专利名称：制备肼甲酸甲酯的方法
技术领域：
本发明涉及通过肼与碳酸二甲酯的反应制备肼甲酸甲酯的特别有利的方法。
肼甲酸甲酯，亦称为肼基羧酸甲酯，是有机化学中用途多样的合成单元，其可用于例如肼的转移或作为羰基的保护基团(参见，例如来自Bayer AG 4.97的技术信息“肼甲酸甲酯”以及其中引用的文献)。
用水合肼和碳酸二甲酯合成肼甲酸甲酯是已知的(参见O.Diels，Ber.1915，2183-2195)。其通式如式(1)所示 该方法是通过依次将各组分混合进行的，并容许反应在强烈的自升温下进行。然后在40mbar的压力和70℃的浴温下通过蒸馏除去挥发性组分。
DE 285 800描述了非常相似的制备肼甲酸甲酯的方法。
EP-A 0 103 400描述了一种方法，其中各组分同样是依次混合的，碳酸二甲酯稍微过量。反应首先在50℃进行，然后在25℃进行。水和甲醇的蒸馏去除是在40mbar通过蒸馏进行的。
最后，DE 34 43 820描述了肼甲酸甲酯的制备，其中首先加入碳酸二甲酯，然后非常快速地加入水合肼。在该添加过程中，反应混合物温升很大。随后在减压条件下将挥发性组分除去。
如果在工业规模按Diels，DE 285 800或EP-A0 103 400合成肼甲酸甲酯，总是获得被不希望的、在每种情况下多达约3重量％的式(I)和(II)组分污染的产品。 DE 34 43 820中描述的方法的产品中，不希望的式(I)的组分富集到了尤其高的程度，例如含量多达4重量％。
此外，所有上述方法提供的肼甲酸甲酯经过几天后都变为红色。这是不利的，因为肼甲酸甲酯被用于药物产品的制备，其中变色的产品是不希望的。
此外，用所有上述方法制备的肼甲酸甲酯含有约100-500ppm的残余的致癌的肼和通常高于1重量％的残余的水。这些残余含量不能通过所用的蒸馏处理得到进一步地降低。尤其成问题的是肼的高残余量，这要求在使用这些产品时要有特别的职业卫生防护。
因此，仍然需要一种制备肼甲酸甲酯的方法，其产品具有降低含量的不希望的式(I)和(II)的组分、残余的肼和残余的水，并且此外同用已知方法制备的肼甲酸甲酯相比具有较低的变色倾向。
现已发现一种用肼和碳酸二甲酯制备肼甲酸甲酯的方法，其特征在于，肼和碳酸二甲酯在-20至+30℃的温度下同时计量加入(eindosiert)到首先引入的第一溶剂中，然后在减压条件下将该溶剂和低沸点组分蒸馏除去；再将第二溶剂加到粗肼甲酸甲酯中并在减压条件下蒸馏除去该溶剂，或者使气体通过粗肼甲酸甲酯。
根据本发明的方法，肼和碳酸二甲酯可以按例如摩尔比为0.9-1.1∶1的量使用。该比例优选为0.95-1.05∶1、尤其1∶1。
肼可以例如以纯的形式或与水的混合物的形式使用，该肼/水混合物可以含有例如10-85重量％的肼。尤其适合的是所谓的水合肼(含64重量％的肼)。
碳酸二甲酯可以以商业上可得到的形式使用。
肼和碳酸二甲酯的同时计量加入优选在0-20℃、尤其5-10℃下进行。这里所说的“同时计量加入”不仅是指在单位时间内加入摩尔量精确相等的两反应物，而且是指这样的步骤，其中在单位时间内反应物之一的摩尔量的过量不超过20％、优选不超过5％(基于另一反应物)。
适合作为第一溶剂的是例如水或有机溶剂，该有机溶剂可以是例如直链、支化或环状的未取代或取代的具有1-20个碳原子的脂肪族化合物或具有6-10个碳原子的未取代或取代的芳香族化合物。脂肪族或芳香族化合物的适合的取代基是例如卤原子、尤其是氯原子，羟基基团，通式为X-R3的基团，其中X＝氧或硫，R3＝氢或直链或支化的C1-C4烷基，通式为COOR3的基团，其中R3的定义同上，和/或通式为NR3R4的基团，其中R3的定义同上，R4与R3相互独立，定义同R3。可以存在相同或不同的多个取代基，例如，每分子多达4个。同样适合作为第一溶剂的是肼和碳酸二甲酯，但要在上述有关这些反应物之一的摩尔过量的限制范围内。也可以使用任何所希望的所述溶剂的混合物。第一溶剂优选是具有1-8个碳原子的直链和支化的脂肪醇。
加入完成之后，根据需要可以有后反应时间，例如，在30-60℃、尤其40-55℃将反应混合物搅拌30-300分钟。
加入完成和任何后反应时间结束后，将所用的溶剂和低沸点组分、主要是形成的甲醇、任何同肼一起引入的水以及任何过量的肼或碳酸二甲酯在减压条件下蒸馏。例如，此处压力可以降到0.1-30mbar。优选减压到2-20mbar、尤其是5-10mbar。
如果有必要，该蒸馏可以分两个阶段进行，蒸馏得到的第一溶剂可以全部或部分地在下一批中重复使用。
