专利名称：一种β-氨基丙烯酮类化合物的合成方法
技术领域：
本发明涉及一种P-氨基丙烯酮类化合物的合成方法。(二) 背景技术卩-氨基丙烯酮类化合物作为一种高度活泼且非常有用的有机中间体， 越来越广泛地应用于有机合成特别是杂环化合物的合成中，是一类重要的 药物中间体。同时，它也是合成喹喏酮类药物合成新路线中的一个重要中 间体，是该路线是否可行的关键。卩-氨基丙烯酮类化合物的合成多以炔烃与胺的加成反应为主。路线反 应简单，条件温和，反应在室温或稍冷却下进行，很适合实验室的合成， 但由于其原料丙炔酸酯不易得且价格昂贵，使得生产成本较高，不适合工 业化生产。三聚氯氰法也是一种合成烯胺的方法，三聚氯氰和N-烷基曱酰胺反 应得到Gold试剂，Gold试剂与酮在醇钠的作用下可得到产物|3-氨基丙烯酮 类化合物。后经验证该路线副反应较多，收率较低，废料较多，后处理麻 烦，没有工业化的价值。现在工业上正在研究的合成路线是一氧化碳路线乙酸乙酯，CO在 醇钠的作用下得到加成产物，得到的加成产物再与胺加成可以得到P-氨基 丙烯酮类化合物。迄今，国内尚未见有关工业化生产工艺的报道，国外对此有所报道但也不多，其工艺条件还有待进一步改进。
发明内容本发明目的在于提供一种简单、高效的P-氨基丙烯酮类化合物合成本发明采用的技术方案是一种P-氨基丙烯酮类化合物的合成方法，所述方法包括(1 )在强碱作用下，式(II )所示的酮或酯和式(III )所示的曱酸酯于-10 80。C下进行加成反应，得到式(IV)所示的中间体盐；所述强石成为下列之一曱醇钠、乙醇钠、4又丁醇钠、^又丁醇钾、氢氧化钾、氢化钠、氢氧化钠； (2)所述中间体盐与式(V)所示的胺于-10 80。C下进行加成反应，反应结束后，反应液经分离纯化得到式(I )所示的(3-氨基丙烯酮类化合物；式(I ) (V )中Rj为d C4的烷基，苯基，曱氧基，乙氧基或异丙氧基;R2为H或d C4的烷基；Rs为C广C4的烷基;R4、 Rs为相同或不同的C广C4的烷基；M为钠或钾，来自的所述强碱。新工艺。NHR4R5 (V所涉及反应式如下:步骤(1 )<formula>formula see original document page 7</formula>步骤(2 ): R5所述酮或酯、曱酸酯、强碱、胺的投料量以反应物充分反应为宜，优 选的，所述酮或酯、曱酸酯、强碱、胺的投料物质的量之比为1: 0.8 1.25: 0.8 1.25: 0.6 1.25。所述胺也可以盐的形式参与反应，如盐酸盐。所述步骤(1 )和步骤(2 )中加成反应通常在本领域常用的适用于加 成反应的惰性溶剂中进行，质子性和非质子性溶剂均可。优选的，所述步骤(1)中所述加成反应在有机溶剂1中进行，所述 有机溶剂l为下列之一曱醇、乙醇、叔丁醇、曱苯、氯仿、四氢呋喃、 DMF、苯、乙醚、异丙醚，有机溶剂1用量为100~500mL/mol酮或酯。优选的，所述步骤(2)中所述加成反应在有机溶剂2中进行，所述 有机溶剂2为下列之一曱醇、乙醇、叔丁醇、曱苯、氯仿、四氢呋喃、 DMF、苯、乙醚、异丙醚，有机溶剂2用量为100 500mL/mol酮或酯。优选的，所述步骤(l)中加成反应的反应温度为1(K50。C、反应时 间2 24h。优选的，所述步骤(2)中加成反应的反应温度为10 40°C、反应时 间l~8h。步骤(2)中，所述分离纯化步骤可为反应结束后，将反应液过滤， 取滤液减压蒸馏，得到所述p-氨基丙烯酮类化合物。为阻止聚合反应的发生，通常在减压蒸馏同时加入适量的阻聚剂，使减压蒸馏顺利进行。本发明中减压蒸馏过程中可添加下列之一或其中 一种以上的阻聚剂N-异 丙基-N'-苯基对苯二胺(4010NA)、 N-对羟基苯基苯胺、对苯二酚、对曱 氧基苯酚、蒽醌。