专利名称：伪人参皂苷－Pgq及其半合成方法和其药物用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及伪人参皂苷-Pgq及其半合成方法，和其在制备治疗心肌缺血、缺血性休克、心律不齐和再灌损伤药物中的应用。
伪人参皂苷-Pgq 其化学名称为3-0-β-D-吡喃葡萄糖基-(1-2)-β-D-吡喃葡萄糖基-达玛-20(24)-环氧-3β,12β,25-三醇(英文名为3-0-β-D-glucopranosyl-(1-2)-β-D-glucopyranosyl-danm-20(24)-epoxy-3β,12β,25-triol)熔点208-209℃白色粉末，易溶于水、乙醇、甲醇等。自从人参皂苷被确证为人参和西洋参中主要有效成分后，化学家们致力于某些单体皂苷的合成和有效单体的转化。目前，主要有以下几种方法在研究及应用中，例如酸水解法、碱水解法、酶解法、缩合法等。前三种方法主要是在总甙及单体皂苷间，通过水解掉分子中某一部分或几部分来实现某一单体皂苷或几种单体皂苷转化的；后一种则是通过糖与苷元通过成甙反应得到某一单体化合物的。
1982年，Han BH首次报道了用温和酸条件下，使人参皂苷降解并测定了降解产物的结构。例如，将人参皂甙-Rg1，用0.1mHCL，在37℃条件下以不用间隔时间处理，得到降解产物人参皂苷-Rh1，李平亚等研究了从人参皂苷二醇组经酸水解制备单体人参皂苷Rg3(专利申请号98103433.0)，陈英杰，等首次发现，在适宜的反应条件下，碱催化水解法，对人参皂苷降解具有反应温和，容易控制等优点，用此法成功地从人参皂苷Rg2成人参皂甙Rh1。1992年宋长春等用同样方法从西洋参茎叶皂苷制备了单体人参皂甙Rh1和Rh2。还有一些用酸碱法降解、用酶法降解的例子，不再赘述。有关利用氧化、环化方法使人参皂苷单体间转化未见报道，尚属首次。
目前未见到有关伪人参皂苷-Pgq的合成方法，该化合物属于新化合物，属于首次合成，该化合物的新的药物用途属次发现。
本发明的目的在于利用人参皂苷-Rg3为前体，经过氧化、环化等有机化学合成方法，制备一种水溶性好，有较强生物活性的物质。
为实现上述发明目的，本发明采取的半合成方法是a、半合成方法，取1.0g20(s)-人参皂苷Rg3，溶于50ml 95％乙醇中，加浓H2SO4调节PH值3-5，在搅拌下逐滴加入H2O25ml过苯甲酸钠等氧化剂，于75-85℃加热回流90分钟，冷却后，用0.1m NaOH水溶液调节PH为7.0，过滤，滤液浓缩至于，得粗伪人参皂苷-Pgq:0.8g-0.9g；b、伪人参皂苷-Pgq的纯化取粗伪人参皂苷Pgq进行柱层析，也可以采用溶剂萃取办法进行纯化，得纯伪人参皂苷-Pgq:0.7g-0.8g。
化学反应式如下 当本发明用于制备治疗心肌缺血，缺血性休克，心律不齐和再灌损伤的药物时，其口服或胃肠外给药，均是安全的。在口服情况下，其可以任何常规形式给药，如散剂、粒剂、片剂、胶囊剂、丸剂、溶液剂、悬浮液、糖浆、口腔含片、舌下含片等；当该药物肠胃外给药时，可优先任何常规形式，例如注射剂，如静脉内注射，软膏剂，栓剂，经皮给药，吸入剂等。
本发明制备治疗心肌缺血、缺血性休克、心律不齐和再灌损伤的药物是由有效成分单体或有效成分与固体或液体的赋形剂一起构成的，这里使用的固体或液体的赋形剂在本领域是众所周知的，下面举几个具体例子，散剂是内服的粉末剂，它的赋形剂有乳糖、淀粉、浆糊精、碳酸钙、磷酸钙、合成或天然硫酸铝、氧化镁、硬脂酸镁，碳酸氢钠、干燥酵母等；溶液剂的赋形剂有水、甘油、丙二醇、单糖浆、乙醇、乙二醇、聚乙二醇、山梨糖醇等；软膏剂的赋形剂可以使用脂油，含水羊毛脂、凡士林、甘油、蜂腊、木腊、液体石腊、树脂、高级腊等组合成的疏水剂或亲水剂。
有效物质的剂量可以根据服用方式，病人的年龄和体重及病情严重程度和其它类似的因素而改变，口服量为10.0-15.0mg/kg，每日二次服用注射8.0-10.0mg/kg，每日一次本发明可通过下面的实验例进一步说明。实验一、伪人参皂苷-Pgq对失血性休克的影响1、实验材料与方法材料家犬6只；Pgq:10mg/ml水溶液方法将狗用戊巴比妥钠静脉麻醉(1ml/kg)，仰卧固定于手术台上，分离气管，插气管插管。分离颈总动脉，连接RM-6000四导生理记录仪，测BP(SBP/DBP)；分离右侧骨动脉，测LVSP,LVEDP,±dp/dt；分离右侧股静脉，备给药用。
