需而定。
[0173] 本文所提供的研宄实施例提供了用户规范的实施例。还以用户基于特定产物所记 录的特征可以确定适应度函数的方式举例证明。在用户可以为所寻求的产物设定各种所需 特征的情况下，考虑到单独特征对单一聚合适应度函数的贡献，它们可以具有不同的权重。 这种基于偏好的方法在多目标优化问题中的应用之前已经被描述（参见Yu等，进化算法导 论2010,施普林格，伦敦）。在特定分析技术不能容易地辨别不同产物的地方，这种基于偏 好的方法是有利的。在这些情况下，包括额外分析技术以允许产物被区别是适宜的。
[0174] 本发明人还再三考虑了将基于帕累托（Pareto)的多目标优化方法学应用于本发 明的工艺流程。
[0175] 产物
[0176] 本发明涉及所需产物的制备。所需产物为用户希望去制备的、具有满足用户需求 的物理和/或化学特征的产物。
[0177] 本发明的方法不限于所需产物的任何特定类型。产物可以是指特定的化学结构， 或者产物可以是不同结构的集合，例如多分散性聚合物。产物可以是颗粒或量子点。产物 可以是物质的组合物，例如药物组合物，或消费居家或个人产物，例如洗涤剂混合物、除臭 剂或类似物。
[0178] 本发明的方法允许产生多种产物，其中，每一种产物具有不同的化学结构或不同 的成分。这些产物的特征可以有所不同，或所产生产物中的一些将具有相似的或等同的物 理和化学特征。
[0179] 本发明具有的优势为：本领域用户不需要知道所产生的产物的结构或组成是什么 样的。本发明还具有的优势为：用户不需要预测产物的结构。
[0180] 当化学和/或物理输入的组合被供应到反应空间时，形成反应混合物，这产生了 产物。术语产物被广义地用于指输入组合的任何结果。因此，术语产物可以指包含由化学 输入所提供的组分的化学反应所形成的产物的混合物。术语产物还可以指由化学输入所提 供的组分的混合所形成的产物组合物。
[0181] 在一个实施例中，产物是有机分子。有机分子可以是生物活性剂。有机分子可以 是具有分子量为1000或更小、800或更小、或500或更小的有机化合物。
[0182] 在一个实施例中，产物是无机分子。
[0183] 在一个实施例中，产物是包括多个金属原子的化合物。在一个实施例中，化合物包 括3个或更多、4个或更多、5个或更多、6个或更多、12个或更多、24个或更多、36或更多个、 102或更多个、132或更多个、154个或更多的金属原子。
[0184] 产物可以是多金属氧酸盐，例如聚氧钼酸盐。
[0185]产物可以是配位族合物（coordinationcluster)〇
[0186] 产物可以是单分子磁体。
[0187] 产物可以是颗粒，例如金属纳米颗粒或有机纳米颗粒。
[0188] 产物可以是量子点。
[0189] 产物可以是纳米结构材料，例如金属或聚合物材料或两者的组合。
[0190] 产物可以是染料，其包括有机、无机和有机-无机杂化染料。
[0191] 产物可以是生物活性剂，其包括具有有机、无机和/或生物组分的那些试剂。
[0192] 产物可以是电子材料。这样的材料是指能够用作导体、磁体、光伏材料、或类似物 的材料。
[0193] 产物可以是聚合物，包括但不限于经由本领域技术人员公知的聚合反应方法形成 的均聚物和共聚物。
[0194] 产物可以是有机分子。
[0195] 产物可以是组合物。该组合物可以是药物组合物。该组合物可以是个人保健产品。 例如，该组合物可以是化妆品制剂、洗涤剂配方、涂料配方、或食品材料。
[0196] 组合物可包括上面提到的产物的任何一种。
[0197] 反应空间中所产生的产物并不局限于一个或多个化学输入的反应的直接产物。本 文所述的工艺流程包括中间物质的制备，该中间物质然后在反应空间中进一步反应，一施 加适宜的化学和物理输入就生成产物物质。
[0198] 作为本发明的范例，本文所述的是一系列超分子复合物的制备。这种复合物可以 由普通的基础材料起始物料形成，该基础材料起始物料由化学和物理输入的组合的反应空 间生成。该基础材料，可选地与其他组分一起，能够形成更大的超分子结构。这些结构的确 切形态可以受进入反应空间的其他化学和物理输入的影响。这样，可以获得一系列超分子 形态，并且每种形态可以针对用户规范进行分析和检验。还显然的是，系统可以被用于改变 基础材料自身的本性，但仍然可用于制备类似尺寸和形状的超分子结构，无论基础材料自 身的本性如何。
[0199] 对产物的引用是对满足规范的所需产物的引用。显然的是，在工艺流程中进行的 一些反应中，一些将不能导致有用产物的形成。一些化学和物理输入的组合可能不产生任 何产物，或所形成的产物可能不适用于分析或使用。分析系统能够记录由于化学和物理输 入的组合所产生的每种混合物的特征。当输入的特定选择不能产生所需结果时，这将被检 测出。控制系统将针对已产生低劣产物的组合配置低适应度函数。针对相关的化学和物理 输入配置的这种函数将影响后续输入组合的选择。
[0200] 作为本技术的范例，本文所述的是多金属氧酸盐化合物的制备方法。
[0201] 本发明涉及流动技术的应用以制备潜在使用的产物。产物可以是溶液或悬浮液， 该溶液或悬浮液可以在制备步骤中直接产生。可替代地，产物可以被包含在流动技术中使 用的流体内。产物可以溶于那种流体、或悬浮于那种流体。用于本发明的所描述的分析技 术包括那些适用于溶液或悬浮液中的产物的分析技术。
[0202] 分离产物可能是可取的，例如从溶剂中。当分析过程需要产物样品基本上是纯净 的时候，这种步骤可能是必要的。
[0203] 使用本领域技术人员所熟知的技术可以将产物由溶剂或载流体（分散相）中分离 出来。当产物物质不溶于流体时，可以使用简单的过滤技术来分离该产物物质。也可以使 用结晶和沉淀技术来从溶剂中分离产物物质。
[0204] 用户规范的一部分可以涉及所分离产物的纯度、产物分离后的形态、以及为达到 纯度的某一指定水平所需的努力。因此，上述提及的步骤可以形成产物自身分析的一部分。
[0205] 方法
[0206] 本发明还涉及所需制备方法的确定。所需方法是用户期望使用的、将具有满足用 户需求的工艺流程特征的方法。这种方法因此旨在优化特定产物的产生。研宄中的方法将 必然被限制在它们预期产生特定产物的程度。然而，对于改变反应参数、试剂的选择、催化 剂的选择等等具有显著的范围，以允许反应工艺流程的进一步评价。
[0207] 对本领域技术人员显然的是，为确定所需产物在此应用的技术可以同时确定用于 制备该产物的优化制备步骤。
[0208] 流动化学系统
[0209] 在本发明中使用的流动化学系统可以基于标准实验室流动系统，包括微流体系 统。这种系统可以适用于如本文所描述的。
[0210] 流动系统包括一系列与反应空间流体连通的化学输入。化学输入可以是容纳有用 于产物制备的物质的贮液器。该贮液器可以通过流体通道连接至反应空间。每个化学输入 单独地输送至反应空间。输送速率由控制系统控制。所输送的物质的量也由控制系统控制。 通常贮液器是注射器，其中活塞在控制系统的控制下。可以是管的流体通道将注射器连接 到反应空间。各个通道可以直接导向反应空间。两个或多个流体通道可以在连接到反应空 间之前组合在一起，例如，以允许组分的预混合。
[0211] 可以在本发明中使用标准流动化学结构。因此，流体流动可以穿过标准微流体基 片，该标准微流体基片已经用流体通道和空间适当地模式化。可替代地，流动系统可以使用 被适当连接的标准实验室管材，例如使用真空管、连接管和歧管。当需要较大规模的产物制 备时，管道系统的使用可优于微流体系统。在其他实施例中，流动化学系统是由3D打印方 法所制备的反应网络。这种结构是特别有用的，因为流动通道（包括反应空间、混合空间） 的精确设置和尺寸以及输入和输出通道可以由用户设定，以允许组分混合的精确控制。
[0212] 在一个实施例中，在流动化学系统中的组合流速为至少1、至少5、至少10、至少15 或至少20mL/min。在这些数值下使用的流速允许在相对快速的时间内产生有用的大量物 质，例如用于分析和进一步使用的足够量的物质。具有这些下限的流速的使用也允许用户 扩大特定合成规模，从而提供直接来自系统的有意义的大量物质。
[0213] 组合流速指的是进入或离开反应空间的组合化学输入的总流速。总流速可由化学 输入的单独流速计算。
[0214] 通过系统的流速可以保持与化学和/或物理输入的变化相一致。可替代地，可以 制定流速的改变，并且每个流速可以代表进入反应空间的物理输入。
[0215] 在一个实施例中，流动化学系统中的反应体积为至少lmL、至少5mL、至少10mL、至 少15mL、至少20mL。反应体积是组合流速随时间的函数。反应体积指的是用于特定产物制 备的化学输入的组合体积。反应体积是当工艺流程处于发现模式时所使用的体积。因此， 这个阶段的重点是产生大量的各种不同的产物混合物，此时具有足够的产物用于分析系统 的分析。一旦有用产物已被确定，则该工艺流程可以被切换到扩增模式，此时流动化学系统 设置为产生大量的该产物。在这种模式下，恒定地施加特定系列的化学和物理输入，从而提 供产物物质的恒定流动。
[0216] 流动化学技术可包括如下步骤：例如将流体通过通道，以允许通道内的组分混合。 这样在确保物质被很好地分散中可以是有用的。这样可以确保更快且完全地反应或分布。
[0217] 反应空间没有特别的限制，该反应空间是指形成产物所在的系统的部分。反应空 间可包括流体连通的一个或多个腔室和/或通道。反应空间可包括流体连通的一个或多个 流体通道。腔室的形状和尺寸没有特别的限制，并且可以根据用户希望进行操作的规模进 行选择。
[0218] 反应空间与化学输入流体连通。没有必要使每种化学输入直接可输送至反应空 间。两个或多个化学输入可以在输送至反应空间之前相互组合。这样在某些化学输入输送 至反应空间之前对于预混合或预反应这些化学输入可以是有用的。
[0219] 本发明的工艺流程连续操作，以提供第一、第二和进一步的产物。例如在线分析系 统的使用，允许针对规范实时获得产物，并且也可以实时确定进一步产物的制备，而无需暂 停流动化学系统的操作。因此，本发明的发现过程不是批次方法。
