多离子型类骨磷灰石的制备方法及多离子型类骨磷灰石的制作方法
【专利摘要】本发明属于生物材料领域，特别涉及多离子型类骨磷灰石的制备方法，及由该制备方法得到的多离子型类骨磷灰石。本发明按照自然骨无机相的化学成份和比例，以可溶性无机盐为原料，采用自组装法或化学沉淀法在体外人工制备出的规则或不规则形貌的多离子掺杂的多离子型类骨磷灰石材料，具有与自然骨无机相相同的化学组成，相似的物化性能和生物学性能，可以用于骨组织的填充修复(如牙齿填充与修复、骨填充和修复等)。
【专利说明】多离子型类骨磷灰石的制备方法及多离子型类骨磷灰石
【技术领域】
[0001]本发明属于生物材料领域，特别涉及多离子型类骨磷灰石的制备方法，及由该制备方法得到的多离子型类骨磷灰石。
【背景技术】
[0002]自然骨中矿化的无机相成份是类骨磷灰石。类骨磷灰石是羟基磷灰石(HA)经Na+，K+，Mg2+，Cl—，F—等无机离子的杂合后形成的复合物。HA的分子式是Caltl (PO4)6 (OH) 2，许多离子半径与Ca2+，P043_，0H_相近的阳离子和阴离子都能够进入HA的晶格参与晶体的成核生长。杂合后的HA就变成了类骨磷灰石，晶体结构也从原来的单方晶系变为了六方晶系。自然骨中类骨磷灰石是生物体内无机离子的储存库，与生物体液保持着化学平衡。各种无机离子对于维持生物体的正常生命活动有很重要的作用，比如:1) Na+，维持体内酸碱平衡，有助于神经，肌肉，血压的正常运作，骨骼中的Na+约占到了整个生物体的1/3。Edelman IS等人(美国)通过放射性同位素法发现，在24小时之内，骨骼中大约40%的Na+会参与到新陈代谢过程当中。2) K+，维持细胞膜渗透压，保持肌肉应激性，在骨矿化和生物化学过程中具有活性。3)Mg2+，主要分布在细胞内，可激活生物体内多种酶的活性。Mg2+60%~65%存在于骨和牙齿中，27%存在于软组织中。Neumann WF等人(美国)发现骨中存在的Mg2+离子有90%在磷灰石晶体的表面。4) Cl—是生物体内最多的阴离子，参与跨膜转运，为骨吸收过程提供酸性环境，激活破骨细胞的活性。5) F—，少量的氟离子能够稳定磷灰石的晶体结构，防止蛀牙的形成。Kanna n S等人(葡萄牙)已经研究制备了上述无机离子单个杂化或共杂化的HA，产物在某一物化性能上优于未杂化的HA。自然骨中类骨磷灰石在成核生长的过程中，除了受到无机离子的杂化影响外，还受到体内骨组织中一些蛋白质分子的诱导成核和规整生长作用。这些蛋白质分子主要是胶原和非胶原蛋白质，分子链上含有众多多肽键，羧基键，有机磷，巯基等化学基团，能够与体液中的Ca2+，Mg2+，P离子等离子靠静电引力弱相互作用力相互键和组装成类骨磷灰石。本发明模拟自然骨中类骨磷灰石的化学组成和成份比例，在体外利用自组装法或化学沉淀法制备了规则及不规则形状的离子掺杂的多离子型类骨磷灰石。
【发明内容】
[0003]本发明的目的之一在于提供一种利用自组装法或化学沉淀法，于体外制备规则及不规则形状的多离子型类骨磷灰石的方法，制备出的多离子型类骨磷灰石具有与自然骨无机相相同的化学组成，相似的物化性能和生物学性能，能够直接用于人体骨组织的修复。
[0004]本发明的目的之二在于提供一种由目的一的制备方法得到的多离子型类骨磷灰
O
[0005]本发明的多离子型类骨磷灰石的制备方法包括以下步骤:
[0006](I)配制阳离子溶液:在温度为0°C~37°C及充分搅拌的条件下，将作为阳离子无机盐的钠盐、钾盐、镁盐、铜盐、锌盐、铁盐、钙盐和锶盐溶解于去离子水中得到混合液，其中，混合液中的Na+的浓度为0.0Ol~lmol/1，K+的浓度为0.001~0.01mol/l, Mg2+的浓度为 0.001 ~0.002mol/l, Cu2+ 的浓度为 0.0001 ~0.0004mol/l, Zn2+ 的浓度为 0.001 ~0.006mol/l，Fe3+ 的浓度为 0.001 ~0.0015mol/l, Ca2+ 的浓度为 0.0025 ~2mol/l, Sr2+ 的浓度为0.001~0.6mol/l ;将得到的混合液经0〈孔径< 0.45 μ m的滤纸或滤布过滤，得到阳离子溶液；
[0007](2)配制阴离子溶液:在温度为0°C~37°C及充分搅拌的条件下，将作为阴离子无机盐的氯盐、氟盐、碳酸盐、硅酸盐、硫酸盐和磷盐溶解于去离子中得到混合液，其中，混合液中的Cr的浓度为0.001~0.2mol/l, F-的浓度为0.001~0.01mol/l, CO广的浓度为0.001 ~0.027mol/l, S1广的浓度为 0.0001 ~0.00015mol/l, SO广的浓度为 0.0001 ~
0.0005mol/l, PO:的浓度为0.002~1.2mol/l ;将得到的混合液经0<孔径≤0.45 μ m的滤纸或滤布过滤，得到阴离子溶液；
[0008](3)按照阴离子溶液与阳离子溶液的体积比值为0.1~90，将步骤(1)得到的阳离子溶液按照0.lml/h~51/h的流速滴加到步骤(2)得到的阴离子溶液中得到混合液，或将步骤(2)得到的阴离子溶液按照0.lml/h~51/h的流速滴加到步骤(1)得到的阳离子溶液中得到混合液；搅拌使它们充分混合，在搅拌的过程中用氨水、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、HCl-Tri s缓冲液、磷酸盐缓冲液或杜尔贝科磷酸盐缓冲液(DPBS )调节混合液的pH在6.5~13.5之间；
[0009](4)将步骤 (3)得到的pH在6.5~13.5之间的混合液的反应温度调节在0°C~90°C之间,在静置或持续搅拌(优选持续搅拌的速率为50rpm~3000rpm)的条件下持续反应I小时~7天；当步骤(3)在搅拌的过程中是用氨水、氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化钙调节混合液的pH在6.5~13.5之间时，在静置或持续搅拌的过程中不断用氨水、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、HCl-Tris缓冲液、磷酸盐缓冲液或杜尔贝科磷酸盐缓冲液调节混合液的pH在6.5~13.5之间；当步骤(3)在搅拌的过程中是用HCl-Tris缓冲液、磷酸盐缓冲液或杜尔贝科磷酸盐缓冲液调节混合液的pH在6.5~13.5之间时，在静置或持续搅拌的过程中无需再调节PH ;反应结束后，得到白色乳液；
[0010](5)将步骤(4)得到的白色乳液分离为固液两相(可通过减压抽滤法或离心沉淀法将白色乳液分离为固液两相)，得到的白色固体用去离子水洗涤(优选洗涤的次数为I~5);然后将得到的白色固体干燥(可采用冷冻干燥法、高温烘干法或喷雾干燥法)，得到多离子型类骨磷灰石。
[0011]本发明制备的多离子型类骨磷灰石的大小为1nm~150 μ m ;形状为球形、半球形、花簇状、针状、棒状或不规则形状。
[0012]所述的将作为阳离子无机盐的钠盐、钾盐、镁盐、铜盐、锌盐、铁盐、钙盐和锶盐溶解于去离子水中，优选是按照钠盐、钾盐、镁盐、铜盐、锌盐、铁盐、钙盐和锶盐的顺序溶解于去离子水中。
[0013]所述的将作为阴离子无机盐的氯盐、氟盐、碳酸盐、硅酸盐、硫酸盐和磷盐溶解于去离子中，优选是按照氯盐、氟盐、碳酸盐、硅酸盐、硫酸盐和磷盐的顺序溶解于去离子中。
[0014]所述的钠盐选自氯化钠、硝酸钠、碳酸钠、碳酸氢钠中的一种。