分离右侧股动脉，备动脉放血用，连接心电导联，测ECG，计算HR，剑突皮肤处用丝线连接力传感器，测呼吸频率，手术完毕后，稳定10分钟，记录各项正常指标，然后经股动脉放血至盛有0.1％肝素生理盐水贮血瓶中，使动脉平均压降至40mmHg为休克(如放血后，BP急剧下降，可将血液输回动物体内，使动脉平均压维持在40mmHg)。稳定20分钟，动脉平均压不升，按10mg/kg·b给药，观察120分钟各项指标变化，记录给药后1,3,5,10,20,30,45,60,90,120分钟。
2、实验结果实验结果及表表伪人参皂苷-Pgq对失血性休克的影响(n=6)
表中数据为X±SD，与休克时比较*P＜0.05结果表明给药后1、3、5、10、20、30分钟犬的动脉收缩压(ABP)与休克时相比有升高趋势，但无统计原意义(P＞0.05)，给药后45-120分钟收缩压与休克时相比，明显升高(P＜0.05)。犬的动脉舒张压(DBP)在给药后1-30分钟与休克时相比，略有升高，在45-60分钟时与休克相比增高显著(P＜0.05)。
左室内压(LVSP)给药后1-20分钟与休克时相比有显著升高，但无统计学意义(P＞0.05)，在给药后30-120分钟，升高明显(P＜0.05)+dp/dt max在给药后120分钟各时间点与休克时相比有显著升高，20-120分钟具有统计学意义(P＜0.05)。
心率和呼吸频率在给药后各时间点与休克时相比无明显差异。
结果表明；伪人参皂苷-Pgq有抗失血性体克作用实验二、伪人参皂苷-Pgq，对正常麻醉犬血流动力学的影响(n=6)1、实验材料与方法材料家犬6只，13-15kg重，雌雄各3只，伪人参皂苷-Pgq:10mg/ml水溶液方法方法同实验一，只是实验过程中不放血，故略。2、结果结果表明正常犬在给Pgq 10mg/kg·b于iv点滴(100ml,30分钟点完)后30分钟可见血压(BP)、左室内压LVSP、+dp/dtmax增加以BP、LVSP增加明显(P＜0.05)。心率(HR)、呼吸频率，心电图无明显改变。结果表明伪人参皂甙-Pgq对犬心脏有正性强心作用，使心肌收缩加强，输出量增加。
实施例一a、半合成方法，取1.0g20(s)-人参皂苷Rg3，溶于50ml 95％乙醇中，加浓H2SO4调节PH值3，在搅拌下逐滴加入H2O25ml，于80℃加热回流90分钟，冷却后，用0.1m NaOH水溶液调节PH为7.0，过滤，滤液浓缩至干，得粗伪人参皂苷-Pgq；0.9g；b、伪人参皂苷-Pgq的纯化取上步得到的粗伪人参皂苷Pgq进行柱层析，也可以采用溶剂萃取办法进行纯化，得纯伪人参皂苷-Pgq:0.8g。
实施例二a、半合成方法，取1.0g20(R)-人参皂苷-Rg3，溶于50ml 95％乙醇中，加浓H2SO4调节PH值4，在搅拌下逐滴加入H2O25ml，于80℃加热回流90分钟，冷却后，用0.1m NaOH水溶液调节PH为7.0，过滤，滤液浓缩至干，得粗伪人参皂苷-Pgq,0.8；b、伪人参皂苷-Pgq的纯化取上步得到的粗伪人参皂苷Pgq进行柱层析，也可以采用溶剂萃取办法进行纯化，得纯伪人参皂苷-Pgq:0.7g。
制备药剂的实施例一伪人参皂苷-Pgq2.0g，水10000ml，混合后装入100支安瓶中，每支100ml，含伪人参皂苷-Pgq20mg。
制备药剂的实施例二伪人参皂苷-Pgq15.0g，药用淀粉485g，二者充分混合，装胶囊，制成1000粒胶囊，每粒重0.5g，含伪人参皂苷-Pgq15mg。
权利要求
1.一种如下式的伪人参皂苷-Pgq， 其中R是2α-甲基-5β-2-羟异丙基四氢呋喃。
2.一种伪人参皂苷-Pgq的半合成方法其特征在于a．半合成方法，取1.0g20(s)-人参皂苷Rg3，溶于50ml 95％乙醇中，加浓H2SO4调节PH值3-5，在搅拌下逐滴加入H2O25ml或过苯甲酸钠等氧化剂，于75-85℃加热回流90分钟，冷却后，用0.1m NaOH水溶液调节PH为7.0，过滤，滤液浓缩至于，得粗伪人参皂苷-Pgq:0.8g-0.9g；b．伪人参皂苷-Pgq的纯化取粗伪人参皂苷Pgq进行柱层析，也可以采用溶剂萃取办法进行纯化，得纯伪人参皂苷-Pgq:0.7g-0.8g。
3.根据权利要求2所述的伪人参皂苷-Pgq的半合成方法，其特征在于20(s)-人参皂苷Rg3可用20(R)-人参皂苷-Rg3代替。
4.伪人参皂苷-Pgq在制备治疗心肌缺血、缺血性休克、心律不齐和再灌损伤药剂中的应用。
全文摘要
本发明涉及以20(s)－人参皂苷－Rg
文档编号C07J1/00GK1323800SQ0012823
公开日2001年11月28日 申请日期2000年12月18日 优先权日2000年12月18日
发明者李平亚, 刘金平 申请人:李平亚