[0220] 流动化学系统被调整以允许在化学和物理输入的每种不同组合之间的流体通过 系统流动。这种流体被提供以在流动系统中分离产物混合物，从而防止产物样品之间的交 叉污染。流动化学技术中这种间隔流体的使用是本领域技术人员所熟知的。
[0221] 术语反应空间可以用于指形成产物所在的流动化学系统的部分。在本发明的某些 实施例中，产物是在反应空间内通过化学反应形成的分子。在其他实施例中，产物是多种组 分的组合物。这种组合物可以不通过化学反应形成。而该组合物可以通过作为化学输入被 输送的各种组分的混合来形成。
[0222] 反应空间具有与分析系统连通的流体输出。因此，该分析系统与流动化学系统相 一致并且可以是其不可缺少的部分。
[0223] 反应空间可以可选地经由分析系统与产物收集系统流体连通。该产物收集系统可 以包括空间上布置的容器，用于接收来自反应空间的单独输出。实践中，该系统可包括一系 列试管或小瓶、或者孔板，例如96孔板。产物混合物可以自动或手动地分配到容器中。在这 两种情况下，产物混合物的分布可以根据该混合物的分析，例如使用分析系统进行的分析。 另外地或替代地，产物混合物的分布可基于材料通过系统的预期流速。
[0224] 因此，离开反应空间的产物可以被分析，然后收集，用于后续进一步分析或使用。 可替代地，该产物可被收集，以及对所收集的产物进行分析。
[0225] 收集产物的时候，优选地，单独收集由各系列的化学和/或物理输入产生的产物。 该产物可以单独分布到孔板、小瓶、试管或类似物中，正如本领域技术人员所公知的。在流 动系统中，产物的分离可以使用监控通过流动系统流速的适当的计算机控制系统来进行。 各种输出可基于通过系统的材料的预期流动来收集。输出的收集也可以配合离开反应空间 的产物材料的分析。可以检测产物输出的改变，并可以相应地分布产物。
[0226] 化学输入
[0227] 所提及的化学输入是广泛参考的可以允许产物制备的任何材料，其可以是试剂、 催化剂、溶剂、或组分。化学输入被提供为转移到反应空间的流体、或者被提供在转移到反 应空间的流体中。
[0228] 当材料是流体的时候，其可以以这种形式供应至反应空间。或者，该材料可以稀 释、溶解或悬浮于输送到反应空间的流体中。因而该材料可以是在溶液中或悬浮液中。溶 解或悬浮该材料的流体没有特别的限制，例如可以是水或有机溶剂。所述流体可以独立输 送到反应空间。该流体还用于提供被供给到反应空间的化学输入各组合之间的分离，从而 防止不同组合之间的污染。
[0229] 化学输入的确定将取决于要被采用的反应和制作步骤，并且也将取决于用户预期 的探索空间。在本发明允许用户探索产物地图时，用户必须通过选择一组试剂、催化剂、溶 剂、和组分的方式，并通过选择可能的反应和制作路径为该地图提供边界。在那些限定内， 本发明仍然允许用户探索广泛范围产物空间的可能性。目前情况下的实施例说明了在采用 小范围化学输入的无机合成中可用的结构复杂性的广度。
[0230] 在一些实施例中，一个或更多（例如两个或三个）化学输入可被视为是基本的。因 此，这些输入总是提供到反应空间中。其他化学和/或物理输入的改变提供了允许产物空 间探索的组合的多样性。基本输入的数量少于可用输入的总数，并且优选小于可用输入总 数的5个。
[0231] 如果输入对于提供产物的必要组分是必要的，那么该输入可以是必要的，该产物 的必要组分例如为产物的结构组分、或该产物的必要活性。其中本发明的工艺流程涉及合 成特定产物的改进方法的确定，它可以是这种情况：若干输入是必要的以提供特定产物。其 他输入是可用的且可变的以便研宄制备特定产物的其他条件。
[0232] 化学输入可以是试剂。可以提供一系列在它们的结构和功能上不同的试剂。
[0233] 化学输入可以是催化剂。可以提供一系列在它们的活性、选择性、或形态上不同的 催化剂。
[0234] 化学输入可以是酸或碱。可以提供一系列的酸和碱，其中它们的酸度是不同的。可 以选择有机的和无机的酸以及碱。可提供弱的和强的酸以及碱。
[0235] 化学输入可以是溶剂。可以使用有机溶剂和水。可以提供一系列非极性、质子和 非质子溶剂。在一个实施例中，水作为化学输入被提供。
[0236] 化学输入可以是盐。可以使用特定组分的一系列不同的盐形式。可提供一系列有 机和无机盐。
[0237] 化学输入可以是活性药剂。其他化学输入可以是药用赋形剂。
[0238] 化学输入可以是用于化妆品的化妆品制剂。其他化学输入可以是用于化妆品的载 体或类似物。
[0239] 化学输入也可以是气体。在一些实施例中，化学输入可以是供给到反应空间的惰 性气体，如氮气或氩气。在其他实施例中，化学输入是反应气体，例如氢气、氧气或二氧化 碳。
[0240] 化学输入可以是用于反应产物开展、或用于淬火反应的输入。这种输入可以在其 他输入已被组合后的某些时间段内被提供给反应空间，从而淬灭反应、或允许产物材料的 开展和可能的隔离。
[0241] 溶液内或悬浮液中的材料的浓度可以由用户适当地选择。反应空间内材料的有效 浓度将取决于材料单独化学流动内的它的浓度以及在反应空间中与它组合的其他化学输 入的体积。这些体积由每种输入的流速决定，它可以适当地改变以改变反应空间中材料的 有效浓度。这种技术将是具有流动化学技术理解的那些人所熟知的。
[0242] 优选地，作为化学输入存在的材料是稳定的。流动化学技术可以要求化学输入在 使用前存储一段时间。因此，优选地，化学输入在这个时间内不会分解。其中，适当地，根据 需要，化学输出可以在惰性气氛下进行储存，可在无水条件下储存，或可以在降低的温度下 储存。
[0243] 在一个实施例中，提供了 5个或更多、8个或更多、10个或更多、或者15个或更多 的化学输入。例如，流动化学系统可以包括等于特定化学输入数量的多个可控注射器。
[0244] 可能需要不时地补充化学输入，例如用特定组分再填充注射器。本发明的工艺流 程不需要暂停以允许这种补给，并且化学输入可以在其不被要求作为进入反应空间的输入 这样一个时间进行补给。控制系统可被适当地编程来预测化学输入会被耗尽的时间。用户 可相应地被警示。控制系统也可以被适当编程，以便将由于补充输入的不可用性作为因子 计入决策和控制处理。控制系统可以使用输入继续生产产物，而不是使用被补充的输入继 续生产产物。
[0245] 虽然在本实施例中可能带来化学输入变化的物理输入的数量将是大的，但化学输 入的数量可以是一个。在一个实施例中，提供了两个或更多、三个或更多、四个或更多、五个 或更多、六个或更多、十个或更多、二十个或更多个化学输入。
[0246] 物理输入
[0247] 在一个实施例中，所述方法也包括提供一个或多个物理输入，该物理输入可被用 于输送至反应空间、或在化学输入进入反应空间之前用于输送至化学输入。
[0248] 物理输入旨在指并非是如试剂、催化剂、溶剂或组分的输入。物理输入可以指例如 调节温度的输入，例如特定化学输入的温度、或者反应空间中流体的温度。温度的调节可以 指除了能够升高和/或降低温度之外的物理输入。可以提供温度增加和/或降低梯度的一 系列温度输入。该系列温度输入可以由被供应至反应空间的流体化学输入的沸点或凝固点 以及流体产物输出所限定。然而，应注意的是，反应空间可以适当地被加压，从而有效地改 变流体化学输入的沸点和凝固点。以这种方式，更大范围的温度输入可以被供应至所述系 统。
[0249] 温度输入可以被用于引发试剂或支持特定反应路径。温度输入也可以被用于研宄 化学输入和产物输出的稳定性。
[0250] 物理输入可以是光。可以提供一系列光输入，该系列光输入在强度、波长、曝光时 间和光谱中的一个或多个方面不同。光输入可以被用于引发试剂或可以被用于支持或改变 特定反应路径。光输入可以包括UV-Vis输入。物理输入可以是微波辐射。
[0251] 物理输入可以是超声。这样可以有助于试剂或产物生成。超声也可以辅助材料的 溶解。
[0252] 物理输入可以是压力。压力的改变可以被用于例如改变溶剂的沸点。
[0253] 对系统的物理输入可以是与反应混合的输入相关的工艺流程。因此，所述输入可 以是对反应或混合的时间限定特征。设定一个时间后，反应混合物可以被分析以及产物被 定量。因此，反应时间可以是一种输入。类似地，例如化学输入的浓度和比例的其他工艺流 程特征可以是物理输入，该化学输入例如试剂和催化剂化学输入。
[0254] 反应混合物
[0255] 反应混合物是指聚集在反应空间中的化学输入的组合。反应混合物中组分的相互 作用提供了产物。这一相互作用可以是化学反应和/或组分的混合。
[0256] 对反应混合物作出改变以便提供可替代产物，该改变可以是化学或物理改变，该 产物随后可以与用户规范相对比。
[0257] 反应混合物的组成可以由化学输入的改变而被改变。例如，某些试剂、催化剂和溶 剂可以通过化学输入的替换、移除或添加而被替换、移除或添加至反应空间。
[0258] 在流动系统内，使用标准流动化学技术提供反应空间内的组成的进一步改变是可 能的。反应空间的组分的有效浓度能够通过特定化学输入的流动速率的改变而被改变。也 可以通过溶剂输入的应用来作出浓度的改变。这种输入的增加流动（相对于其他输入）具 有降低反应空间中那些输入的有效浓度的作用。
[0259] 反应混合物可以经受物理输入，如上文所述，其可以带来所产生产物的特性的改 变，或者可以带来导致特定产物的工艺流程中的改变。
[0260] 反应混合物产生产物，其可以由未反应的起始材料（试剂）、催化剂、副产物、溶剂 等等共同体现。产物混合物的本性可以是用户研宄的一部分，因为用户可以寻求研宄的不 仅是所需产物，还可以是产物被提供到的组成。产物混合物的本性对工艺流程推进可能是 重要的。产物可能需要从产物混合物中与其他组分相分离以便产物被使用。这一工艺流程 的简易性可以由产物自身决定，但也可以由其他组分的本性决定，例如上述提到的起始材 料、催化剂、副产物和溶剂。考虑到对产生所需产物的那些输入的确定、以及对能被有效纯 化的产物的确定，因此它对于研宄化学和物理输入对分离工艺流程所具有的作用可以是重 要的。