[0015]所述的钾盐是氯化钾或硝酸钾。
[0016]所述的镁盐是氯化镁或硝酸镁。
[0017]所述的铜盐选自氯化铜、硫酸铜、硝酸铜中的一种。
[0018]所述的锌盐是硝酸锌或氯化锌。
[0019]所述的铁盐是硝酸铁或氯化铁。
[0020]所述的钙盐选自硝酸钙、氯化钙、氢氧化钙、磷酸氢钙、磷酸二氢钙、磷酸氢二钙、乙酸钙、碳酸钙中的一种。
[0021 ] 所述的锶盐是硝酸锶或氯化锶。
[0022]所述的氯盐是氯化钠或氯化钾。
[0023]所述的氟盐是氟化钠。
[0024]所述的碳酸盐选自碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾中的一种。
[0025]所述的硅酸盐是硅酸钠。
[0026]所述的硫酸盐是硫酸钠或硫酸钾。
[0027]所述的磷盐选自磷酸氢二铵、磷酸氢二钾、磷酸氢二钠、磷酸二氢铵、磷酸二氢钾、磷酸二氢钠中的一种。
[0028]本发明按照自然骨无机相的化学成份和比例，以可溶性无机盐为原料，采用自组装法(静置)或化学沉淀法(搅拌)在体外人工制备出的规则或不规则形貌的多离子掺杂的多离子型类骨磷灰石材料，具有与自然骨无机相相同的化学组成，相似的物化性能和生物学性能，可以用于骨组织的填充修复(如牙齿填充与修复、骨填充和修复等)。
【专利附图】
【附图说明】
[0029]图1.本发明实施例1的球状多离子型类骨磷灰石的电子显微镜照片。
[0030]图2.本发明实施例2的半球状多离子型类骨磷灰石的电子显微镜照片。
[0031]图3.本发明实施例3的花簇状多离子型类骨磷灰石的电子显微镜照片。
[0032]图4.本发明实施例4的针状多离子型类骨磷灰石的电子显微镜照片。
[0033]图5.本发明实施例5的棒状多离子型类骨磷灰石的电子显微镜照片。
[0034]图6.本发明实施例6的不规则状多离子型类骨磷灰石的电子显微镜照片。
【具体实施方式】
[0035]实施例1
[0036](I)配制阳离子溶液:在温度为0°C及充分搅拌的条件下，将作为阳离子无机盐的氯化钠、氯化钾、氯化镁、氯化铜、氯化锌、氯化铁、硝酸钙和硝酸锶按照上述顺序溶解于10ml去离子水中得到混合液，其中，混合液中的Na+的浓度为1.0mol/1, K+的浓度为
0.01mol/l,Mg2+ 的浓度为 0.002mol/l, Cu2+ 的浓度为 0.0004mol/l, Zn2+ 的浓度为 0.006mol/
1,Fe3+的浓度为 0.0015mol/l,Ca2+ 的浓度为 0.0025mol/l, Sr2+ 的浓度为 0.001mol/l ;将得到的混合液经0〈孔径< 0.45 μ m的滤纸或滤布过滤，得到阳离子溶液；
[0037](2)配制阴离子溶液:在温度为0°C及充分搅拌的条件下，将作为阴离子无机盐的氯化钠、氟化钠、碳酸氢钠、硅酸钠、硫酸钾和磷酸氢二铵按照上述顺序溶解于1ml去离子水中得到混合液，其中，混合液中的Cl—的浓度为0.001mol/l, F_的浓度为0.01mol/l,CO广的浓度为0.027mol/l, S1广的浓度为0.00015mol/l, SO广的浓度为0.0005mol/l,PO43-的浓度为0.002mol/l ;将得到的混合液经0〈孔径< 0.45 μ m的滤纸或滤布过滤，得到阴离子溶液；
[0038](3)按照阴离子溶液与阳离子溶液的体积比值为0.1，将步骤(1)得到的阳离子溶液按照0.lml/h的流速滴加到步骤(2)得到的阴离子溶液中得到混合液，或将步骤(2)得到的阴离子溶液按照0.lml/h的流速滴加到步骤(1)得到的阳离子溶液中得到混合液；搅拌使它们充分混合，在搅拌的过程中用HCl-Tris缓冲液调节混合液的pH为7.4 ;
