专利名称：一种人参皂甙酸水解制备原人参二醇的方法
技术领域：
本发明涉及由人参皂甙制备原人参二醇(PPD)的方法，特别是涉及酸水解制备方法。
柴田承二〔Chem Pharm Bull 1966，14(6)595〕等人曾经用浓盐酸法制备原人参二醇，具体为3g二醇型皂甙溶于15ml浓盐酸中，粘石油密封液面，室温过夜；将反应液倒入冰水中，收集沉淀；沉淀经水洗、干燥、用乙醚萃取；浓缩乙醚溶液得结晶状沉淀，沉淀在苯中重结晶，获无色结晶I 250mg(结晶I为PPD的氯化氢加成物，甙元收率18.14％)。将9g结晶I、10g特丁醇钾、500ml特丁醇和800ml二甲亚砜混匀，75℃反应3小时；反应液用水稀释后，乙醚萃取；乙醚溶液经水洗、干燥、浓缩得无色沉淀，沉淀在乙酸乙酯中重结晶得5.8g PPD(甙元收率69.47％)。甙元总收率12.6％。Tanaka〔Chem Pharm Bull 1973，21(12)2702〕等人用的氧化降解法是500mg人参皂甙、高碘酸钠1.69g溶于甲醇-乙醇-水(20ml-33.3ml-100ml)中，2℃下搅拌120小时，过滤，滤液加入50ml水并真空浓缩至150ml；水饱和正丁醇萃取浓缩液，真空蒸干，正丁醇液收残余物。残余物、1.25g氢氧化钾和17.5ml水加入乙醇-甲醇(2.5ml-5ml)中，氮气保护下95℃反应4小时；反应液经2N硫酸中和后用乙醚萃取；乙醚溶液经水洗、干燥、真空蒸干，残余物上硅胶层析柱，用苯-丙酮(3∶1)洗脱得PPD 14.2mg(甙元收率6.82％)。这两种方法的共同特点是制备条件剧烈、苛刻，甙元收率低。
而由二醇型人参皂甙直接酸水解所得的产物是侧链环化的人参二醇，而非原人参二醇。柴田承二〔Chem Pharm Bull 1974，22(2)421；Chem PharmBull 14(6)，595，1983；Tetrahedron Letters 3207，1965〕、坂本征则〔药志95，1456，1975〕、难波恒雄〔药志94，252，1974〕、Tanaka〔Chem PharmBull 20(6)1204，1972〕、Han 〔 Chem Pharm Bull 20(6)1204，1972〕、藤田路一〔药志821634，1962〕等人研究了酸水解的条件，结果说明人参皂甙经直接酸水解，仅得到次级环化产物(人参二醇和三醇)，而原人参二醇和原人参三醇只是一过性产物，并且酸水解造成皂甙的破坏，人参三醇比人参二醇更不稳定。因而，原人参二醇的简便易行生产方法倍受关注，至今尚未见到成功完成酸水解制备人参皂甙甙元原人参二醇和原人参三醇的报道。
本发明人参皂甙酸水解制备原人参二醇的方法中，所用原料的人参皂甙纯度必须≥90％，二醇型皂甙中不能含有三醇型皂甙，原料浓度为5～100g/L。
本发明人参皂甙酸水解制备原人参二醇的方法中，酸可选用范围较宽，但硝酸对皂甙破坏大，不宜使用；综合水解时间、收率、工艺处理的难易、成本和质量等因素，以盐酸和硫酸最好；酸浓度与酸的种类(酸性强弱)和水解温度有关，酸浓度若大于最佳点，皂甙的破坏程度随酸浓度的增高而增大，酸浓度若小于最佳点，将使水解时间延长；最适温度与酸的种类和浓度有关，温度若大于最佳点，皂甙的破坏程度随温度的增高而增大；温度若小于最佳点，将使水解时间延长。当使用盐酸或硫酸时，浓度为1～4mol/L，水解温度为37±3℃。当使用磷酸时，浓度为7～9mol/L，水解温度为50～80℃。
本发明人参皂甙酸水解制备原人参二醇的方法中，有机溶剂的作用是保证中间产物处于溶解状态，使水解反应进行彻底。综合考虑以甲醇和乙醇为佳。有机溶剂不同，浓度亦不同。如正丁醇用水饱和溶液，丙酮用50％的水溶液，甲醇用70～90％的水溶液，乙醇用60～80％的水溶液。
本发明人参皂甙酸水解制备原人参二醇的方法中，保护剂以抗坏血酸为最佳，用量为3～6g/L。
本发明人参皂甙酸水解制备原人参二醇的方法中，最终的收集过程是水解后的反应液用碱中和，中和剂为碱金属的氧化物或其氢氧化物，使用浓度为1～2mol/L，必须确保局部温度≤20℃；对低沸点有机溶剂用减压蒸出、氯仿萃取的路线；对高沸点有机溶剂用水稀释、收集沉淀的路线。
本发明人参皂甙酸水解制备原人参二醇的方法，水解条件温和，从而解决了人参皂甙在酸解条件下不稳定易被破坏的问题，并且工艺简单方便、成本低、回收率高、质量好。使用本方法制备的PPD含量≥90％，甙元收率≥80％。
实施例25g人参二醇型皂甙，溶于1000ml硫酸浓度为2mol/L、含抗坏血酸5g、浓度为80％的甲醇水溶液中，在温度37℃、氮气保护条件下，搅拌水解7天；用2mol/L氢氧化钠中和反应液，减压蒸出甲醇；用氯仿萃取反应液；氯仿萃取相经水洗、无水硫酸钠干燥、蒸干收集残余物得PPD为1.80g。