[0261] 如上所述，反应混合物可以被设计为产生一种或多种中间产物，其旨在进一步反 应以产生产物材料。这种中间产物可以是基础材料，例如单体或金属复合物，其能够与另一 个相互作用以形成更大的、更复杂的结构，例如聚合物和超分子复合物。这些工艺流程期间 所生成的基础材料对形成的最终产物具有深远影响。因此，中间产物的不同量和不同类型 的探索也可以是探索和研宄的因素。
[0262] 中间产物被形成时，特定系列的化学和物理输入可以被用于控制特定类型的中间 产物的形成是适宜的。进一步多种系列的化学和/或物理输入可以被供应给反应空间以便 影响中间产物继续反应所用的方法，例如，通过中间产物与另一中间产物相互作用和/或 中间产物与其他种类材料相互作用而形成产物材料。如本文所述，发明人已示出了流动系 统的使用以生成作为基础材料的中间金属源，该基础材料随后可以被用于自组装更大的多 金属氧酸盐结构，例如轮型或Keplerate型团簇。
[0263] 对于本领域技术人员显然的是，各种基础材料之间的相互作用可以受所提供的额 外化学输入的影响。还明显的是，物理输入（例如温度、压力、光、PH、浓度以及其他类似物） 也是确定最终产物精确性质的重要因素。
[0264] 如果产物直接以其所产生的形式使用，那么产物混合物也可能是重要的。产物混 合物中的其他成分可以影响产物所具有的效果，且考虑到确定那些允许产物被有效使用的 输入，它对于研宄化学和物理输入对产物的用途所具有的效果是重要的。当该工艺流程寻 求确定进一步使用的组合物的时候，例如药物组合物，这些考虑在用户规范中将是重要方 面。
[0265] 发明人已承认本发明的工艺流程可以被用于确定所需化合物且可以被用于确定 那些反应条件，该反应条件是允许所需产物以最高效率被纯化的全部化学和物理输入。作 为这种情况的范例，本发明人已示出了一系列无机化合物可以使用发现过程产生，并且同 样的发现过程可以被使用以研宄对于允许无机产物从产物混合物中结晶的最有利的产物 混合物。
[0266] 分析系统
[0267] 分析系统适用于与流动化学系统的相互作用。提供分析系统用于分析反应空间中 所产生的产物的目的。分析系统与控制系统相通。因此，分析数据被提供给控制系统以与 用户规范相对比。所述分析系统是自动化的。因此，所述系统是适应的以便能够接收产物 混合物、可选地进行任何纯化、工作或样品制备步骤、分析产物混合物或任何从其中提取的 产物、并将分析数据供应给控制系统。
[0268] 此外，分析系统也可以被用于监控进入反应空间的化学输入、以及反应空间内的 产物形成过程。分析系统也可以被用于监控反应空间的输出。从反应空间离开的单独产物 的收集可以基于这种分析结果。
[0269] 分析系统可以与流动化学系统集成。因此，流入反应空间的流体或离开反应空间 的流体可以直接被分析。在这个实施例中，可能没有必要单独收集制备的产物。在这种方 式中流动的流体的分析允许相关特征的快速确定。然而，某些产物特征可以不由流体流动 中的产物测量来确定。因此，收集单独的产物并对那些产物中的每种执行分析是适宜的，可 选地与一些纯化的后续形式一起收集。
[0270]用户在所需产物中寻求的性质特征将决定分析系统所采取的分析类型。当流体 离开反应空间时可以直接在该流体上执行某些光谱分析。这种分析包括基于红外（IR)、 UV-vis、拉曼和核磁（NMR)的光谱、保留时间（例如，通过在线小柱）、DLS以及类似物的那 些分析。用户规范可以用分析技术可以与流动化学系统一起被有效应用的知识来制定。
[0271] 为了发展高流通量的系统，在该系统中，制备工艺流程可以在相当短的时间内被 形成，这对具有高效原位的流动化学与在线分析技术的耦合是有益的，例如pH、UV-Vis、拉 曼和IR。在本领域中描述了用于流动化学系统的在线检测系统（例如参见Kreutz等美国 化学会志 2010,132, 3128-3132 ;浦河町（Urakawa)等，分析化学家 2008,133,1352-1354 ; 梵文（Sans)等，分析化学家2011，136,3295-3302 ;朗格（Lange)等，化学科学2011，2， 765-769)〇
[0272] 优选地，分析技术是被动或无损检测。因此，样品可以在无需产物的任何物理或化 学降解的情况下被检验。这样，样品可以通过许多不同的方法被检验。
[0273] 分析技术可以包括需要所产生的产物的某些形式的损耗或不可逆转降解的那些 技术。这种技术可以需要某些或全部产物。需要材料被破坏或可能导致材料被破坏的技术 的实施例包括质谱分析、热研宄（例如熔点分析）、生物活性分析。
[0274] 所需产物被确定时，对所述产物再检验是有益的以便确定初始精确鉴定（initial positiveidentification)。附加地或可替代地，对产物进行进一步分析检测以确认其有 效性是有益的。这些进一步的分析可能需要大量的材料或可能是耗时的性质，其不适合与 本文所述的相对快速改变的流动发展技术一起使用。因此这种技术可以实施在对由其他方 式的即时分析技术被确定为理想的化合物上。
[0275] 离开反应空间的流体可以被导向例如质谱分析和核磁共振谱仪的分析装置。所述 流体可以直接取自离开反应空间的流动。可替代地，样品可以取自单独收集的产物。
[0276] 在一些实施例中，分析系统将在特定反应混合物离开产物空间后对其进行检验。 来自分析的分析结果可以被供应至控制系统，该控制系统将通过改变进入反应空间的输入 对输出作出响应。当分析是快速的时候，控制系统将能够快速响应并且将能够制定直接对 输出作出响应的下一系列输入。
[0277] 然而，在一些实施例中，在结果能够被提供给控制系统之前，分析可能需要一些时 间。这里，控制系统可能被要求在没有先前输出结果的知识下制定下一系列输入。这不是 难题。控制系统能够由早期结果制定一系列输入，并且也可以要么随机地、要么考虑到被提 供给反应空间的其他系列输入的变体来生成其他系列输入。因此产物产生和产物分析之间 的时间延迟不是难题，并且控制系统被相应地编程以解决这个难题。
[0278] 本工艺流程的一个重要方面是：在产物制备步骤过程中，用分析反馈基本上连续 不断地制备产物。因此，所述工艺流程不用寻求产生产物、然后暂停进一步产生产物而等待 分析结果。本质上，这将与批次工艺流程类似，批次工艺流程中具有单独的产生、分析和确 定制作步骤。本发明寻求将这些步骤聚在一起，且所述系统被允许连续且自动地运行直到 获得最终产物。
[0279] 在一个实施例中，分析系统具有UV-Vis检测器。在一个实施例中，分析系统具有 pH检测仪。这些检测器可以被提供为与反应空间一致。
[0280] 控制系统
[0281] 控制系统将分析系统与流动化学系统连接。控制系统控制进入反应空间的化学和 物理输入。控制系统接收来自分析系统的分析数据并评估产物是否满足用户规范。控制系 统被提供有进化算法以应答于针对规范对产物或系列产物的评估来改变进入反应空间的 化学和物理输入。正如下面所述，控制系统也可以对输入作出随机改变且这种改变不需要 应答于产物的评估。
[0282] 控制系统被适当地编程以自动控制工艺流程的步骤。因此，控制系统被提供有能 够从分析系统中取得分析数据并将该数据与用户规范做对比的适宜的决策元件。控制系统 能够为一系列化学和物理输入设定适应度函数，该系列化学和物理输入产生产物，该产物 即其分析数据被记录的产物。控制系统被编程以基于已被应用至早期系列输入的适应度函 数制定进入反应空间的下一系列输入。使用进化分析，控制系统将寻求抛弃（例如，在下一 系列中不使用）与具有不良适应度函数的产物相关的那些输入或输入组合。控制系统将寻 求保持（例如，在下一系列中使用）与具有良好适应度函数的产物相关的那些输入或输入 组合。
[0283] 控制系统被适当地编程以确定由进入反应混合物的单独输入作出的贡献、以及由 进入反应混合物的输入组合作出的贡献。因此，控制系统可以寻求确定提供了协同作用的 输入的组合，例如两种或三种输入、或更多。这种组合可以永存在后续产物制备中。
[0284] 在化学领域，进化算法的应用已被很好地描述。例如参见迈尔（Maier)等，（德国 应用化学 2007,46,6016-6067)，Kreutz等，（美国化学会志 2010,132,3128-3132)，朱（Zhu) 等，（应用物理杂志 2012, 5,012102)，彭（Pham)(计算机与化工（Comp.Chem.Eng.) 2012, 37， 136-142)，雷哈尔（Lehdr)等，（自然-化学生物学2008,4,674-681)，以及本文引用的参考 文献。
[0285] 本发明因此可以使用本领域所述的那些决策程序。或者，技术人员可以基于待被 应用的进化方法采用这些程序、或制备定做的程序以供使用。这种定制的控制元件可以考 虑用户规范、应用的化学过程、产物的化学和物理特征以及它们对整体适应度函数的贡献。 进化产物产生工艺流程的原则因此被技术人员所理解。如本文所述，化学和/或物理输入 可以被改变以提供不同的组合。
[0286] 被改变的输入的数量将依赖于算法和对来自反应空间的单独输出作出怎样的反 应。在一个实施例中，可以通过每次单独输入的变更来进化输入，例如改变、添加或移除。这 可以被称为输入的变异（mutation)。当产物特征中新增的改进被注意到的时候，这种改变 可以是有用的。变异可以是随机变异，考虑到找出这种改变是否提供所需产物，可以作出随 机变异以将压力应用至系统。通过每次变更两种或多种输入，也可以进化输入。这些变更 可以是设计的、或者可以是随机的。
[0287] 在一个实施例中，可以通过每次变更多种输入来进化输入。这可以被称为杂交 (crossover)。典型地，杂交使来自特定组合的输入组合在一起，该特定组合已被发现能提 供具有有期望特征（例如，具有良好适应度函数）的产物。以优质产物产生为目标，杂交因 此使被认为与有益结果相关的两种或多种组合的那些部分组合在一起。
[0288] 在进化工艺流程的上下文中，输入的组合可以被称为基因型，且产生的产物可以 被称为表型。在本情况中，表型是产物的物理和/或化学特征的组合。不同的基因型可以 产生同样的表型。