[0039](4)将步骤(3)得到的pH为7.4的混合液的反应温度调节为90°C，在静置的条件下持续反应7天；反应结束后，得到白色乳液；
[0040](5)将步骤(4)得到的白色乳液通过减压抽滤法或离心沉淀法将白色乳液分离为固液两相，得到的白色固体用去离子水洗涤I次；然后将得到的白色固体采用冷冻干燥法、高温烘干法或喷雾干燥法进行干燥，得到大小为400nm~700nm的多离子型类骨磷灰石；形状为球形；产物的SEM如图1所示。
[0041]实施例2
[0042](I)配制阳离子溶液:在温度为20°C及充分搅拌的条件下，将作为阳离子无机盐的氯化钠、氯化钾、氯化镁、氯化铜、氯化锌、氯化铁、氯化钙和硝酸锶按照上述顺序溶解于200ml去离子水中得到混合液，其中，混合液中的Na+的浓度为1.0mol/1, K+的浓度为
0.01mol/l’Mg2+ 的浓度为 0.00 Imo I/I, Cu2+ 的浓度为 0.0001mol/l, Zn2+ 的浓度为 0.0Olmol/1，Fe3+ 的浓度为 0.001mol/l, Ca2+ 的浓度为 0.0025mol/l, Sr2+ 的浓度为 0.6mol/l ;将得到的混合液经0〈孔径< 0.45 μ m的滤纸或滤布过滤，得到阳离子溶液；
[0043](2)配制阴离子溶液:在温度为20°C及充分搅拌的条件下，将作为阴离子无机盐的氯化钠、氟化钠、碳酸氢钠、硅酸钠、硫酸钾和磷酸氢二钠按照上述顺序溶解于10ml去离子水中得到混合液，其中，混合液中的Cl—的浓度为0.01mol/l, F_的浓度为0.0Olmol/1，CO广的浓度为0.001mol/l, S1广的浓度为0.0001mol/l, SO广的浓度为0.0001mol/l,PO43-的浓度为0.002mol/l ;将得到的混合液经0〈孔径< 0.45 μ m的滤纸或滤布过滤，得到阴离子溶液；
[0044](3)按照阴离子溶液与阳离子溶液的体积比值为0.5，将步骤(1)得到的阳离子溶液按照51/h的流速滴加到步骤(2)得到的阴离子溶液中得到混合液，或将步骤(2)得到的阴离子溶液按照51/h的流速滴加到步骤(1)得到的阳离子溶液中得到混合液；搅拌使它们充分混合，在搅拌的过程中用杜尔贝科磷酸盐缓冲液(DPBS)调节混合液的pH为7.0 ;
[0045](4)将步骤(3)得到的pH为7.0的混合液的反应温度调节为60°C，在静置的条件下持续反应3天；反应结束后，得到白色乳液；
[0046](5)将步骤(4)得到的白色乳液通过减压抽滤法或离心沉淀法将白色乳液分离为固液两相，得到的白色固体用去离子水洗涤5次；然后将得到的白色固体采用冷冻干燥法、高温烘干法或喷雾干燥法进行干燥，得到大小为10 μ m~100 μ m的多离子型类骨磷灰石；形状为半球形；产物的SEM如图2所示。
[0047]实施例3
[0048](1)配制阳离子溶液:在温度为10°C及充分搅拌的条件下，将作为阳离子无机盐的氯化钠、氯化钾、氯化镁、氯化铜、氯化锌、氯化铁、氯化钙和硝酸锶按照上述顺序溶解于10ml去离子水中得到混合液，其中，混合液中的Na+的浓度为0.lmol/1, K+的浓度为 0.005mol/l, Mg2+ 的浓度为 0.0015mol/l, Cu2+ 的浓度为 0.0003mol/l, Zn2+ 的浓度为0.002mol/l,Fe3+ 的浓度为 0.0012mol/l, Ca2+ 的浓度为 0.lmol/1, Sr2+ 的浓度为 0.0Olmol/
I;将得到的混合液经0〈孔径< 0.45 μ m的滤纸或滤布过滤，得到阳离子溶液；
