联合用作抗癌剂的药物组合物的制作方法

专利名称：联合用作抗癌剂的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的药物组合物，所述药物组合物包含可用作抗癌药的化合物特别是N-(3-氯-1H-吲哚-7-基)-4-氨磺酰基苯磺酰胺或其可药用的盐，与另一种抗癌药。
一方面，本发明人成功地首次合成了全新的芳香族磺酰胺化合物或芳香族磺酸酯化合物，他们意外地发现这些化合物显示优异的抗肿瘤活性并且提供了显示新作用机理的有用的抗肿瘤剂(JP-A 7-165708)。特别是如下通式(II)所表示的N-(3-氯-1H-吲哚-7-基)-4-氨磺酰基苯磺酰胺(以下也称为“E7070”)显示出对各种类型肿瘤的活性并且非常有用。 的确，某些类型的化合物对某些类型的癌症有效但对其它类型的癌症效果较差。此外，施用单一组分可能达不到充分的治疗效果。也就是说，本发明的目的是提供能够解决这些问题的具有极好的抗肿瘤活性的药物组合物。
本发明的公开考虑到以上所述，本发明人进行了广泛的研究以寻找优异的抗肿瘤组合物，结果他们意外地发现，通过将一些抗癌剂与以下通式所表示的磺酰胺化合物、磺酸酯化合物或它们的盐(砜类化合物(I))联用、尤其是与N-(3-氯-1H-吲哚-7-基)-4-氨磺酰基苯磺酰胺或其盐联用能够获得协同地更为优异的抗肿瘤活性，从而完成了本发明 其中环A代表单环芳香环或双环芳香环，每个环均可带有取代基；环B代表六元不饱和烃环或含有一个氮原子的六元不饱和杂环，每个环均可带有取代基；环C代表含有一个或两个氮原子的五元杂环并且可带有取代基；W表示单键或-CH＝CH-；X表示-N(R1)-(其中R1表示氢原子或低级烷基)或氧原子；Y表示碳原子或氮原子；Z表示-N(R2)-(其中R2表示氢原子或低级烷基)或氮原子，条件是以上所定义的化合物不包括下列情况(A)和(B)的化合物(A)环A是4-甲基苯；W是单键；X是-NH-；环B是甲氧基苯；环C是未取代的咪唑；和(B)环A是4-(乙酰氨基)苯或4-氨基苯；W是单键；X是-NH-；环B是未取代的苯，环C是未取代的吡唑。
也就是说，本发明涉及(1)药物组合物，其包含上述化合物(I)与至少一种选自下列的物质(物质(III))(A)盐酸伊立替康三水合物；(B)丝裂霉素C；(C)5-氟尿嘧啶；(D)顺铂；(E)盐酸吉西他滨；(F)阿霉素；(G)紫杉醇；和(H)上述(A)至(G)的盐；(2)以上(1)中所述的药物组合物，其中在上述通式(I)中，环A是苯或吡啶，它们均可带有取代基；环B是可带有取代基的苯；环C是可带有取代基的吡咯；W是单键；X和Z均为-NH-；(3)以上(1)中所述的药物组合物，其是抗癌剂；(4)以上(3)中所述的药物组合物，其包含N-(3-氯-1H-吲哚-7-基)-4-氨磺酰基苯磺酰胺(E7070)或其盐以及至少一种选自下列的物质(A)盐酸伊立替康三水合物；(B)丝裂霉素C；(C)5-氟尿嘧啶；(D)顺铂；(E)盐酸吉西他滨；(F)阿霉素；(G)紫杉醇和(H)上述(A)至(G)的盐；(5)以上(3)中所述的药物组合物，其包含E7070或其盐和盐酸伊立替康三水合物或其盐；(6)以上(3)中所述的药物组合物，其包含E7070或其盐和丝裂霉素C或其盐；(7)以上(3)中所述的药物组合物，其包含E7070或其盐和5-氟尿嘧啶或其盐；(8)以上(3)中所述的药物组合物，其包含E7070或其盐和顺铂或其盐；(9)以上(3)中所述的药物组合物，其包含E7070或其盐和盐酸吉西他滨或其盐；(10)以上(3)中所述的药物组合物，其包含E7070或其盐和阿霉素或其盐；(11)以上(3)中所述的药物组合物，其包含E7070或其盐和紫杉醇或其盐；(12)以上(3)中所述的药物组合物，其包含E7070或其盐、盐酸伊立替康三水合物或其盐和顺铂或其盐；
(13)以上(3)中所述的药物组合物，其包含E7070或其盐、盐酸伊立替康三水合物或其盐、5-氟尿嘧啶或其盐和顺铂或其盐；(14)E7070或其盐在制备含有它和至少一种选自下列的物质的药物组合物中的用途，所述物质选自(A)盐酸伊立替康三水合物；(B)丝裂霉素C；(C)5-氟尿嘧啶；(D)顺铂；(E)盐酸吉西他滨；(F)阿霉素；(G)紫杉醇；和(H)上述(A)至(G)的盐；(15)至少一种选自下列的物质在制备含有它和E7070或其盐的药物组合物中的用途，所述物质选自(A)盐酸伊立替康三水合物；(B)丝裂霉素C；(C)5-氟尿嘧啶；(D)顺铂；(E)盐酸吉西他滨；(F)阿霉