[0289] 控制系统因此能够及时产生由早期产物制备中获得的信息以告知后续产物制备 的制备过程。
[0290] 将这些决策算法应用至流动系统被认为是本情况的区别点。
[0291] 本情况中使用的进化算法的实施例是内德_米德单纯形搜索算法（Nelder-Mead simplexsearchalgorithm)。Nelder-Mead算法是基于方向的搜索方法（NelderJ等，计 算机期刊（Comput.J.) 1965, 7, 308-313)，并由于它能够在相对小的时间框中探索适应度图 貌的大区域的能力，它被证明是流行优化算法（余（Yu)等，进化算法导论2010,施普林格出 版社伦敦有限公司）。然而，当使用复杂问题和多适应度图貌时，Nelder-Mead算法能够直 接进入本地最佳"陷阱（trap)"进行搜索（摩尔（Moore)等，化学科学2011，2,417-424)。 在大量化学系统中（特别是明显的复杂性），因为不存在本地次级最佳，参数的优化可以用 这种算法来获得（Moore同上）。因此，进化算法在解决问题的固有复杂性需要使用多目标 优化技术的那些问题时是非常有用的（科埃略（Coello)等，解决多目标问题的进化算法 2007,施普林格科学+商业媒体，LLC，Ed.Goldberg)。
[0292] 控制系统将适当地被编程以确定是否特定发现过程适用于制备满足用户规范的 产物。如果已经制备了化学和物理输入的所有可能的组合，控制系统可以使该工艺流程停 止。如果已经制备了设定量的产物但这些产物都不满足规范或这些产物都接近于不满足规 范，控制系统可以使该工艺流程停止。如果在全部产物空间的代表性样品已被探索之后没 有有用的或潜在有用的产物被确定，控制系统可以使该发现过程停止。代表性样品是充分 分散于整个可能产物空间的产物的集合。如果这些产物均不满足规范或接近于不满足规 范，那么可以合理的假设没有其他产物（其他产物将位于产物地图上的其他分散产物）将 满足规范或接近于满足规范。
[0293] 控制系统可以适当地被编程以一旦满足规范的产物已被确定就结束。可替代地， 一旦这种产物被确定，控制系统可以指导系统产生进一步的大量产物用于进一步进化或使 用。
[0294] 尽管有用的产物可以被确定，系统可以被编程以继续进行发现过程以尝试去确定 满足规范的进一步的产物，并特别地寻找具有优于原始被确定的有用产物的优异特征的产 物。
[0295] 让控制系统来停止该工艺流程的要求可以在该工艺流程的初始过程之前由用户 向控制系统指示。
[0296] 对本领域技术人员显然的是，进化工艺流程关注对那些反应混合物的后续产物的 制备，那些反应混合物采用了与具有最高适应度函数的产物相关的化学和物理输入。这样， 提供最有前景产物的化学和物理输入被允许通过它们在未来产物制备中应用而幸存。提供 最没有前景产物的化学和物理输入被丢弃，且可以被视为在进化选择工艺流程下死掉的弱 势输入。
[0297] 控制系统可以被提供有适合的过滤系统用于丢弃与具有不良适应度函数的产物 相关的那些输入的组合。过滤系统可以应用简单的数字过滤器以便忽视某些组合。可替代 地，或附加地，过滤器可以被应用至引发具有不满足阈值（该值可以是用户规范中指定的 那个特征的独立值）的特征的产物的那些组合。进化发展中过滤函数的应用对本领域技术 人员将是熟知的。
[0298] 本发明的工艺流程将典型地包括许多反应混合物的制备以及因此的许多产物的 制备，这些产物可以是相同的或不同的。在进化算法能够充分推动产物的后续制备之前，提 供初始训练集产物可能是必要的。这个训练集可以提供关于什么输入可以在后续合成中被 有效生产的初始指示。所述训练集是多个组合，该训练集可以基于使用一系列随机生成的 组合所制备的产物。所述组合可以被选择为所有可用组合的代表。或者，该组合可以被选 择为可用组合空间中的团簇。此团簇可代表后续进化-引领组合可能发展的起始点。
[0299] 控制系统与分析系统可以被集成。因此，控制系统的决策元件和分析系统的分析 处理元件可以被提供在单独的计算机上，并且提供给计算机的软件可以集成分析处理元件 和决策元件。
[0300] 工艺流程
[0301] 现将参考分析装置和控制系进行描述流动化学系统在制备满足用户规范的产物 中的应用。
[0302] 工艺流程的起始点是用户规范的提供。该规范的要求（表达为产物要拥有的理想 的物理和化学特征）被提供给控制系统。控制系统被连接到适用于测量开始于规范的物理 和化学特征的分析系统。
[0303] 本发明的工艺流程所采取的步骤包括以下：
[0304] (i)选择化学和/或物理输入的第一组合并将那些输入供应至反应空间，从而生 成第一产物；
[0305] (ii)分析所生成产物的一个或多个特征；
[0306] (iii)将所述一个或多个特征与用户规范对比；
[0307] (iv)选择化学和/或物理输入的第二组合，并将那些输入供应至反应空间，从而 生成产物，其中，所述第二组合不同于所述第一组合；
[0308] (V)分析所生成产物的一个或多个参数；
[0309] (vi)将所生成的所述一个或多个参数与用户规范对比；
[0310] (vii)可选地重复步骤（v)至（vii)用于化学和/或物理输入的进一步单独组合。
[0311] 该工艺流程的第一制备步骤是化学和/或物理输入的第一组合的选择，以及将这 些输入供应至反应空间，从而生成第一产物。输入的第一组合可以是用于提供特定产物的 输入的已知组合。输入的后续改变随后可以寻求发现具有优异特征的可替代产物。可替代 地，所述工艺流程可以被设计为发现与第一产物具有可比特征的可替代产物。
[0312] 所述输入也可被随机选择。随机选择可以由用户制定为所述工艺流程的起始步 骤。可替代地，控制系统可随机选择化学和/或物理输入。
[0313] 所述工艺流程的步骤涉及输入的第一组合的生成，然后是输入的第二组合，可选 地然后是输入的进一步组合的生成。实际上，很可能发现过程将使用输入的许多不同组合 以便充分探索产物空间。可用组合的总数将由可用的化学和物理输入的数量、以及这些输 入可以组合的方式的数量来决定。
[0314] 化学输入，可选地与物理输入相关的化学输入，被供应至反应空间以形成反应混 合物。允许产物从反应混合物中形成。因此，试剂，可选地在催化剂的存在下，可以发生反 应形成产物结构。反应可以涉及一种或多种化学键断裂的生成。通常情况下，化学键是共 价键。但是，也可以涉及其他类型的键，例如氢键、金属-金属键和金属-配位体键。
[0315] 在其他实施例中，产物是组合物，且该组合物由化学输入的混合形成。
[0316] 流动化学系统适用于提供适用于产物形成的流动条件。因此，流动通道的尺寸 (例如长度）和流速被提供以允许合适的驻留时间以允许产物形成。流动结构也可以是合 适的以允许化学输入的适当混合。流动结构也可以适用于允许物理输入应用至反应混合 物，例如热和光。
[0317] 可选地，因素如流速可以作为进到系统中的物理输入被改变，从而提供进化压力， 这可以导致替代产物的形成。
[0318] 来自反应空间的输出可以被收集。优选地，单独收集来自化学和/或物理输入的 每个组合的产物，并且可选地进行纯化。随后可以分析这些产物。另外地或替代地，离开反 应空间的产物可以在收集前直接被分析。来自反应空间的输出可以通过与流动化学系统集 成的在线分析装置直接被分析。
[0319] 系统然后可以针对物理和化学输入的不同组合重复这些步骤。组合可以被称为个 体，该个体在至少一种化学或物理输入上不同于其他组合。
[0320] 在本发明的工艺流程中，每一种组合可以是不同的。然而，所述工艺流程也可以重 复输入的特定组合。作为较早结果的佐证这样可以是有用的。
[0321] 当产物被确定为达到或超出所述规范时，本发明的工艺流程可以被结束。当控制 系统已经探索化学和物理输入的所有组合时，本发明的工艺流程可以被结束。如果控制系 统确定出后续产物的适应度函数没有超出早先制备的产物的适应度函数，本发明的工艺流 程可以被结束。这里，所述系统可以确定产物特征已趋于稳定以及进一步地，改进的产物可 以由可用的化学和物理输入制备是不可能的。
[0322] 在设定的时间段之后，本发明的工艺流程可以被结束，不论所产生的产物是否获 得适应度函数。
[0323] 典型的工艺流程
[0324] 如本文所述，本发明的工艺流程可以用于制备各种各样的多金属氧酸盐（包括聚 氧钼酸盐）化合物。本发明的工艺流程也可以用于制备金属簇，如Mn团簇，如本文所述。所 述系统示出了在线UV-vis检测器的使用，以提供所产生的产物混合物的即时分析，其随后 可被用于为后续产物的合成提供反馈，该后续产物通过化学和物理输入的适宜改变形成。
[0325] 所例示的工艺流程也证明了使用流动化学系统探索出反应混合物中新产物的形 成的有效性，并探讨了反应混合物对产物纯化的效果。因此，本发明人还能够在产物可以有 利地从反应混合物中被结晶的情况下探索条件，从而提供分离、或纯化形式的所需产物。
[0326] 这里所例示的工艺流程证明，可以使用具有多化学输入的流动化学系统生成各种 单独的产物混合物，该单独的产物混合物显示包含多种不同的产物结构。因此，流动化学系 统明确地能够容纳大范围的输入以产生所需广度的产物混合物，其中，大范围的输入能够 被控制为所需的输入。这代表了本系统实践的重要减少。
[0327] 计算机控制
[0328] 本发明提供了由分析系统采集数据并将其与用户规范对比的控制系统。该控制系 统被提供有适当的进化算法、或遗传算法，用于选择化学和物理输入的初始组合，以及基于 初始产物的适应度函数与用户规范的对比用于选择随后的化学和物理输入。该算法可以是 内德-米德单纯形算法（Nelder-Meadsimplexalgorithm)。因此，该控制系统是适当程序 化的计算机。
[0329] 本发明提供了被适当程序化以控制本发明的工艺流程的控制系统。还提供了用于 进行本发明的工艺流程的计算机实施方法。该计算机实施方法可以提供在适当的存储装置 上，例如硬盘或闪存。该计算机实施方法可以通过互联网而使之有效。
[0330] 其他优选
