一种硝普钠的制备方法及生产系统与流程

本发明属于化合物制备，涉及化学原料药的生产，具体涉及一种硝普钠的制备方法及生产系统。

背景技术：

1、硝普钠(sodium nitroprussidedihydrate)，化学名为亚硝基铁氰化钠二水合物，是一种直接作用于动静脉血管床的强扩张剂。硝普钠的半衰期极短，其作用维持时间仅5～15min，故临床一般采用静脉滴注维持疗效。为了保证临床用药的安全性，药典对硝普钠的含量进行了限定，《中国药典(2020版)》规定，按干燥品计算，含na2fe(cn)5no不得少于99.0％。目前公开的方法主要包括硝普氢中和法、硝普铜中和法、离子置换法以及其它方法。

2、(一)硝普氢中和法

3、公开号为cn110615448a的专利文献公开了硝普钠(亚硝基铁氰化钠)的一种合成工艺，以亚铁氰化钾和硝酸进行亚硝化反应得到硝普氢，再加入碳酸钠反应得到硝普钠。其反应式如下：

4、k4[fe(cn)6]+6hno3→h2[fe(cn)5(no)]+co2+nh4no3+4kno3

5、h2[fe(cn)5(no)]+na2co3→na2[fe(cn)5(no)]+co2+h2o

6、此方法的优点在于反应步骤短，但是反应过程中会产生大量的无机盐杂质，如硝酸钾、硝酸铵和硝酸钠等，除杂困难，操作复杂。

7、文献(《z.anorg.allg.chem.》，2001(627):1663-1668)公开的硝普钠制备方法，以亚硝基铁氰化钾和硝酸为原料进行亚硝化反应，然后再使用碳酸钠调节碱性得到硝普钠，该方法同样会产生大量的无机盐杂质，导致硝普钠的纯度达不到药典标准。

8、(二)硝普铜中和法

9、公开号为cn103159233a的专利文献公开了合成工艺，以亚硝基铁氰化钾、五水硫酸铜为反应原料在适宜的条件下反应生成亚硝基铁氰化铜，亚硝基铁氰化铜再与碳酸氢钠反应生成硝普钠，其反应式如下：

10、k4[fe(cn)6]+6hno3→h2[fe(cn)5(no)]+co2+nh4no3+4kno3

11、h2[fe(cn)5(no)]+na2co3→na2[fe(cn)5(no)]+co2+h2o。

12、此方法的原料硝普钾价格昂贵且不易购买，不适用于工业生产，制备出的硝普钠纯度仅为96％，达不到中国药典的要求。

13、公开号为cn110342541a的专利文献公开了一种硝普钠的合成工艺，将亚铁氰化钾和硝酸进行亚硝化反应得到硝普氢，硝普氢与五水硫酸铜反应得到硝普铜，硝普铜与碳酸氢钠反应得到硝普钠。其反应式如下：

14、k4[fe(cn)6]+6hno3→h2[fe(cn)5(no)]+co2+nh4no3+4kno3

15、h2[fe(cn)5(no)]+cuso4→cu[fe(cn)5(no)]+h2so4

16、cu[fe(cn)5(no)]+2nahco3→na2[fe(cn)5(no)]+cuco3+co2+h2o。

17、此方法反应简单，第二步生成的硝普铜沉淀可以有效除去第一步产生的无机盐杂质，但是最后得到的硝普钠中会含有未反应完全的碳酸氢钠，较难除去，使得硝普钠的含量低于中国药典中的含量要求。

18、公开号为cn114477231a的专利文献也报道了类似的合成方法，不同的地方在加入碳酸氢钠后还需加入冰醋酸调节ph为5-7，随后加入无水乙醇进一步纯化析出红色硝普钠晶体。