素；(G)紫杉醇；和(H)上述(A)至(G)的盐；(16)E7070或其盐以及至少一种选自下列的物质在制备用于预防或治疗癌症的药物中的用途，所述物质选自(A)盐酸伊立替康三水合物；(B)丝裂霉素C；(C)5-氟尿嘧啶；(D)顺铂；(E)盐酸吉西他滨；(F)阿霉素；(G)紫杉醇；和(H)上述(A)至(G)的盐；(17)通过给病人施用有效量的以上(3)中所述的药物组合物预防或治疗癌症的方法；(18)通过给病人施用E7070或其盐，然后在预先确定的时间后给病人施用至少一种选自下列的物质来预防或治疗癌症的方法，所述物质选自(A)盐酸伊立替康三水合物；(B)丝裂霉素C；(C)5-氟尿嘧啶；(D)顺铂；(E)盐酸吉西他滨；(F)阿霉素；(G)紫杉醇和(H)上述(A)至(G)的盐；(19)通过给病人施用至少一种选自下列的物质，然后在预先确定的时间后给病人施用E7070或其盐来预防或治疗癌症的方法，所述物质选自(A)盐酸伊立替康三水合物；(B)丝裂霉素C；(C)5-氟尿嘧啶；(D)顺铂；(E)盐酸吉西他滨；(F)阿霉素；(G)紫杉醇；和(H)上述(A)至(G)的盐；(20)用于给病人同时或分别施用有效量的上述砜类化合物(I)和上述物质(III)的药物包；(21)包含上述砜类化合物(I)与上述物质(III)的药物产品；(22)包含上述砜类化合物(I)与上述物质(III)的联合形式；
(23)通过给病人同时或分别施用有效量的上述砜类化合物(I)和上述物质(III)来预防或治疗癌症的方法；和(24)包含有效量的上述砜类化合物(I)与上述物质(III)的药物组合物。
本发明的药物组合物、化合物在制备药物组合物中的用途、预防或治疗癌症的方法、药物包、药物产品以及联合形式可以分别按照后面所述的方法进行实践。
在下文中，描述了本说明书中使用的符号、术语等的含义并详细描述了本发明。
在本申请的说明书中，尽管为了方便，化合物的结构通式可以表示一个特定的异构体，但无疑本发明药物组合物中含有的化合物不局限于为了方便所显示的结构通式所表示的那些化合物，本发明药物组合物中含有的化合物包括在结构中可能出现的所有可能的异构体，例如几何异构体、基于不对称碳原子的光学异构体、旋转异构体、立体异构体和互变异构体，以及这些异构体的混合物。此外，作为上述化合物可以存在晶体多晶型，但同样没有对晶型的限制，而是任何一种单晶形式或它们的混合物都可以使用。此外，上述化合物可以是无水物或水合物，它们中的任一种都包括在本发明权利要求的范围内。本发明的药物组合物显示出强大的抗肿瘤活性，它也包括由于体内代谢(如氧化、还原、水解和结合)而显示抗肿瘤活性的上述化合物的衍生物。此外本发明也包括可通过体内代谢(如氧化、还原和水解)而生成本发明组合物中的化合物的化合物。
本说明书中所使用的“单环芳香环或双环芳香环”指的是含有6至14个碳原子的单环或双环芳香烃环或含有一个或多个选自N、O和S的杂原子的芳香杂环。优选的所述基团的例子包括苯基、茚基、1-萘基、2-萘基、薁基、庚搭烯基、环戊二烯并环辛烯基、苯并环辛烯基、吡咯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三唑基、四唑基、苯并三唑基、吡唑基、咪唑基、苯并咪唑基、吲哚基、异吲哚基、中氮茚基、嘌呤基、吲唑基、喹啉基、异喹啉基、喹嗪基、2，3-二氮杂萘(酞嗪)基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、蝶啶基、咪唑并三嗪基、吡嗪并哒嗪基、咪唑并吡啶基、咪唑并嘧啶基、吡唑并吡啶基、噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、吡喃基、环戊二烯并吡喃基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、噻唑基、异噻唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、异噁唑基、呋咱基、噁唑基、苯并噁唑基、噁二唑基、吡唑并噁唑基、咪唑并噻唑基、噻吩并呋喃基、呋喃并吡咯基、吡啶并噁嗪等。
在本说明书中，“六元不饱和烃环”指的是可被部分氢化的苯环，并且“含有1至6个氮原子的六元不饱和杂环”指的是可被部分氢化的吡啶环。
在本说明书中，“含有1至2个氮原子的五元杂环”指的是吡咯、吡唑或咪唑，其中每一个都可被部分氢化。