[0331] 上述实施例的每一个相容组合被明确地公开在此，如同每一个组合被单独并明确 地详述。考虑到本公开内容，本发明各种进一步的方面和实施例对本领域技术人员将是显 而易见的。
[0332] 本文中使用的"和/或"被视为明确公开了以下每种情况：两个特定特征或有或没 有另一个的组合。例如"A和/或B"应被视为明确公开了（i)A、（ii)B及（iii)A和B 中的每一个，就如同每一个单独列于本文。
[0333] 除非上下文另外指示，上述所列特征的说明和限定不局限于本发明的任何特定方 面或实施例、并且同样应用于所描述的各个方面和实施例。
[0334] 本发明的某些方面和实施例现将通过举例的方式并参照上述附图来说明。
[0335] 实施例
[0336] 下列实施例仅被提供为阐述本发明，而并非意在限制本发明的范围，如本文所述。
[0337] 所有化学品均是分析纯，购自西格玛奥德里奇、费舍尔科技和阿法埃莎化学公司， 并且按照无需进一步纯化的供应样（supplied)使用。每种试剂的标准储备溶液均使用标 准做法和容量瓶制备。所有溶液均用去离子水制备，并在制备后存储于塑料实验器具中，除 了在每次试验开始之前（〈1小时）新鲜制备的还原试剂储备液。
[0338] 试剂钼酸钠、肼和连二硫酸钠购自西格玛-奥德里奇，并按照收到样（received) 使用。
[0339] 泵系统
[0340] 泵系统设置应用于POM且配位准备包括3到8个可编程注射器泵（C3000型号，三 大洲有限公司（TricontinentLtd)，加利福尼亚州，美国），该注射器泵配有5ml注射器和 3通电磁阀；LabVIEW?基PC接口被用于控制所述泵。外径为1/8英寸（约3mm)的聚全氟 乙丙烯（FEP)塑料管被切成规定的长度，并使用标准HPLC低压聚四氟乙烯（PTFE)连接器 和聚醚醚酮（PEEK)歧管（泰晤士瑞斯泰克，英国）相连。
[0341] 生成反应阵列的一般程序
[0342] 所有的P0M和配位化合物反应阵列使用以下一般程序进行。制备试剂的储备溶液 并连接到分配泵的入口。所有试剂的连接管和泵用试剂溶液（3mL)清洗，且反应管用新鲜 溶剂（20mL)冲洗干净。然后执行预写命令脚本以启动泵送序列。在每个程序补加点手动 改变试管，收集五十个单独的反应批次。考虑到反应器管的体积，通常丢弃收集的前两个反 应体积且在每个序列的末端用两个额外体积的溶剂清洗反应器管线。收集的样品然后静置 于指定的静置时间段，以使产物结晶。
[0343] 对于{Mol54}和{Mol32}的制备，不同量的试剂被泵入配有磁力搅拌器（赛默 飞世尔科技（ThermoScientific))、pH电极（VWR国际）和紫外可见反射探头（TP-300) 的10mL反应容器中。在受控的反应时间后，采用配有DH-2000卤素光源、通过光纤连接到 TP300光纤探头的爱万提斯（Avantes)光谱仪Avaspec-2048获得UV-Vis光谱。使用七重 梅特勒-托利多S80(SevenMultiMettler-ToledoS80)测定pH。使用LabVIEW?控制并 记录所有的设备和数据。之后，使用附加泵从反应器中抽出反应混合物并收集用于进一步 分析。反应器用6mL蒸馏水清洗3次。
[0344] 用配有632nm激光的马尔文纳米激光粒度仪（MalvernNanoZetasizer)并应用 一次性塑料比色皿进行DLS实验。
[0345] 使用来自厚利巴-乔宾?伊冯（Horiba-JobinYvon)的拉曼光谱仪（LabRam)获得 拉曼光谱，该拉曼光谱仪配有532nm激光、50XLWD目标、6001/mm2光栅和100微米孔。在 这些条件下，光谱分辨率是1. 7cm'
[0346] 多化学和物理输入的流动化学系统的应用
[0347] 下面描述的是具有多批次结晶的自主流动处理系统。该方法能够为分子发现快 速构建大量的反应阵列和在扩大规模期间连续生成所需的批次反应。作为实施例，在经 选择的各种尺寸和结构复杂性的聚钼酸盐（POMS)的制备中使用多输入反应器设置；1、 Na8 [M0360112 (H20) 16] ? 58H20 = {Mo36} ; 2、Na15 [M0VI126M0V28 0 462H14 (H20) 70] ?. 5 [M0VI124M0V280457H14 ( H20)J0.5?约 400H20 = {Mol54} ;3、(NH4)42[M0VI72M0V60 0372 (CH3COO)30(H20) 72] ?约 300H20 ?约 10CH3C00NH4= {Mo132} ;4、Na12[MoVI72Mov300282 (S04)12(H20) 78] ?约 280H20= {Mo102};和 5、Na48[ HxM03680順(H20) 24Q(S04) 48] ?约 1000H20= {M〇368}(参见（a)克雷布斯（Krebs)等，欧洲固体无 机化学杂志（Eur.J.SolidStateInorg.Chem.)1991，28,883_903;(b)缪勒（Muller)等， 无机化学与核化学1999,625,1187-1192 ;(c)缪勒等，德国应用化学1998,37,3359-3363 ; (d)缪勒等，德国应用化学2002,41，1162-1167)。
[0348] 为了进一步证明流动化学系统的范围，也探索了许多具有单分子磁体（SMM)性质 的配位簇的合成；6、]?1130伍卜8&〇)3(]^011)3((：104) ;7、]\11130伍卜8&〇)3(七81^7)3((：104);8、 Mn502 (Et-sao) 6 (MeO) (H20) (MeOH) 2;和 9、Mn602 (Et-sao) 6 (Piv) 2 (MeOH) 6 (参见（a)英格 力斯等，化学通讯2008,45, 5924-5926;(b)英格力斯等，道尔顿汇刊2009,42,9157-9168; (c)英格力斯等，道尔顿汇刊2009,18,3403-3412 ;(d)Kozoni等，道尔顿汇刊2009,42， 9117-9119)。
[0349] 所述设置利用8个可编程注射器泵（C3000型号，三大洲有限公司，加利福尼亚州， 美国）（虽然这很容易扩展到15个）和用于控制所述泵的LabVIEW?基PC接口（图1)。所 述泵是独立可控的，适合用于将化学输入传送到反应空间。
[0350]P0M合成
[0351] 选择用于P0M合成的试剂组包括用于稀释的去离子水、作为钼源的2. 5M的 Na2Mo04 .2H20、三酸源（5. 0M的盐酸、1. 0M的H2S04 和 50% 的AcOH)、4. 0M的AcO(NH4)、和 还原剂的两个来源、〇. 25M的Na2S204和饱和（0. 23M)N2H2 ?H2S04。对于最简单的P0M目 标化合物1 {M〇36}，8个泵中只要求3个去递增地改变水、钼酸盐和HC1储备溶液的相对流 速；对于化合物2 {Mol54}、3 {Mol32}、4 {M〇102}和5 {Mo368}，需要增加至5个以供应另外的 还原剂和缓冲液。因此，试剂组代表进入反应空间的化学输入。
[0352] {Mo36}
[0353] 由Krebs等人首次报道的{Mo36}结构的合成涉及钼酸钠水溶液的酸化，随后析出 目的化合物的晶体（Krebs等，欧洲固体无机化学杂志1991，28,883-903)。然而，与大多数 合成一样，只报道了最佳的合成条件，并且很少讨论开始发现这些条件的繁重工作，甚至只 是提及。
[0354]因此，最初的工作重点是制备能够重复这个筛选过程、并有最少的人力投入的流 动化学系统。{M〇36}结构被选择为"发现阵列"的测试化合物。所述泵被编程以一系列流速 运行，在整个产生条件的实验扫描下逐渐增加酸对钼酸盐的相对比例和整体试剂浓度（P0M 形成和结晶的两个关键参数）。如图2所示，相对于Mo的酸体积从0%变化到90% (整行） 和相对于总试剂体积的附加水的体积从80%变化到0% (整列）。这两个参数的独立变化， 导致创建了产生50个产物混合物的50个不同的反应混合物，每个都具有结晶{M〇36}目标 的潜力。相对流速和试剂浓度表示进入反应空间的物理输入。
[0355] 将在任何特定点上运行的所有泵的组合流速设定为12.SmLmirT1，以便保持一致的 输出流速和反应体积。输出流动组合物的变化由单独化学输入相对于另一个的流速的改变 进行控制。
[0356] 在混合歧管后放置相对宽孔（1. 6mm内径）的长管（6. 22米），以在收集瞬时沉 淀物之前允许溶解，该瞬时沉淀物通常在钼酸盐酸化时被观察到。直径被选择成足够宽以 避免在形成这样的沉淀物时系统堵塞以及管的长度被选择为与反应体积的集合一致。相 对流速每隔30s被改变从而为每个反应混合物提供6. 25mL反应体积（即l/2minX12. 5ml mirT1)，并且管的总体积为12. 5mL(即2X反应体积或lmin停留时间）。以1. 5s延迟每隔 30s收集单独的反应混合物，以允许收集过程中改变所述试管。因此，扫描条件从高到低的 稀释和由高到低的pH值的50个反应的整个运行花费了低于35min即可完成。
[0357] 当确认反应混合物的组合物与来自编程流速的理论值相匹配时，收集后即刻测量 "发现阵列"内的单独反应的pH(图3a)。可以看出，pH值跨越反应阵列周期性从高至低 波动，其直接映射到由预编程筛选序列施加的条件（图1)。反应编号1 (或图2的aA)不 含有酸且稀释因子为8:2。因此80%的反应体积纯粹由水储备，剩下的20%来自2. 5M的 NaM〇04 ? 2H20储备。因此，所测量到的大约（ca.)6-7的相对较高的pH值与这一组合物溶 液相一致。
[0358]反应2-10 (或aB-aJ)的总趋势是pH值逐渐减少，因为相对于Mo，酸含量增加，稀 释因子保持恒定在8: 2。对于反应编号11 (bA)，随着流速恢复至0%的酸，pH值跳转，然而， 因为降低的稀释因子6:4,现在在稍高的Mo浓度处跳转。这一趋势穿越阵列的其余部分随 着由预编程的筛选序列决定的酸对Mo比例和稀释因子的变化而重复。