实施例35g人参二醇型皂甙，溶于1000ml磷酸浓度为9mol/L、含抗坏血酸5g、浓度为80％的甲醇水溶液中，在温度37℃、氮气保护条件下，搅拌水解7天；用2mol/L氢氧化钠中和反应液，减压蒸出甲醇；用氯仿萃取反应液；氯仿萃取相经水洗、无水硫酸钠干燥、蒸干收集残余物得PPD为1.95g。
实施例45g人参二醇型皂甙，溶于1000ml盐酸浓度为2mol/L、含亚硫酸氢钠10g、浓度为80％的甲醇水溶液中，在温度37℃、二氧化碳气保护条件下，搅拌水解7天；用2mol/L氢氧化钠中和反应液，减压蒸出甲醇；用氯仿萃取反应液；氯仿萃取相经水洗、无水硫酸钠干燥、蒸干收集残余物得PPD为1.78g。经检验PPD含量≥90％。
实施例55g人参二醇型皂甙，溶于1000ml盐酸浓度为2mol/L、含抗坏血酸5g、浓度为60％乙醇水溶液中，在温度42℃、氮气保护条件下，搅拌水解7天；用2mol/L氢氧化钾中和反应液，减压蒸出乙醇；用氯仿萃取反应液；氯仿萃取相经水洗、无水硫酸钠干燥、蒸干收集残余物得PPD为1.84g。经检验PPD含量≥90％。
实施例65g人参二醇型皂甙，溶于1000ml盐酸浓度为2mol/L、含抗坏血酸5g、50％二甲亚砜的溶液中，在温度37℃、氮气保护条件下，搅拌水解7天；用2mol/L氢氧化钠中和反应液；用水稀释、收集沉淀得PPD为1.75g。经检验PPD含量≥90％。
权利要求
1.一种人参皂甙酸水解制备原人参二醇的方法，包括酸水解和收集步骤，其特征在于人参皂甙的水解在含有保护剂的有机溶剂酸性水溶液中惰性气体保护下进行；其中人参皂甙的用量为5～100g/L；保护剂为抗坏血酸、亚硫酸氢钠、没食子酸还原性强的化合物，用量为2～10g/L；有机溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、丙酮、二氧六环、二甲亚砜、吡啶、乙腈之一种或其混合物，浓度范围为50～90％V/V；酸为盐酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸、二氟乙酸、一氟乙酸、三氯乙酸、二氯乙酸、一氯乙酸、柠檬酸、苹果酸、草酸、冰醋酸之一种，浓度范围为0.1～10mol/L；保护性气体是指惰性气体如氮气、二氧化碳、氦气、氩气、氖气等；水解温度为30～80℃，时间2小时～10天。
2.按照权利要求1所述人参皂甙酸水解制备原人参二醇的方法，其特征在于所用原料的人参皂甙纯度必须≥90％，二醇型皂甙中不能含有三醇型皂甙，原料浓度为5～100g/L。
3.按照权利要求1所述人参皂甙酸水解制备原人参二醇的方法，其特征在于当使用盐酸或硫酸时，浓度为1～4mol/L，水解温度为37±3℃。
4.按照权利要求1所述人参皂甙酸水解制备原人参二醇的方法，其特征在于当使用磷酸时，浓度为7～9mol/L，水解温度为50～80℃。
5.按照权利要求1所述人参皂甙酸水解制备原人参二醇的方法，其特征在于有机溶剂使用正丁醇时，用水饱和溶液。
6.按照权利要求1所述人参皂甙酸水解制备原人参二醇的方法，其特征在于有机溶剂使用丙酮时，用50％的水溶液。
7.按照权利要求1所述人参皂甙酸水解制备原人参二醇的方法，其特征在于有机溶剂使用甲醇时，用70～90％的水溶液。
8.按照权利要求1所述人参皂甙酸水解制备原人参二醇的方法，其特征在于有机溶剂使用乙醇时，用60～80％的水溶液。
9.按照权利要求1所述人参皂甙酸水解制备原人参二醇的方法，其特征在于保护剂为抗坏血酸时，用量为3～6g/L。
10.按照权利要求1～9之一所述人参皂甙酸水解制备原人参二醇的方法，其特征在于收集过程是水解后的反应液用碱中和，中和剂为碱金属的氧化物或其氢氧化物，使用浓度为1～2mol/L，必须确保局部温度≤20℃；对低沸点有机溶剂用减压蒸出、氯仿萃取的路线；对高沸点有机溶剂用水稀释、收集沉淀的路线。
全文摘要
本发明涉及由人参皂甙直接酸水解制备原人参二醇(PPD)的方法。本发明通过加入保护剂、惰性气体保护、控制反应温度和酸浓度等措施，解决了人参皂甙在酸解条件下不稳定易破坏、易环化问题，完成了由人参皂甙直接酸水解制备PPD的工艺过程。使用本方法可简单、方便、低成本、大批量地制备PPD，以满足抗肿瘤、抗心血管等药用资源的需求。
文档编号C07J17/00GK1417224SQ01133408
公开日2003年5月14日 申请日期2001年11月6日 优先权日2001年11月6日
发明者杨凌, 何克江, 杨义, 栾宏伟 申请人:中国科学院大连化学物理研究所