19、公开号为cn114368762a的专利文献报道了另外一种经硝普铜纯化合成硝普钠的方法：先用亚铁氰化钠三水化合物与亚硝酸钠、催化剂铜粉合成液体硝普钠粗品；再往硝普钠粗品中加入硫酸铜，搅拌，离心分离，干燥，得到固体cu[fe(cn)5no]；然后将固体cu[fe(cn)5no]与碳酸氢钠溶液搅拌混合，加入少量乙二胺四乙酸二钠(edta-2na)，加热反应，所得反应产物固液分离、干燥，即得到目标产物深红色固体硝普钠。

20、na4[fe(cn)6]+2nano2→na2[fe(cn)5(no)]+na2co3+nh4no3

21、na2[fe(cn)5(no)]+cuso4→cu[fe(cn)5(no)]+na2so4

22、cu[fe(cn)5(no)]+2nahco3→na2[fe(cn)5(no)]+cuco3+co2+h2o

23、该方法反应路线较长。

24、(三)离子置换法

25、公开号为cn113800537a的专利文献报道了一种硝普钠的制备方法，以亚硝基铁氰化钾或其水合物和碘化钠为原料，反应得到碘化钾和硝普钠，过滤除去沉淀碘化钾并收集滤液，将滤液降温后收集沉淀硝普钠，干燥即得产品。反应式为：

26、k2[fe(cn)5(no)]+2nai→na2[fe(cn)5(no)]+2ki。

27、该反应以碘化钠为钠源并在有机溶剂中与亚硝基铁氰化钾反应，由于碘化钾在乙醇中的溶解度远远小于碘化钠的溶解度且碘化钾的结晶沉降速度远远快于亚硝基铁氰化钠，通过时间差先过滤掉碘化钾沉淀，再将滤液充分冷却、静置，得到亚硝基铁氰化钠和少量的其他盐混合物，利用溶解度大小不同，和溶解速度快慢不同，以温热的乙醇洗掉残余的较本品溶解度高的碘化钠、碘化钾及亚硝基铁氰化钾，得到高纯度的亚硝基铁氰化钠以符合药典要求。但此法操作复杂，很难将碘化物分理干净。

28、(四)其它方法

29、文献(《vibrational spectroscopy》，1997(14):275-286)报道了一种合成硝普钠的方法：将亚铁氰化钠、亚硝酸钠、氯化钡溶解在水中，加热至沸腾同时缓慢通入二氧化碳，反应结束后过滤除去碳酸钡，滤液蒸发浓缩至干，60℃气流干燥，固体用无水甲醇萃取，结晶得到na2[fe(cn)5no]·2h2o，收率80％。其反应式为：

30、na4[fe(cn)6]+nano2+bacl2+co2+2h2o→na2[fe(cn)5(no)]+baco3+nh4cl+nacl+na2co3。

31、然而，上述公开方法存在硝普钠产品纯度不高或工艺复杂、工艺不够经济的问题。因此需要提出一种适合规模化生产高纯度硝普钠的工艺方法。

技术实现思路

1、有鉴于此，本发明的目的之一在于提供一种硝普钠的制备方法。

2、其技术方案如下：

3、一种硝普钠的制备方法，其关键在于步骤为：

4、s1，将亚铁氰化盐与硝酸反应得到硝普氢水溶液，向浓缩后的硝普氢水溶液中加入醇以去除反应生成的无机盐，得到硝普氢醇溶液；

5、所述亚铁氰化盐为亚铁氰化钾或亚铁氰化钠；

6、s2，向硝普氢醇溶液中加入柠檬酸三钠，反应得到硝普钠和柠檬酸二钠，分离去除柠檬酸盐，得到硝普钠醇溶液；

7、s3，将硝普钠醇溶液浓缩、结晶、分离、干燥，得到硝普钠产品。

8、在一种实施方式中，上述步骤s2中，向硝普氢醇溶液中加入柠檬酸三钠和抗氧化剂进行反应。

9、在一种实施方式中，上述步骤s2中，以物质的量计，柠檬酸三钠的用量为亚铁氰化盐用量的2.0～3.0倍，优选2.0～2.2倍。

10、在一种实施方式中，上述步骤s2中，抗氧化剂为维生素c；

11、以重量份数计，维生素c用量为柠檬酸三钠用量的0.1％～5.0％，优选0.2％～1.0％。

12、在一种实施方式中，上述步骤s2具体过程为，向硝普氢醇溶液中加入柠檬酸三钠和维生素c，加热搅拌反应，冷却至室温后过滤，滤渣用醇洗涤，收集滤液，即为硝普钠醇溶液。