[0049](2)配制阴离子溶液:在温度为10°C及充分搅拌的条件下，将作为阴离子无机盐的氯化钾、氟化钠、碳酸氢钠、硅酸钠、硫酸钠和磷酸氢二钾按照上述顺序溶解于9000ml去离子水中得到混合液，其中，混合液中的Cl—的浓度为0.005mol/l, F_的浓度为0.005mol/1，CO广的浓度为0.0015mol/l，S1广的浓度为0.0003mol/l，SO广的浓度为0.0002mol/l,P0/_的浓度为0.5mol/l ;将得到的混合液经0〈孔径≤0.45 μ m的滤纸或滤布过滤，得到阴离子溶液；
[0050](3)按照阴离子溶液与阳离子溶液的体积比值为90，将步骤(1)得到的阳离子溶液按照200ml/h的流速滴加到步骤(2)得到的阴离子溶液中得到混合液，或将步骤(2)得到的阴离子溶液按照200ml/h的流速滴加到步骤(1)得到的阳离子溶液中得到混合液；搅拌使它们充分混合，在搅拌的过程中用磷酸盐缓冲液调节混合液的PH为6.5 ;
[0051](4)将步骤(3)得到的pH为6.5的混合液的反应温度调节为80°C，在静置的条件下持续反应2天；反应结束后，得到白色乳液；
[0052](5)将步骤(4)得到的白色乳液通过减压抽滤法或离心沉淀法将白色乳液分离为固液两相，得到的白色固体用去离子水洗涤2次；然后将得到的白色固体采用冷冻干燥法、高温烘干法或喷雾干燥法进行干燥，得到大小为10 μ m~150 μ m的多离子型类骨磷灰石；形状为花簇状；产物的SEM如图3所示。
[0053]实施例4
[0054](I)配制阳离子溶液:在温度为37°C及充分搅拌的条件下，将作为阳离子无机盐的氯化钠、氯化钾、氯化镁、氯化铜、氯化锌、氯化铁、氯化钙和硝酸锶溶解于400ml去离子水中得到混合液，其中，混合液中的Na+的浓度为1.0mol/1,K+的浓度为0.01mol/l,Mg2+的浓度为 0.002mol/l, Cu2+ 的浓度为 0.0001mol/l, Zn2+ 的浓度为 0.002mol/l, Fe3+ 的浓度为
0.00 Imo I/I, Ca2+的浓度为0.60mol/l，Sr2+的浓度为0.3mol/l ;将得到的混合液经0〈孔径
<0.45 μ m的滤纸或滤布过滤，得到阳离子溶液；
[0055](2)配制阴离子溶液:在温度为37°C及充分搅拌的条件下，将作为阴离子无机盐的氯化钾、氟化钠、碳酸氢钠、硅酸钠、硫酸钠和磷酸氢二钾溶解于250ml去离子水中得到混合液，其中，混合液中的Cl—的浓度为0.1 Omol/1, F_的浓度为0.006mol/l, C032_的浓度为 0.027mol/l，S132-的浓度为 0.0001mol/l, S042_ 的浓度为 0.0004mol/l, P043_ 的浓度为
0.36mol/l ;将得到的混合液经0〈孔径< 0.45 μ m的滤纸或滤布过滤，得到阴离子溶液；
[0056](3)按照阴离子溶液与阳离子溶液的体积比值为0.625，将步骤(1)得到的阳离子溶液按照500ml/h的流速滴加到步骤(2)得到的阴离子溶液中得到混合液，或将步骤(2)得到的阴离子溶液按照500ml/h的流速滴加到步骤(1)得到的阳离子溶液中得到混合液；搅拌使它们充分混合，在搅拌的过程中用氨水调节混合液的PH为9.0 ;
[0057](4)将步骤(3)得到的pH为9.0的混合液的反应温度调节为25°C，在搅拌速率为3000rpm的条件下持续搅拌反应I小时；在搅拌的过程中不断用氨水调节混合液的pH，使pH为9.0 ;反应结束后,得到白色乳液；
[0058](5)将步骤(4)得到的白色乳液通过减压抽滤法或离心沉淀法将白色乳液分离为固液两相，得到的白色固体用去离子水洗涤4次；然后将得到的白色固体采用冷冻干燥法、高温烘干法或喷雾干燥法进行干燥，得到大小为1nm~700nm的多离子型类骨磷灰石；形状为针状；产物的SEM如图4所示。