[0359] 让溶液静置并开放到空气中24小时后，50个反应中的3个析出无色柱状晶体：反 应编号 26 (cF)、36 (dF)和 46 (eF)。
[0360] 单晶X射线衍射和IR光谱被用来确定结晶产物为纯{M〇36}。导致结晶产物的条 件具有低pH值和高Mo浓度，这与所报道的传统批次合成的条件（Krebs等，欧洲固体无机 化学杂志1991，28,883-903)相匹配。剩余的反应溶液保持为无色溶液或析出无定形白色 粉末。试图使用动态光散射0LS)测量法确定无色溶液的浓缩钼酸盐物种（见图14)。对 于更稀的溶液在低pH值时一致观察到粒径为1. 7-2.Onm，表明形成了与{Mo36}相似尺寸的 浓缩钼物种。事实上，这些溶液中的一些溶液静置几天后，形成了少数无色柱状晶体，这些 无色柱状晶体通过晶体晶胞匹配被认定为{M〇36}。
[0361] 图15给出了使用由反应编号36(左列）和46(右列）的条件所生成的多重复批 次的{M〇36}的质量产量。使用由反应编号36 (dF)的条件所产生的10个反应的平均产量 为924±62mg(0. 137mmol，78. 7%)。使用由反应编号46(eF)的条件所产生的10个反应的 平均产量为 1254±43(0. 185mmol，85. 3% )。
[0362]{Mo154}
[0363] 发现阵列设置的下一个目标结构是由MUller等人（参见（a)MUller等，德国应用 化学 1995, 34, 2122-2124 ;(b)MUller等，德国应用化学 1996, 35,1206-1208)首个表征的还 原"钼蓝轮（molybdenumbluewheel) "，2 {Mol54}。还原轮典型地通过用还原剂（如连二 亚硫酸钠）部分还原酸化的钼酸盐溶液批次产生。
[0364] 上面所用的流动化学系统被提供有含有0. 25M的Na2S204溶液的附加泵（附加化 学输入）。所述泵被编程以在反应参数的扫描过程中提供相对于Mo源的lOmol%的还原 剂。在此过程中，相对试剂比例和稀释水平也在实验运行中逐步改变（如前，这些都是进入 反应空间的物理输入）。
[0365] 连二亚硫酸盐泵流速直接用钼酸盐泵流速按规模设定以给出所有50个反应的恒 定还原环境。还原剂泵流速可能已被设定为新的物理输入（即参变量），但众所周知的是， 增加还原剂超过lOmol%导致无定形聚合氧化钼物种的增加水平（参见MUller等人，无机 化学与核化学1999,625,1187-1192)。提供这种附加输入将在不增加分离适合于结构确定 的尚品质结晶的潜力下提尚阵列尺寸。
[0366] 在{M〇154}发现阵列的测量pH值中观察到了类似谱图。正如预期的那样，pH将 根据预编程的试剂流速随着酸含量和稀释率变化在整个阵列中波动（参见图3b)。来自阵 列的50个反应再次静置24小时，以允许进行结晶。再次，50个反应中3个析出结晶物质： 反应编号26 (cF)、35 (dE)和45 (eE)。剩余反应要么没有产生沉淀物要么给出了不适用于晶 体学分析的深色无定形沉淀物。
[0367] 与之前一样，导致结晶产物的低pH值和高Mo浓度与最初报道的批次条件（MUller 等，无机化学与核化学1999,625，1187-1192) -致。所述产物通过晶体学晶胞检查、IR和 吸收光谱被确认为{M〇154}。除了pH测量，吸收光谱也被用来监测在整个反应阵列中反应 组成的变化。图4示出了 5X10反应阵列的吸收光谱的3D绘图。在约750nm处观察到的 吸光度（指示Mo-蓝物种）与pH值的周期波动一致，再次证明产生的反应条件与预编程的 流速一致。
[0368] 图16给出了使用由反应编号25 (左栏）、35 (中栏）和45 (右栏）的条件所生成 的多重复批次的{M〇154}的质量产量。使用由反应编号（cE)的条件所产生的10个反应的 平均产量=226±1611^(7.33\1〇-3臟 〇1，39.9%)。使用由反应编号35((^)的条件所产生 的10个反应的平均产量= 257±29mg(8. 24X10_3mm〇l，34. 0%)。使用由反应编号（eE)的 条件所产生的10个反应的平均产量=389±27mg(l. 26X10-2mmol，41. 1% )。
[0369] {Mo132}
[0370] 接下来，化合物3中，{Mol32}Keplerate型球簇被定为目标（MUller等，德国应用 化学1998,37,3359-3363)。上述所用的流动化学系统被调整为用于这一制备。因此，AcOH 和AcO(NH4)试剂泵替代HC1泵被使用，并且N2H2 ?H2S04泵替代Na2S204泵被使用。（NH4) OAc对AcOH流速的比例设定为1 :1，以提供约pH为4的缓冲液。
[0371] 发现阵列实验如之前一样运行，除了稀释的整体水平之外，还改变了还原钼对缓 冲试剂的比例。还原剂的用量按照{Mol32}目标中MoV:MoVI的大概比例设定为20mol%。 阵列内反应的pH再次循环性改变（见图13)。在该反应的扫描中，由于醋酸缓冲液替代浓 HC1溶液使用，pH-般被保持在大约4-5的较窄的pH范围内。为期4天的静置循环后的反 应检查显示了对于反应编号29(cH)和39(dH)，纯{Mol32}目标的结晶已经形成。小的深棕 色多面体晶体通过晶体学晶胞检查、IR和可见光吸收光谱被确认为{M〇132} (MUller等，德 国应用化学 1998, 37, 3359-3363)。
[0372]化合物4和5在连二亚硫酸盐还原剂被设定为lOmol%、且还原性钼酸盐对H2S04 的比例在整个扫描中是变化的条件下从相同的反应筛中分离出来。这种发现阵列扫描的原 始目标实际上是化合物5, {M〇368} "柠檬"，为了证明一些最复杂的P0M结构能够用这种筛 选方法获得（MUller等，德国应用化学2002,41，1162-1167)。然而，除了找到成功结晶这种 产物的条件外（馏分28，cl)，还找到了直接从反应溶液中结晶4{M〇102}K印lerate型的条 件（馏分 29,cj)(参见（a)MUller等，德国应用化学 2000, 39,1614-1616 ;(b)MUller等，德 国应用化学 2003,42, 2085-2090 ; (c)Henry等，分子液体杂志 2005,118,155-162)。
[0373] 图17给出了使用由反应编号29 (左栏）、39(右栏）的条件所生成的多重复批次 的{M〇132}的质量产量。使用由反应编号29 (cl)的条件所产生的10个反应的平均产量= 67±6mg(2.34Xl〇-3mm〇l，49.4%)。使用由反应编号39(dl)的条件所产生的10个反应的 平均产量=87±43mg(3. 04Xl(T3mm〇l，48. 2% )。
[0374] 一般反应条件
[0375] 根据为每个反应编号分配的每个试剂的体积，成功反应的理论组成和产物产量计 算如下：
[0376]{Mo36}，反应编号 26(cF)由H20(2. 5ml)、2. 5M的Na2Mo04(l. 875mL)和 5. 0M的 HC1 (1. 875mL)构成，并在静置2天后产生大的无色柱状单晶{Mo36}(晶胞匹配）（284mg， 4. 12X10-2mmol,31. 6% )〇
[0377]{Mo36}，反应编号 36 (dF)由H20 (1. 25mL)、2. 5M的Na2Mo04 (2. 5mL)和 5. 0M的 HC1 (2. 5mL)构成，并在静置2天后产生大的无色柱状单晶和分支聚集的{M〇36}(晶胞匹 配）（995mg，0? 147mmo1,84.7% )〇
[0378]{Mo36}，反应编号 46 (eF)由 2. 5M的Na2Mo04 (3. 125mL)和 5. 0M的HC1 (3. 125mL) 构成，并在静置2天后产生大的无色柱状单晶和分支聚集的{M〇36}(晶胞匹配）（1. 25g， 0. 185mmol,85. 2% )〇
[0379]{Mol54}，反应编号 25(cE)由H20(2. 5mL)、2. 5M的Na2Mo04(l. 125mL)、0? 25M的 Na2M〇04(l. 125mL)和5.0M的HCl(1.5mL)构成，并静置2天后产生大的黑蓝色方形单晶 {Mol54}(晶胞匹配）（221mg，7. 17X10-3mmol，39.0% )。
[0380] {Mol54}，反应编号 35(dE)由H20(l. 25mL)、2. 5M的Na2Mo04(l. 5mL)、0. 25M的 Na2M〇04(l. 5mL)和5. 0M的HC1 (2.OmL)构成，并在静置2天后产生大的黑蓝色方形单晶 {Mol54}(晶胞匹配）（297mg，9.63X10-3mmol，39.3% )。
[0381]{Mo154},反应编号 45(eE)由 2. 5M的Na2Mo04(l. 875mL)、0? 25M的 Na2M〇04 (1. 875mL)和5. 0M的HC1 (2. 5mL)构成，并在静置2天后产生大的黑蓝色方形单晶 (加少量的粉末沉淀物）{Mol54}(晶胞匹配）（368mg，1. 19X10-2mmol，38. 9% )。
[0382] {Mol32}，反应编号 29(cl)由H20(2. 5mL)、2. 5M的Na2Mo04(0. 25mL)、0. 23M的 N2H4 .HSOMO. 5mL)、50%AcOH(l. 5mL)和 4. 0M的AcO(NH4) (1. 5mL)构成，并在静置 4 天后 产生小的棕色立方单晶{Mol32}(晶胞匹配）（61mg，2. 13X10-3mmol，45.0% )。
[0383]{Mol32}，反应编号 39(dl)由H20(l. 25mL)、2. 5M的Na2Mo04(0. 333mL)、0? 23M的 N2H4 .HSOMO. 667mL)、50%AcOH(2.OmL)和 4. 0M的AcO(NH4) (2.OmL)构成，并在静置 4 天 后产生小的棕色立方单晶{Mol32}(晶胞匹配）（87mg，3.04X10-3,48.2% )。