本说明书中在环A的定义中使用的的短语“其可具有取代基”，“取代基”优选是指1至3个取代基，并且当存在多个取代基时，取代基的定义是独立的。优选的“取代基”的例子包括(1)可被含有1至6个碳原子的低级烷基或含有3至8个碳原子的低级环烷基取代的氨基，(2)含有1至6个碳原子的低级烷基，(3)含有1至6个碳原子的低级烷氧基，(4)羟基，(5)硝基，(6)巯基，(7)氰基，(8)含有1至6个碳原子的低级烷硫基，(9)卤代基团，(10)-A-B，其中A是单键、-(CH2)K-、-O-(CH2)K-、-S-(CH2)K-或-N(R3)-(CH2)K-(其中K是1至5的整数；R3表示氢原子或含有1至6个碳原子的低级烷基)；B是-CH2-D，其中D表示可被含有1至6个碳原子的低级烷基取代的氨基或卤代基、羟基、含有1至6个碳原子的低级烷硫基、氰基或含有1至6个碳原子的低级烷氧基，(11)-A-E-F，其中A的含义与以上所定义的相同；E表示-SO-或-SO2-；F表示可被含有1至6个碳原子的低级烷基或含有1至6个碳原子的低级烷氧基取代的氨基、含有1至6个碳原子的低级烷基、三氟甲基、-(CH2)M-B或-N(R4)-(CH2)M-B(其中B的含义与以上所定义的相同；R4表示氢原子或含有1至6个碳原子的低级烷基；M是1至5的整数)，(12)-A-G-H，其中A的含义与以上所定义的相同；G表示-CO-或-CS-；H表示任选被取代的氨基、羟基、含有1至6个碳原子的低级烷基、含有1至6个碳原子的低级烷氧基、-(CH2)N-B或-N(R5)-(CH2)N-B(其中B的含义与以上所定义的相同；R5表示氢原子或含有1至6个碳原子的低级烷基；N是1至5的整数)，(13)-A-N(R6)-G-I，其中A和G的含义与以上所定义的相同；R6表示氢原子或含有1至6个碳原子的低级烷基；I表示氢原子、含有1至6个碳原子的低级烷基或F(其中F的含义与以上所定义的相同)，(14)-A-N(R7)-E-F，其中A、E、F的含义与以上所定义的相同；R7表示氢原子或含有1至6个碳原子的低级烷基，和(15)-(CH2)P-J-(CH2)Q-B，其中J是O或S；B的含义与以上所定义的相同；P和Q各自表示1至5的整数。
当取代基中的氨基被两个烷基取代时，烷基可通过键结合在一起形成一个含氮的五元或六元环。
当环A为带有羟基或巯基作为取代基的含氮杂环时，取代基可以通过共振结构形成氧代或硫代基团。
本说明书中在环B和环C的定义中使用的短语“其可具有取代基”中的“取代基”优选是指1或2个取代基，并且当存在多个取代基时，取代基的定义是相互独立的。环B和环C上的取代基也是相互独立的。优选的“取代基”的例子包括卤代基、氰基、含有1至6个碳原子的低级烷基、含有1至6个碳原子的低级烷氧基、羟基、氧代基团、-CO-r(其中r表示氢原子、可被含有1至6个碳原子的低级烷基取代的氨基、含有1至6个碳原子的低级烷基、含有1至6个碳原子的低级烷氧基或羟基)、可被含有1至6个碳原子的低级烷基取代的氨基和三氟甲基。
本说明书中所使用的“低级烷基”指的是含有1至6个碳原子的烷基，优选的例子包括直链或支链的烷基如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-乙基丙基、正己基、1-甲基-2-乙基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、1-丙基丙基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基和3-甲基戊基，更优选甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基等，仍然更优选甲基、乙基、正丙基、异丙基等。
本说明书中所使用的“低级环烷基”指的是由3至8个碳原子组成的环烷基，优选的例子包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。
本说明书中所使用的“C1-6烷氧基”指的是含有1至6个碳原子的烷氧基，它的优选的例子包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、仲丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、仲戊氧基、正己氧基、异己氧基、1，1-二甲基丙氧基、1，2-二甲基丙氧基、2，2-二甲基丙氧基、2-乙基丙氧基、1-甲基-2乙基丙氧、1-乙基-2-甲基丙氧基、1，1，2-三甲基丙氧基、1，1-二甲基丁氧基、1，2-二甲基丁氧基、2，2-二甲基丁氧基、2，3-二甲基丁氧基、1，3-二甲基丁氧基、2-乙基丁氧基、1，3-二甲基丁氧基、2-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基、己氧基等，最优选甲氧基和乙氧基。