优选的，所述方法一如下 (1 )将曱醇钠溶于异丙醚1中，搅拌下滴加丙酮，搅拌反应0.5 2小时， 滴加曱酸乙酯，室温搅拌16 24h,得悬浮液；(2) 将二曱胺盐酸盐悬浮于异丙醚2中，室温搅拌下，滴加步骤(1) 所得悬浮液，滴加完毕后室温搅拌反应2 6h,过滤，取滤液减压蒸 馏去除溶剂，得到1- (N,N-二曱氨基)丁烯-3-酮；(3) 丙酮、曱醇钠、曱酸乙酯、二甲胺盐酸盐物质的量之比为1: 1: 1: 1.2,异丙醚1用量为300mL/mol丙酮，异丙醚2用量为200mL/mol 丙酮。优选的，所述方法二如下将曱醇钠溶于异丙醚中，搅拌下滴加丙酮， 搅拌反应0.5 2小时，滴加曱酸乙酯，室温搅拌16~24h，得悬浮液；剧 烈搅拌下加入二甲胺盐酸盐，室温搅拌反应2 6h,加入与异丙醚等体积 的水，分液后，有机层加入0.3%的阻聚剂，减压蒸馏，得到1- (N,N-二 曱氨基)丁烯-3-酮纯品，收率73%。丙酮、曱醇钠、曱酸乙酯、二曱胺 盐酸盐物质的量之比为1: 1: 1: 1.2,异丙醚1用量为300mL/mol丙酮。 本发明的有益效果主要体现在工艺简单、后处理方便，收率高，利 于工业化生产。 具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述,但本发明的保护范围 并不仅限于此实施例1:0.1 mol曱醇钠溶于30 mL曱醇中，搅拌条件下，滴加丙酮0.1 mol, 室温(25°C )搅拌反应1 h后，滴加曱酸乙酯0.12mol,搅拌18 h,得到白色悬浮液。二曱胺盐酸盐0.12mol溶于20ml曱醇中，室温(25。C )剧烈搅拌下， 滴加上面反应得到的白色悬浮液，滴完后室温(25°C )搅拌反应2h,过 滤掉产生的白色固体，耳又滤液加入0.05 g的4010NA，减压蒸馏除去溶剂， 得到1- (N,N-二曱氨基)丁烯-3-酮，收率62%。实施例2:0.1 mol氢氧化钠悬浮于30 mL乙醇中，搅拌条件下，滴加苯乙酮0.1 mol, -l(TC搅拌反应1 h后，滴加曱酸曱酯O.lmol,室温(25。C)搅拌8 h,得到白色悬浮液。含0.12 mol 二曱胺的水溶液18 mL加入20ml乙醇和12 ml浓盐酸， 室温(25°C )剧烈搅拌下，滴加上面反应得到的白色悬浮液，滴完后室温 (25°C )搅拌反应2 h,过滤掉产生的白色固体，取滤液加入0.05 g的对 苯二酚，减压蒸馏除去溶剂，得到l-(N,N-二曱氨基)丙烯-3-苯酮，收 率83%。 H人0'Etr^5r-^NMe2NH HCI rr""""5^^11实施例3:0.1 mol NaH溶于30 mL乙醇中，搅拌条件下，滴加丙酮0.1 mol， 搅拌反应1 h后，滴加曱酸乙酯O.l mol,室温(25°C )搅拌18 h,得到 白色悬浮液。二曱胺盐酸盐0.12 mol悬浮于20 ml曱苯中，室温(25°C )剧烈搅 拌下，滴加上面反应得到的白色悬浮液，滴完后室温(25°C )搅拌反应2 h,过滤掉产生的白色固体，取滤液加入0.05 g的对苯二酚，减压蒸馏除 去溶剂，得到1- (N,N-二曱氨基)丁烯-3-酮,收率73%。实施例4:0.1 mol NaOH溶于30 mL曱苯中，搅拌条件下，滴加乙酸曱酯O.l mol,搅拌反应lh后，滴加曱酸曱酯O.lmol,室温(25°C )搅拌18 h, 得到白色悬浮液。二乙胺盐酸盐0.12 mol悬浮于20 ml曱苯中，室温(25°C )剧烈搅 拌下，滴加上面反应得到的白色悬浮液，滴完后室温(25°C )搅拌反应2 h，过滤掉产生的白色固体，取滤液加入0.05g的对曱氧基苯酚，减压蒸 馏除去溶剂,.