[0384]{M〇102}，反应编号 29(cl)由H20(2. 5mL)、2. 5M的Na2Mo04(0. 375mL)、0? 25M的 Na2S204 (0. 375mL)和1. 0M的H2S04 (3.OmL)构成，并在静置2周后产生大的黑蓝色方形单 晶{M〇102}(晶胞匹配）（5. 2mg，2. 345X10-4mmol，2. 5% )。
[0385]{Mo368}，反应编号 28 (cH)由H20 (2. 5mL)、2. 5M的Na2Mo04 (0? 562mL)、0? 25M的 Na2S204(0. 562mL)和1. 0M的H2S04(2. 625mL)构成，并在静置2周后产生小的黑蓝色长六 边形单晶{Mo368}(晶胞匹配）（12mg，1.5X10-4mmol，3.9% )。
[0386]平行UV-vis分析的{Mol54}
[0387] 用新鲜的去离子水（3mL)稀释{M〇154}发现阵列所收集的每种反应物的等分试样 (0. 2mL)，并立即测量UV光谱。50个光谱的完整数据集随后被用于编汇本文所示的三维光 谱。
[0388] 分析
[0389] X射线衍射结构分析和结晶学数据：选择适用的单晶并用Fomblin油安装到薄玻 璃纤维的端部。在150K处以增强的X射线束[AMo-Ka=0.71073A，石墨单色化]在 布鲁克APEXII类星体X射线衍射仪上测量化合物4和8的X射线衍射强度数据。使用Apex2软件包执行数据还原并通过WinGX使用SHELXS-97和SHELXL-97进行结构解析和细 化。使用多方面结晶模型的分析数字吸收校正应用入射和衍射光束吸收影响的更正。
[0390] 在{M〇102}的晶体结构中，所述Mo原子的位置相当明确地限定了硫酸盐配体的位 置失调。含氧的（0XO)和团簇上的硫酸盐配体、溶剂分子和Na原子很难单独由结晶完全溶 解。因此，最后的分子式已通过元素分析、热重分析和结晶学的组合来确定。由于该结构的 大溶剂含量，反射数据是微弱的，这引起了若干软件验证（checkcif)警报。在多个批次中 已几次收集数据，而且结构是非常良好限定的和可重复的。
[0391] 在{Mn5}中，团簇上的所有原子仅在溶剂部分中被非常良好的限定为无序，而主 要结构是非常良好限定的。整个化合物分子式主要由结晶学和CHN分析确定。执行价键计 算以确定Mn中心的氧化态。
[0392]X-衍射数据
[0393]H716Mol02Nal20688Sl，Mr= 22176. 2gmol-l;晶体尺寸 0? 09X0. 08X0. 04mm3 ;六 方晶系，空间群，R_3m，a= 32. 2189(13)，c= 54. 059(2)A，V= 48598(4)A3,Z= 3， T= 150K，P计算=2. 273gcnT3,y(MoKa) = 2. 078mm\测量到 113168 反射，在所有的计 算中使用的唯一的10858 (积分电阻Rint= 0. 177);使用WINGX进行结构解析和细化。最 后R1 = 0? 121 和wR2 = 0? 389 (所有数据）。
[0394] C60H78Mn5N6021，Mr= 1493.gSgmor1;晶体尺寸 0? 30X0. 10X0. 04mm3;斜 方晶系，空间群，Pca21，a= 22. 3613 (3)，b= 15. 2985 (3)，c= 42. 4185 (7)人，V= 14511. 1 (4)A3,Z= 8,T= 150K，p计算=1. 368gcnT3，y(MoKa) = 〇? 917mm_l，测量 到55250反射，在所有的计算中使用的唯一的22958(Rint= 0. 054);使用5WINGX进行结 构解析和细化。最后R1 = 〇. 065和wR2 = 0. 188 (所有数据）。
[0395] 化合物的元素分析-计算值（实测值）
[0396][Mn30 (C9H9N02) 3 (0H2) 3 (C104) ]，C39. 36 (39. 53)，H4. 04 (4. 01)，N5. 10 (5. 13);
[0397][Mn30 (C9H9N02) 3 (C9H13N) 3 (C104]，C55. 18 (55. 19)，H5. 66 (5. 68)，N7. 15 (7. 19);
[0398][Mn502 (C9H9N02) 6 (CH30) (H20) 3]，C48. 19 (47. 24)，H4. 63 (4. 24)，N6. 13 (5. 94);
[0399][Mn602 (C9H9N02) 6 (C5H902) 2 (H20) 6]，C46. 56 (46. 99)，H5. 13 (4. 62)， N5. 09(5. 15) 〇
[0400] 产量
[0401]化合物1至5的晶体的制备为所用流速到生成溶液提供了直接的连接，其中，目标 化合物从该溶液中结晶出。因此，泵可随后被编程以在这些速率下以重复的方式运行，收集 每个所期望溶液组合物的多个批次，从而直接扩增规模生产每种目标产物。
[0402]用于化合物1-3所收集的结晶的多个批次里，所获得的结晶物质的产量在在每个 批次设置中始终保持高水平。全部10个反应的来自条件36(dF)的重复批次的{M〇36}的 平均产量为78. 7±5. 3%，全部10个反应的来自条件25 (cE)的重复批次的{Mol54}的平均 产量为39. 9±2. 8%，全部10个反应的来自条件29 (cl)的重复批次的{Mol32}的平均产量 为49.4±4.4%。这与文献（参见（&)1叩118等，化学通讯 2008,45,5924-5926;〇3)1叩118 等，道尔顿汇刊 2009,42,9157-9168 ;(c)Inglis等，道尔顿汇刊 2009,18, 3403-3412 ;(d) Kozoni等，道尔顿汇刊2009,42,9117-9119)中之前所报道的单批次程序一致。单独的批次 产量示于图15-17。
[0403] 配位化合物
[0404] 为了进一步证明组合发现和扩大规模的方法来合成的一般范围，以一系列配位化 合物为目标。所述化合物选自以下形式：Mn30 (Et-sao) 3 (MeOH) 3 (C104) 6、Mn30 (Et-sao) 3(tBu Py) 3 (C104) 7、Mn502 (Et-sao) 6 (MeO) (H20) (MeOH) 28、和Mn602 (Et-sao)6 (Piv) 2 (MeOH) 69。由于已 知肟系{Mn3}到{Mn6}簇能展示单分子磁体（SMM)性质，这些化合物因为它们令人关注的 磁性能因而是值得注意的（参见仏)11^118等，化学通讯2008,45,5924-5926;〇3)1叩118 等，道尔顿汇刊 2009,42,9157-9168 ;(c)Inglis等，道尔顿汇刊 2009,18, 3403-3412 ;(d) Kozoni等，道尔顿汇刊2009,42,9117-9119)。SMM的合成和物理分析是配位化学中深入 研宄的区域，因为这些材料可在信息存储、分子自旋电子学、量子计算和磁制冷中具有潜在 的应用（参见（a)博加尼（Bogani)等，自然-材料学2008, 7,179-186 ; (b)埃万杰利斯蒂 (Evangelisti)等，材料化学杂志2006,16,2534-2549 ;(c)郑（Zheng)等，美国化学会志 2012，134，1057-1065;(d)洛伊恩贝格尔（Leuenberger)等，自然 2001，410, 789-793 ;(e) 莱曼（Lehmann)等，自然-纳米技术2007, 2, 312-317 ;(f)凯若堤丝（Karotsis)等，美国化 学会志2010,132,12983-12990)。然而，就多金属氧酸盐（P0M)来说，这一增加的关注并没 有导致标准台式批处理过程外的新合成方法的开发，尽管SMM发现和合成扩增scaleup是 阻止更广泛地开发并研宄这种系统的主要瓶颈。
[0405] 所使用的流动化学系统，包括泵和管，仍保持与先前的P0M实施例不变，除了P0M 组（即化学输入）被替换为与不同的SMM合成相关的组（参见图5)。选择用于SMM合成 的试剂组包括用于稀释的试剂级甲醇；作为Mn源的MeOH中的0. 5M的Mn(C104) 2 ? 6H20 ; 作为基质的MeOH中的0. 5M的三乙胺（TEA);以及MeOH中的0. 25M的乙基水杨酸肟（ethyl salicyloxime) (Et-saoH2)、MeOH中的 1. 5M的 4-叔丁基吡啶（tBuPy)、MeOH中的 0? 125M 的叔戊酸（Piv)和作为配位体的MeOH中的0. 125M的2-羟甲基吡啶（HMP)。类似于POM基 的工艺流程，以直线向前且快速的方式获得配位簇的家族。
[0406]Mn30 (Et-sao) 3 (MeOH) 3 (C104)
[0407] 为了扫描关于SMM化合物Mn30(Et-sao)3(MeOH)3(C104) (6)的反应参数，应用了 类似于POM发现的扫描程序。起始点（反应编号1，aA)设定为初始稀释比8 :2(即80%MeOH和20 %试剂溶液，以体积计），Mn对TEA的比例以体积计设定为恒定的1 :1比例，且 ￡1：-83〇112配位体初始设定为0%。￡1：-83〇112含量，相对于猛，第一行以体积计以10%的增 量提高到90%。阵列中的第二行（行b)以稀释比设定为6:4和Et-saoH2含量复位为0% 开始。然后Et-saoH2相对于TEA和Mn的比例横跨阵列的每一行随着稀释因子沿着列减小 而增加。令人惊讶地，阵列中50个反应的几乎一半在静置4至5天后导致深色正方形/矩 形块状晶体的形成（通过晶胞检查和CHN元素分析表征为化合物6)。由于来自阵列的大量 的成功结晶，基于每种反应的理论Mn含量计算产物的产量分布图（见图6)。产量分布图表 的检查示出了产物产量随浓度增加的总趋势，但仅当配位体对Mn的比例维持在1 :1时。这 与产物结构一致，与最初报道的批次制备的条件一致（参见Inglis等，化学通讯2008,45， 5924-5926)〇
[0408] 其他团簇