[0059]实施例5
[0060](I)配制阳离子溶液:在温度为25°C及充分搅拌的条件下，将作为阳离子无机盐的氯化钠、氯化钾、氯化镁、氯化铜、氯化锌、氯化铁、硝酸钙和硝酸锶按照上述顺序溶解于500ml去离子水中得到混合液，其中，混合液中的Na+的浓度为0.2mol/l, K+的浓度为 0.007mol/l, Mg2+ 的浓度为 0.002mol/l, Cu2+ 的浓度为 0.0002mol/l, Zn2+ 的浓度为
0.006mol/l，Fe3+ 的浓度为 0.00 Imo I/I, Ca2+ 的浓度为 0.60mol/l,Sr2+ 的浓度为 0.2mol/l ；将得到的混合液经0〈孔径< 0.45 μ m的滤纸或滤布过滤，得到阳离子溶液；
[0061](2)配制阴离子溶液:在温度为10°C及充分搅拌的条件下，将作为阴离子无机盐的氯化钠、氟化钠、碳酸氢钠、硅酸钠、硫酸钠和磷酸氢二钠按照上述顺序溶解于400ml去离子水中得到混合液，其中，混合液中的Cl—的浓度为0.lmol/1, F_的浓度为0.01mol/1，CO广的浓度为0.01mol/l, S1广的浓度为0.0001mol/l, SO广的浓度为0.0002mol/l,PO43-的浓度为0.36mol/l ;将得到的混合液经0〈孔径≤0.45 μ m的滤纸或滤布过滤，得到阴离子溶液；
[0062](3)按照阴离子溶液与阳离子溶液的体积比值为0.8，将步骤(1)得到的阳离子溶液按照ΙΙ/h 的流速滴加到步骤(2)得到的阴离子溶液中得到混合液，或将步骤(2)得到的阴离子溶液按照ΙΙ/h的流速滴加到步骤(1)得到的阳离子溶液中得到混合液；搅拌使它们充分混合，在搅拌的过程中用氢氧化钠调节混合液的PH为13.5 ;
[0063](4)将步骤(3)得到的pH为13.5的混合液的反应温度调节为80°C，在搅拌速率为50rpm的条件下持续搅拌反应24小时；在搅拌的过程中不断用氢氧化钠调节混合液的pH，使pH为13.5 ;反应结束后，得到白色乳液；
[0064](5)将步骤(4)得到的白色乳液通过减压抽滤法或离心沉淀法将白色乳液分离为固液两相，得到的白色固体用去离子水洗涤3次；然后将得到的白色固体采用冷冻干燥法、高温烘干法或喷雾干燥法进行干燥，得到大小为600nm~10 μ m的多离子型类骨磷灰石；形状为棒状；产物的SEM如图5所示。
[0065]实施例6
[0066](I)配制阳离子溶液:在温度为20°C及充分搅拌的条件下，将作为阳离子无机盐的氯化钠、氯化钾、氯化镁、氯化铜、氯化锌、氯化铁、硝酸钙和硝酸锶按照上述顺序溶解于100ml去离子水中得到混合液，其中，混合液中的Na+的浓度为1.0mol/1, K+的浓度为
0.01mol/l，Mg2+的浓度为 0.002mol/l，Cu2+的浓度为 0.0001mol/l，Zn2+的浓度为 0.002mol/
1,Fe3+的浓度为0.00 Imo I/I, Ca2+的浓度为2.0mol/1，Sr2+的浓度为0.001mol/l ;将得到的混合液经0〈孔径< 0.45 μ m的滤纸或滤布过滤，得到阳离子溶液；
[0067](2)配制阴离子溶液:在温度为20°C及充分搅拌的条件下，将作为阴离子无机盐的氯化钾、氟化钠、碳酸氢钠、硅酸钠、硫酸钠和磷酸氢二铵按照上述顺序溶解于500ml去离子水中得到混合液，其中，混合液中的Cl—的浓度为0.2mol/l, F_的浓度为0.001mol/l,CO广的浓度为0.027mol/l, S1广的浓度为0.00015mol/l, SO广的浓度为0.0004mol/l,PO43-的浓度为1.20mol/l ;将得到的混合液经0〈孔径≤0.45 μ m的滤纸或滤布过滤，得到阴离子溶液；