得到N，N-二乙氨基丙烯酸曱酯，收率70%。Me力H'VMe Me、09u人 Me Me、—人Et2NH HCI Me、0碱 0 @ 、N实施例5:0.1 mol NaH溶于30 mL曱苯中，搅4半条件下，滴加乙酸乙酯0.1 mol,搅拌反应1 h后，滴加曱酸曱酯O.l mol,室温(25°C )搅拌18 h，得到 白色悬浮液。加入含0.12 mol二乙胺盐酸盐的20 ml的甲苯悬浮液，室温 (25°C )剧烈搅拌反应2 h,过滤掉产生的白色固体，取滤液加入0.05 g 的对甲氧基苯酚，减压蒸馏除去溶剂，得到N,N-二乙氨基丙烯酸乙酯， 收率60%。实施例6:5.4g曱醇钠(0.1mol)溶于30mL乙醇中，搅拌条件下，滴加乙酸乙酯 5.8 g (0.1 mol),搅拌反应1 h后，滴加曱酸乙酯7.4 g (0.1 mol)，室温(25。C ) 搅拌18h，得到白色悬浮液。二曱胺盐酸盐9.76g(0.12mol)悬浮于20ml乙醇中，室温(25°C) 剧烈搅拌下，滴加上面反应得到的白色悬浮液，滴完后室温(25°C )搅拌 反应2 h,过滤掉产生的白色固体，取滤液加入0.05 g的N-对羟基苯基苯 胺，减压蒸馏除去溶剂，得到N,N-二曱氨基丙烯酸乙酯，收率73%。<formula>formula see original document page 11</formula>实施例7:5.4g曱醇钠(O.l mol)溶于30 mL异丙醚中，搅拌条件下，滴加丙酮 5.8 g (0.1 mol),搅拌反应1 h后，滴加甲酸乙酯7.4 g (0.1 mol),室温(25。C )搅拌18h,得到白色悬浮液。二曱胺盐酸盐9.76g(0.12mol)悬浮于20ml异丙醚中，室温(25°C) 剧烈搅拌下，滴加上面反应得到的白色悬浮液，滴完后室温(25°C )搅拌 反应2h,过滤掉产生的白色固体，取滤液加入0.05 g的N-对羟基苯基苯 胺，减压蒸馏除去溶剂，得到1-(N，N-二曱氨基)丁烯-3-酮，收率70%。实施例8:将5.4g曱醇钠(O.l mol)溶于30mL异丙醚中，搅拌下滴加丙酮5.8 g (0.1 mol)，搅拌反应l小时后，滴加曱酸乙酯7.4 g (0.1 mol),室温搅拌 16h,得悬浮液，剧烈搅拌下加入二甲胺盐酸盐9.76 g (0.12 mol),室温搅 拌反应4h，加入30mL的水，分液后，有机层加入0.05 g的N-对羟基苯 基苯胺，减压蒸馏除去溶剂，得到1- (N,N-二曱氨基)丁烯-3-酮，收率 68%。
权利要求
1.一种β-氨基丙烯酮类化合物的合成方法，所述方法包括(1)在强碱作用下，式(II)所示的酮或酯和式(III)所示的甲酸酯于-10～80℃下进行加成反应，得到式(IV)所示的中间体盐；所述强碱为下列之一甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢氧化钾、氢化钠、氢氧化钠；(2)所述中间体盐与式(V)所示的胺于-10～80℃下进行加成反应，反应结束后，反应液经分离纯化得到式(I)所示的β-氨基丙烯酮类化合物；id="icf0001" file="S2008100604171C00011.gif" wi="121" he="49" top= "121" left = "52" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>式(I)～(V)中R1为C1～C4的烷基，苯基，甲氧基，乙氧基或异丙氧基；R2为H或C1～C4的烷基；R3为C1～C4的烷基；R4、R5为相同或不同的C1～C4的烷基；M为钠或钾。