13、在一种实施方式中，上述步骤s2中，加热搅拌反应在20～80℃条件下进行。

14、在一种实施方式中，上述步骤s3具体为，将浓缩后的硝普钠醇溶液降温至0～5℃，搅拌析晶，抽滤，收集滤渣，在温度80℃以下、真空度0.09mpa以上条件下干燥5～10h，得到硝普钠产品。

15、作为优选，所述干燥条件为温度50℃以下、真空度≥0.095mpa。

16、在一种实施方式中，上述步骤s1中，反应的温度为60～100℃，优选85～95℃；反应的时间为8-10h，优选8.5-9.0h。

17、在一种实施方式中，上述步骤s1中，以物质的量计，亚铁氰化盐与硝酸的用量比为1.0:(6.0-10.0)，优选1.0:(6.0-6.2)；反应时间为8～10h，优选8.5～9.0h；

18、步骤s1和s2中所用醇为乙醇。

19、在一种实施方式中，上述步骤s2中，回收柠檬酸盐，并加入氢氧化钠中和成柠檬酸三钠，用于下一批次生产；

20、步骤s3中，硝普钠醇溶液浓缩过程中回收醇，再用于下一批次生产。

21、本发明的目的之二在于提供一种生产系统。

22、其技术方案如下：

23、一种硝普钠生产系统，其关键在于，包括硝普氢反应模块、硝普氢分离模块、中和反应模块以及硝普钠分离模块；

24、所述硝普氢反应模块包括硝普氢反应釜2、硝普氢浓缩釜5、第一固液分离器6，所述硝普氢反应釜2的进料口连接有浓硝酸加料装置1和亚铁氰化盐溶液加料装置3，所述硝普氢反应釜2的出液口连接所述硝普氢浓缩釜5的进液口，所述硝普氢浓缩釜5的进液口还连接有醇加料装置4，所述硝普氢浓缩釜5的出液口连接所述第一固液分离器6的母液进口；

25、所述硝普氢分离模块包括二次浓缩釜7和第二固液分离器8，所述二次浓缩釜7的进液口连接所述第一固液分离器6的滤液出口，所述二次浓缩釜7的进液口还连接所述醇加料装置4，所述二次浓缩釜7的出液口连接所述第二固液分离器8的母液进口；

26、所述中和反应模块包括中和反应釜9和第三固液分离器11，所述中和反应釜9的进液口连接所述第二固液分离器8的滤液出口，所述中和反应釜9还连接有柠檬酸三钠加料装置10，所述中和反应釜9的出液口连接所述第二固液分离器8的母液进口；

27、所述硝普钠分离模块包括三次浓缩釜12、结晶釜13和第四固液分离器14，所述三次浓缩釜12的进液口连接所述第三固液分离器11的滤液出口，所述三次浓缩釜12的出液口连接所述结晶釜13的进液口，所述结晶釜13的出液口连接所述第四固液分离器14的母液进口。所述第四固液分离器14的滤渣出口连接干燥装置18。

28、在一种实施方式中，上述第三固液分离器11的滤渣出口连接柠檬酸盐再生装置16的进料口，所述柠檬酸盐再生装置16的进料口还连接有氢氧化钠加料装置15，所述柠檬酸盐再生装置16的出料口连接回收装置17，该回收装置17用于回收柠檬酸三钠，该回收装置17的出料口连接所述柠檬酸三钠加料装置10；

29、所述三次浓缩釜12的醇汽出口连接至所述二次浓缩釜7的进液口；

30、所述第四固液分离器11的滤液出口连接所述二次浓缩釜7的进液口。