[0068](3)按照阴离子溶液与阳离子溶液的体积比值为0.2，将步骤(1)得到的阳离子溶液按照200ml/h的流速滴加到步骤(2)得到的阴离子溶液中得到混合液，或将步骤(2)得到的阴离子溶液按照200ml/h的流速滴加到步骤(1)得到的阳离子溶液中得到混合液；搅拌使它们充分混合，在搅拌的过程中用氢氧化钾调节混合液的PH为10.0 ;
[0069](4)将步骤(3)得到的pH为10.0的混合液的反应温度调节为60°C，在搅拌速率为600rpm的条件下持续搅拌反应18小时；在搅拌的过程中不断用氢氧化钾调节混合液的PH，使pH为10.0 ;反应结束后，得到白色乳液；
[0070](5)将步骤(4)得到的白色乳液通过减压抽滤法或离心沉淀法将白色乳液分离为固液两相，得到的白色固体用去离子水洗涤3次；然后将得到的白色固体采用冷冻干燥法、高温烘干法或喷雾干燥法进行干燥，得到形状为不规则形状的多离子型类骨磷灰石；产物的SEM如图6所示；产物元素分析的结果如表1所示。
[0071]表1
【权利要求】
1.一种多离子型类骨磷灰石的制备方法，其特征是，所述的制备方法包括以下步骤: (O配制阳离子溶液:在温度为0°c~37°C及充分搅拌的条件下，将作为阳离子无机盐的钠盐、钾盐、镁盐、铜盐、锌盐、铁盐、钙盐和锶盐溶解于去离子水中得到混合液，其中，混合液中的Na+的浓度为0.0Ol~lmol/1, K.的浓度为0.001~0.01mol/l, Mg2+的浓度为 0.001 ~0.002mol/l, Cu2+ 的浓度为 0.0001 ~0.0004mol/l, Zn2+ 的浓度为 0.001 ~0.006mol/l，Fe3+ 的浓度为 0.001 ~0.0015mol/l, Ca2+ 的浓度为 0.0025 ~2mol/l, Sr2+ 的浓度为0.001~0.6mol/l ;将得到的混合液经0〈孔径< 0.45 μ m的滤纸或滤布过滤，得到阳离子溶液； (2)配制阴离子溶液:在温度为0°C~37°C及充分搅拌的条件下，将作为阴离子无机盐的氯盐、氟盐、碳酸盐、硅酸盐、硫酸盐和磷盐溶解于去离子中得到混合液，其中，混合液中的Cr的浓度为0.001~0.2ι?ο1/1，的浓度为0.001~0.01mol/l，CO广的浓度为0.001~0.027mol/l，Si0广的浓度为 0.0001 ~0.00015mol/l，SO广的浓度为 0.0001 ~0.0005mol/1，PO43-的浓度为0.002~1.2mol/l ;将得到的混合液经0〈孔径≤0.45 μ m的滤纸或滤布过滤，得到阴离子溶液； (3)按照阴离子溶液与阳离子溶液的体积比值为0.1~90，将步骤(1)得到的阳离子溶液按照0.lml/h~51/h的流速滴加到步骤(2)得到的阴离子溶液中得到混合液，或将步骤(2)得到的阴离子溶液按照0.lml/h~51/h的流速滴加到步骤(1)得到的阳离子溶液中得到混合液；搅拌使它们充分混合，在搅拌的过程中用氨水、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、HCl-Tris缓冲液、磷酸盐缓冲液或杜尔贝科磷酸盐缓冲液调节混合液的pH在6.5~13.5之间； (4)将步骤(3)得到的pH在6.5~13.5之间的混合液的反应温度调节在(TC~90°C之间，在静置或持续搅拌的条件下持续反应I小时~7天；当步骤(3)在搅拌的过程中是用氨水、氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化钙调节混合液的pH在6.5~13.5之间时，在静置或持续搅拌的过程中不断用氨水、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、HCl-Tri