2. 如权利要求l所述的方法，其特征在于所述酮或酯、曱酸酯、强碱、 胺的物质的量之比为1: 0.8 1.25: 0.8~1.25: 0.6 1.25。
3. 如权利要求l所述的方法，其特征在于所述步骤(l)中所述加成反 应在有机溶剂1中进行，所述有机溶剂1为下列之一甲醇、乙醇、^又丁醇、曱苯、氯仿、乙酸乙酯、四氲呋喃、DMF、苯、乙醚、异丙醚，有机溶剂l用量为100 500mL/mol酮或酯。
4. 如权利要求l所述的方法，其特征在于所述步骤(2)中所述加成反 应在有机溶剂2中进行，所述有机溶剂2为下列之一曱醇、乙醇、 ^又丁醇、曱苯、氯仿、四氢吹喃、DMF、苯、乙醚、异丙醚，有机溶 剂2用量为100 500mL/mol酮或酯。
5. 如权利要求l所述的方法，其特征在于所述步骤(l)中加成反应的反 应温度为10 50°C、反应时间2 24h。
6. 如权利要求l所述的方法，其特征在于所述步骤(2)中加成反应的反 应温度为优选10 40 °C 、反应时间1 8h。
7. 如权利要求l所述的方法，其特征在于步骤(2)中，所述分离纯化步 骤为反应结束后，将反应液过滤，取滤液减压蒸馏，得到所述P-氨 基丙烯酮类化合物。
8. 如权利要求5所述的方法，其特征在于所述减压蒸馏过程中添加下列 之一或其中一种以上的阻聚剂N-异丙基-N'-苯基对苯二胺、N-对羟基 苯基苯胺、对苯二酚、对曱氧基苯酚、蒽醌。
9. 如权利要求l所述的方法，其特征在于所述方法如下(1 )将曱醇钠溶于异丙醚1中，搅拌下滴加丙酮，搅拌反应0.5~2小 时，滴加曱酸乙酯，室温搅拌16 24h,得悬浮液；(2) 将二曱胺盐酸盐悬浮于异丙醚2中，室温搅拌下，滴加步骤(l) 所得悬浮液，滴加完毕后室温搅拌反应2 6h，过滤，取滤液减压 蒸馏去除溶剂，得到1- (N,N-二曱氨基)丁烯-3-酮；(3) 丙酮、曱醇钠、曱酸乙酯、二曱胺盐酸盐物质的量之比为1: 1: 1: 1.2,异丙醚1用量为300mL/mol丙酮，异丙醚2用量为 200mL/mol丙酮。
10.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述方法如下将曱醇钠溶于异丙醚中，搅拌下滴加丙酮，搅4半反应0.5 2小时，滴加曱酸乙酯，室 温搅拌16 24h，得悬浮液，剧烈搅拌下加入二曱胺盐酸盐，室温搅拌 反应2 6h,加入与异丙醚等体积的水，分液后，有机层加入0.3%的阻 聚剂，减压蒸馏，得到1-(N,N-二曱氨基)丁烯-3-酮；丙酮、曱醇钠、 曱酸乙酯、二曱胺盐酸盐物质的量之比为1: 1: 1: 1.2,异丙醚1用 量为300mL/mol丙酮。
全文摘要
本发明涉及一种β-氨基丙烯酮类化合物的合成方法，所述方法包括在强碱作用下，式(II)所示的酮或酯和式(III)所示的甲酸酯于-10～80℃下进行加成反应，得到式(IV)所示的中间体盐；所述强碱为下列之一甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢氧化钾、氢化钠、氢氧化钠；所述中间体盐与式(V)所示的胺于-10～80℃下进行加成反应，反应结束后，反应液经分离纯化得到式(I)所示的β-氨基丙烯酮类化合物；本发明有益效果主要体现在工艺简单、后处理方便，收率高，利于工业化生产。
文档编号C07C229/30GK101260062SQ20081006041
公开日2008年9月10日 申请日期2008年4月18日 优先权日2008年4月18日
发明者森 张, 李郁锦, 王兵波, 盛卫坚, 贾建洪, 亮 韩, 高建荣 申请人:浙江工业大学;台州市黄岩源宏医化科技有限公司