[0409] 为了延伸团簇工艺流程，创建类似的流动化学系统用于化合物7， Mn30 (Et-sao) 3 (tBuPy) 3 (C104)，化合物 8,Mn502 (Et-sao) 6 (MeO) (H20) (MeOH) 2,和化合物 9， Mn602 (Et-sao)6(Piv)2(MeOH) 6 〇
[0410]对于化合物7,起始点（反应编号1，aA)设定为初始稀释比8:2 (即80 %MeOH和 20%试剂溶液，以体积计），Et-saoH2对Mn和TEA的比例设定为恒定的2 :1 :1 (体积比）， 配位体相对于Mn的量初始为0%。tBuPy量（以体积计，相对于Mn)和稀释比的变化随后 导致阵列输出的若干反应中化合物7的成功结晶。
[0411] 化合物8和9通过其他配位体源相对于Et-saoH2、Mn和TEA输入的变化类似地被 获得。
[0412] 结论
[0413] 以上描述的是用于无机簇的分子发现的流动化学系统。该系统采用了化学输入试 剂溶液的流速的自动调整。该系统也允许期望产物在确定后立即扩大规模。
[0414] 作为直接可扩展反应条件的自动发现概念的初步证明，合成了精选的极具挑战性 的纳米级聚氧钼酸盐结构。应用合成方法以获得小家族的肟基MnSMM，进一步证明了可能 扩展的范围和在整个配位化学领域中这项技术的使用。在团簇合成中使用这种方法的能力 证明了这种方法在革新方式中的潜能，这种方式为复杂超分子和超分子系统被发现并且它 们的合成被优化的方式。如本文所述以及下面所例举的，采用这种技术，与在线基于溶液的 分析技术一起（参见（a)Lange等，化学科学2011，2, 765-769 ;(b)McMullen等，德国应用化 学 2010,49, 7076-7080 ;(c)帕罗特（Parrott)等，德国应用化学 2011，50, 3788-3792 ;(d) 拉希德（Rasheed)等，德国应用化学2011，50, 357-358 ;(e)梅拉斯（Miras)等，科学2010， 327,72-74)，产生能够发现、优化和规模化期望产物的合成的完全自动化的反应设置，如无 机纳米材料系统和复杂的有机反应系统。
[0415]自组装纳米团簇
[0416] 下面描述的是用于以最少的人工输入制备自组装纳米团簇的工艺流程。使用计算 机控制的进化算法是进化方式中自组装纳米结构的发展的关键促成技术。从随机的基础开 始，且没有任何之前的信息，系统遵循"适者生存"的机制朝向满足用户要求的产物进化。作 为概念验证，本发明人已开发出一种设置，在该设置中，由基于单纯形法的算法控制的全自 动系统能够以最少的人类互动合成两种不同的复杂POM。
[0417] 原位分析技术已被开发以监测反应产物混合物，为以进化算法操作的控制系统提 供反馈，其中，控制系统能够决策指导后续制备。对应于自组装各化合物的反应条件的化学 适应度图貌已被确定。这被认为是进化算法已被用来指导自组装纳米材料合成的工艺流程 的第一个实施例。
[0418] 在本实施例中，示出了使用计算机控制反应系统以选择性由其他可能性的庞大 组合库中产生两种不同的复杂的自组装纳米结构材料是可能的，如图20所示。在这个 系统中，已经使用最小的人力输入合成两种多金属氧酸盐（P0M)，即大的钼轮{Mo154}和 Keplerate型球{Mo132} 〇
[0419] 在不同的反应设置中，应用基于指导的内德-米德单纯形算法同时优化由多金属 氧酸盐的基础材料构成的三个和四个参数，以选择性地产生每一种化合物。原位UV-Vis光 谱和pH测量被用来监测反应的进展。所获得的数据用于计算进化的每个循环的适应度，且 将这输入到算法以朝着期望的产物智能进化。
[0420] 轮的适应度函数在pH为1且颜色是蓝色时是最佳的，并且球的适应度函数在pH 为4且颜色为棕色时是最佳的。将两个参数标准化并汇总，以确认单目标优化问题。通过 DLS和拉曼光谱的附加表征验证了实验结果。流动系统设置的示意图示于图19。
[0421] 目标
[0422] 与自然进化并行的是，系统中染色体包括四个参数，或者基因。这些参数包括合成 不同产物所需的四个化学输入，即钼、酸、还原剂和缓冲液。Na2Mo04 *2H20的水溶液被用作 钼源；Na2S204和肼被用作还原剂。pH用HC1和通过混合AcOH和NH40Ac形成的缓冲液来 调节。目标多金属氧酸盐为 10Nal5[MoVI126MoV280462H14(H20)70]0. 5[M0VI124M0V28045 7H14 (H20) 68] 0? 5 ?约 400H20,简称为{Mol54}，和 11 (NH4) 42 [M0VI72M0V600372 (CH3C00) 30 ( H20)72] ?约 300H20 ?约 10CH3C00NH4,简称为{Mol32}(见图 7)。
[0423] 工艺流程步骤
[0424] 最初，随机量的化学输入在反应空间混合。加入速度与引进的体积有关，以确保所 有的试剂同时混合，消除混合的问题。这个过程重复N+1次（其中，N为化学输入的数目， 即泵的数目）。然后，系统被允许决定被加入到反应空间的试剂的量。每个泵被允许提供任 何反应混合物、从0到5mL的试剂的任何体积。这可以被认为是进一步的且进入系统的物 理输入。
[0425] 表1-P0M合成所采用的不同的实验设置
[0426]

【权利要求】
1. 一种用于生成具有满足或超出用户规范的一个或多个特征的产物的工艺流程，所述 工艺流程包括以下步骤，从而确定满足或超出所述用户规范的一种或多种产物： (i)提供： (A) 用户规范，所述用户规范为期望产物具有的一个或多个特征； (B) 流动化学系统，其中，所述系统包括一系列与反应空间流体连通的化学输入，且所 述系统可选地包括一个或多个物理输入，其中，所述物理输入可输送至一个或多个化学输 入和/或可输送至反应空间； (C) 分析系统，所述分析系统适合于与流动化学系统相互作用，其中，所述分析系统用 于测量产物的一个或多个特征； (D) 控制系统，所述控制系统适合于控制将化学和物理输入输送至反应空间，并适合于 将分析系统测量的一个或多个特征与所述用户规范相对比，其中，所述控制系统提供有用 于选择化学和物理输入的组合的遗传算法； (ii )选择化学输入的第一组合，可选地选择化学输入连同物理输入的第一组合，并将 那些输入供应给所述反应空间，从而生成第一产物； (iii)分析所生成的产物的一个或多个特征； (iv )将所述一个或多个特征与所述用户规范对比； (v )允许所述遗传算法选择化学输入的第二组合，可选地选择化学输入连同物理输 入的第二组合，其中，所述第二组合不同于所述第一组合，并将那些输入供应给所述反应空 间，从而生成第二产物； (vi) 分析所生成的第二产物的一个或多个特征； (vii) 将所生成的一个或多个特征与所述用户规范对比； (viii) 对于化学和/或物理输入的进一步的单独组合重复步骤（v )至（vii)，其中， 每个进一步的组合由遗传算法选择，以提供产物阵列， 其中，所述流动化学系统连续操作以提供第一、第二和进一步的产物。
2. 根据权利要求1所述的工艺流程，进一步包括步骤（ix )，所述步骤（ix )产生更多 量的满足或超出所述用户规范的产物。
3. 根据权利要求1或2所述的工艺流程，其中，所述遗传算法选择化学输入的第一组 合。
4. 根据前述任一权利要求所述的工艺流程，其中，化学和物理输入在组合中可供选择。
5. 根据前述任一权利要求所述的工艺流程，其中，化学输入的数量为五个或更多。
6. 根据权利要求4或5所述的工艺流程，其中，所述物理输入包括反应时间、化学输入 的浓度、和化学输入的比例。
7. 根据前述任一权利要求所述的工艺流程，其中，用于测量的特征为产物的物理性质。
8. 根据权利要求7所述的工艺流程，其中，所述物理性质选自包括下述性质的组： 光学性质， 质量性质， 电化学性质，和 流变性质。
9. 根据权利要求7所述的工艺流程，其中，所述物理性质为光学性质。
10. 根据前述任一权利要求所述的工艺流程，其中，所述产物选自包括多金属氧酸盐、 配位簇合物、纳米颗粒、单分子磁体、量子点、染料、电子材料、药物组合物、个人保健产品和 生物活性剂、可选地进一步包括聚合物或有机分子的组。
11. 根据权利要求10所述的工艺流程，其中，所述产物为多金属氧酸盐。
12. -种用于生成一方法的工艺流程，所述方法产生产物，所述方法具有满足或超出用 户规范的一个或多个参数，所述工艺流程包括以下步骤，从而确定满足或超出所述用户规 范的一种或多种方法： (i)提供： (A) 用户规范，所述用户规范为所述方法期望具有的一个或多个特征； (B) 流动化学系统，其中，所述系统包括一系列与反应空间流体连通的化学输入，且所 述系统可选地包括一个或多个物理输入，其中，所述物理输入可输送至一个或多个化学输 入和/或可输送至反应空间； (C) 分析系统，所述分析系统适合于与所述流动化学系统相互作用，其中，所述分析系 统用于测量所述方法或所述产物的一个或多个特征； (D) 控制系统，所述控制系统适合于控制将化学和物理输入输送至反应空间，并适合于 将分析系统测量的一个或多个特征与所述用户规范相对比，其中，所述控制系统提供有用 于选择化学和物理输入的组合的遗传算法； (ii )选择化学和物理输入的第一组合，并将那些输入供应给所述反应空间，从而生成 产生所述产物的第一方法； (iii)分析所生成的方法和/或产物的一个或多个特征； (iv )将所述一个或多个特征与所述用户规范对比； (v )允许所述遗传算法选择化学和/或物理输入的第二组合，其中，所述第二组合不 同于所述第一组合，并将那些输入供应给所述反应空间，从而生成产生产物的方法； (vi)分析所生成的方法和/或产物的一个或多个特征； (ix )将所生成的一个或多个特征与所述用户规范对比； (x )对于化学和/或物理输入的进一步的单独组合可选地重复步骤（v )至（vii)。
【文档编号】C40B60/08GK104507564SQ201380039456
【公开日】2015年4月8日 申请日期:2013年5月24日 优先权日:2012年5月25日
【发明者】勒罗伊·克罗宁 申请人:格拉斯哥大学行政评议会