s缓冲液、磷酸盐缓冲液或杜尔贝科磷酸盐缓冲液调节混合液的PH在6.5~13.5之间；当步骤(3)在搅拌的过程中是用HCl-Tris缓冲液、磷酸盐缓冲液或杜尔贝科磷酸盐缓冲液调节混合液的pH在6.5~13.5之间时，在静置或持续搅拌的过程中无需再调节pH ;反应结束后，得到白色乳液； (5)将步骤(4)得到的白色乳液分离为固液两相，得到的白色固体用去离子水洗涤；然后将得到的白色固体干燥，得到多离子型类骨磷灰石。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征是:所述的将作为阳离子无机盐的钠盐、钾盐、镁盐、铜盐、锌盐、铁盐、钙盐和锶盐溶解于去离子水中，是按照钠盐、钾盐、镁盐、铜盐、锌盐、铁盐、钙盐和锶盐的顺序溶解于去离子水中； 所述的将作为阴离子无机盐的氯盐、氟盐、碳酸盐、硅酸盐、硫酸盐和磷盐溶解于去离子中，是按照氯盐、氟盐、碳酸盐、硅酸盐、硫酸盐和磷盐的顺序溶解于去离子中。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征是:所述的钠盐选自氯化钠、硝酸钠、碳酸钠、碳酸氢钠中的一种；所述的钾盐是氯化钾或硝酸钾；所述的镁盐是氯化镁或硝酸镁；所述的铜盐选自氯化铜、硫酸铜、硝酸铜中的一种；所述的锌盐是硝酸锌或氯化锌；所述的铁盐是硝酸铁或氯化铁；所述的钙盐选自硝酸钙、氯化钙、氢氧化钙、磷酸氢钙、磷酸二氢钙、磷酸氢二钙、乙酸钙、碳酸钙中的一种；所述的锶盐是硝酸锶或氯化锶。
4.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征是:所述的氯盐是氯化钠或氯化钾；所述的氟盐是氟化钠；所述的碳酸盐选自碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾中的一种；所述的硅酸盐是硅酸钠；所述的硫酸盐是硫酸钠或硫酸钾；所述的磷盐选自磷酸氢二铵、磷酸氢二钾、磷酸氢二钠、磷酸二氢铵、磷酸二氢钾、磷酸二氢钠中的一种。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征是:所述的持续搅拌的速率为50rpm~3000rpmo
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征是:所述的将步骤(4)得到的白色乳液分离为固液两相是采用减压抽滤法或离心沉淀法。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征是:所述的干燥是采用冷冻干燥法、高温烘干法或喷雾干燥法。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征是:所述的多离子型类骨磷灰石的形状为球形、半球形、花簇状、针状、棒状或不规则形状，大小为1nm~150 μ m。
9.一种多离子型类骨磷灰石，其特征是:根据权利要求1~8任意一项所述的制备方法制备得到。
10.根据权利要求9所述的多离子型类骨磷灰石，其特征是:所述的多离子型类骨磷灰石具有与自然骨无机相相同的化学组成，相似的物化性能和生物学性能，用于人体骨组织的填充修 复。
【文档编号】C01B25/32GK104071763SQ201310103412
【公开日】2014年10月1日 申请日期:2013年3月28日 优先权日:2013年3月28日
【发明者】郭燕川, 马铭, 张兵, 吴再辉, 祈洪涛 申请人:中国科学院理化技术研究所