这样，获得的蒸馏残余物是粗肼甲酸甲酯。然后，可以采用两种不同的方法，对其进行进一步地纯化。
方法A可以将第二溶剂加到粗肼甲酸甲酯中，该溶剂可以是例如有机溶剂，如上文对第一溶剂的描述。该第二溶剂优选地是未取代的和取代的芳香族化合物，如苯、甲苯、二甲苯和氯苯，然后在所述第一溶剂的蒸馏压力下将第二溶剂蒸馏除去。
方法B将气体通过粗肼甲酸甲酯。适合的气体是例如氮气、空气、氧气或惰性气体。有利地，此处将粗肼甲酸甲酯保持在使其呈液态且不具有过高的蒸汽压的温度，例如75-120℃。
实施本发明的方法后，获得的残余物即肼甲酸甲酯，同用迄今已知的方法制备的肼甲酸甲酯相比，含有明显低的不希望的式(I)和(II)的组分、明显低的肼和明显低的水，并且此外明显降低的变色倾向。这些优点的获得是十分令人惊奇的，因为反应物加入的改变、初始反应温度的降低以及完全基于物理方法的进一步纯化，原则上都已经实施过，但并没有使人期望会有这样的结果。
实施例除非另外说明，百分数均为重量百分数。
实施例1首先加入2800g甲醇，并冷却到5℃。在10小时的过程中，将7560g碳酸二甲酯和4200g水合肼精确地同时加入，在该过程中将温度保持在5-10℃。然后，将混合物加热到50℃，并将该温度保持1小时。随后首先在该温度和减压至140mbar的条件下蒸馏除去5124g主要含有甲醇和碳酸二甲酯的混合物，然后在80℃和减压至8mbar的条件下蒸馏除去2115g含有甲醇、水和残余的肼的混合物。向装置中通氮，并加入1823g甲苯，然后在80℃和减压至8mbar的条件下蒸馏除去2561g含有甲苯、水、肼和肼甲酸甲酯的混合物。在75℃将沉积在蒸馏弯管中的升华物熔化，使之返回到反应器中。
在反应器中得到了纯度为98.2％的肼甲酸甲酯6583g。不希望的式(I)的组分的含量为1.2％，不希望的式(II)的组分的含量为0.5％。产品中含有0.1％的水和55ppm的肼。
实施例2分析分别根据实施例1和DE 34 43 820制备的肼甲酸甲酯样品在黑暗中于20℃储存1个月后的颜色变化。按DIN 55945测定5％浓度的水溶液的透射度和黑氏色值。结果可见于下表。表
权利要求
1.由肼与碳酸二甲酯制备肼甲酸甲酯的方法，其特征在于肼和碳酸二甲酯在-20至30℃的温度下同时计量加入到首先引入的第一溶剂中，然后在减压条件下蒸馏除去该溶剂和低沸点组分；然后将第二溶剂加入粗肼甲酸甲酯中并在减压条件下蒸馏除去该溶剂，或者使气体通过粗肼甲酸甲酯。
2.根据权利要求1的方法，其特征在于肼和碳酸二甲酯的摩尔比为0.9-1.1∶1。
3.根据权利要求1和2的方法，其特征在于所用的第一溶剂是水或有机溶剂，该有机溶剂是直链、支化或环状的未取代或取代的具有1-20个碳原子的脂肪族化合物，具有6-10个碳原子的未取代或取代的芳香族化合物，肼或碳酸二甲酯，后两者的量处于权利要求5所述的限定范围内。
4.根据权利要求1-3的方法，其特征在于所用的第一溶剂是具有1-8个碳原子的直链或支化的脂肪醇。
5.根据权利要求1-4的方法，其特征在于同时计量加入是按如下方式进行的即在单位时间内加入的一种反应物，其摩尔数过量不超过20％(基于另一反应物)。
6.根据权利要求1-5的方法，其特征在于在计量加入后有一个在30-60℃搅拌30-300分钟的后反应时间。
7.根据权利要求1-6的方法，其特征在于所用的第二溶剂是具有1-20个碳原子的直链、支化或环状的未取代或取代的脂肪族化合物，具有6-10个碳原子的未取代或取代的芳香族化合物，肼或碳酸二甲酯。
8.根据权利要求1-7的方法，其特征在于蒸馏是在减压至0.1-30mbar的条件下进行的。
9.根据权利要求1-8的方法，其特征在于所用的第二溶剂是苯、甲苯、二甲苯或氯苯。
10.根据权利要求1-9的方法，其特征在于在75-120℃将氮气、空气、氧气或惰性气体通过粗肼甲酸甲酯。
全文摘要
通过以下方法用肼和碳酸二甲酯制备了尤其纯的、具有特别低的变色倾向的肼甲酸甲酯:即在－20至30℃将所述两种反应物同时计量加入到第一溶剂中,在减压条件下通过蒸馏除去溶剂和低沸点组分;向形成的粗肼甲酸甲酯中加入第二溶剂并通过蒸馏除去所述溶剂,或者使惰性气体通过所述粗肼甲酸甲酯。
文档编号C07C281/02GK1337943SQ00803141
公开日2002年2月27日 申请日期2000年1月17日 优先权日1999年1月26日
发明者L·罗德菲尔德, H·贝雷, A·克劳泽纳, R·泽尔纳 申请人:拜尔公司