本说明书中使用的“卤代基”指的是相当于卤原子的基团，包括氟、氯、溴和碘基团，优选的例子包括氟、氯和溴基团。
包含在本发明药物组合物中的化合物(I)的优选的例子没有特别地限定，但最优选的化合物是N-(3-氯-1H-吲哚-7-基)-4-氨磺酰基苯磺酰胺或其可药用的盐。
在本说明书中，N-(3-氯-1H-吲哚-7-基)-4-氨磺酰基苯磺酰胺和E7070指的是通式(II)所表示的化合物 本说明书中的盐酸伊立替康三水合物(CPT-11；[1，4’-联哌啶]-1’-甲酸(S)-4，11-二乙基-3，4，12，14-四氢-4-羟基-3，14-二氧代-1H-吡喃并[3’，4’6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-9-基酯盐酸盐三水合物)指的是下式所表示的化合物 本说明书中的丝裂霉素C(MMC；[1aS-(1aα，8β，8aα，8bα)]-6-氨基-8-[[(氨基羰基)氧基]甲基]-1，1a，2，8，8a，8b-六氢-8a-甲氧基-5-甲基氮杂环丙烷并[2’，3’3，4]吡咯并[1，2-a]吲哚-4，7-二酮)指的是下式所表示的化合物 本说明书中的5-氟尿嘧啶(5-FU；(5-氟-2，4-(1H，3H)-嘧啶二酮))指的是下式所表示的化合物 本说明书中的顺铂(CDDP；(顺-二胺二氯合铂))指的是下式所表示的化合物 本说明书中的盐酸吉西他滨(盐酸2’-脱氧-2’，2’-二氟-胞苷)指的是下式所表示的化合物 本说明书中的阿霉素(10-[(3-氨基-2，3，6-三脱氧-α-L-来苏-己吡喃糖苷基)氧基]-7，8，9，10-四氢-6，8，11-三羟基-8-(羟乙酰基)-1-甲氧基-(8S-顺)-5，12-萘并萘二酮)指的是下式所表示的化合物 本说明书中的紫杉醇((2R，5R，7S，10R，13S)-10，20-双(乙酰氧基)-2-苯甲酰氧基-1，7-二羟基-9-氧代-5，20-环氧紫杉-11-烯-13-基(3S)-3-苯甲酰氨基-3-苯基-D-乳糖)指的是下式所表示的化合物
本说明书中所使用的“盐”的类型没有特别限定，其例子包括无机酸的加成盐如盐酸盐、硫酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐等；有机羧酸的加成盐如乙酸盐、马来酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、三氟乙酸盐等；有机磺酸的加成盐如甲磺酸盐、羟基甲磺酸盐、羟基乙基磺酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、牛磺酸盐等；胺的加成盐如三甲胺盐、三乙胺盐、吡啶的盐、普鲁卡因的盐、甲基吡啶的盐、二环己基胺盐、N，N’-二苄基乙二胺盐、N-甲基葡糖胺盐、二乙醇胺盐、三乙醇胺盐、三(羟甲基氨基)甲胺盐、苯乙基苄基胺盐等；以及氨基酸的加成盐如精氨酸盐、赖氨酸盐、丝氨酸盐、甘氨酸盐、天冬氨酸盐、谷氨酸盐等。
依照如JP-A 7-165708、WO 95/07276等中所描述的方法或其类似的方法可以制备上述化合物(I)。
依照已知的方法(WO 95/07276或JP-A 7-165708中的实施例19)或其类似的方法可以合成N-(3-氯-1H-吲哚-7-基)-4-氨磺酰基苯磺酰胺(E7070)。
CPT-11、丝裂霉素C、5-氟尿嘧啶、顺铂、盐酸吉西他滨、阿霉素和紫杉醇是已知的化合物，并且可以用已知的方法或与它们类似的方法制备。
起始化合物和制备过程中的各种试剂可能形成盐或水合物，所述盐或水合物随起始物质、所用溶剂等而变化，而且只要反应没有被抑制，对它们没有特别地限定。同样，所使用的溶剂随起始物质、试剂等而变化，而且只要其对反应是惰性的并且能在一定程度上溶解起始物质，对它们也没有特别地限定。当得到游离形式的所需化合物时，可以以通常的方式将其转化为可药用的盐。此外，用常规的分离手段如重结晶、非对映异构体成盐法、酶拆分法和各种类型的色谱法(如薄层色谱法、柱色谱法、气相色谱法等)可以将生成的各种异构体(例如几何异构体、基于不对称碳原子的光学异构体、旋转异构体、立体异构体、互变异构体等)纯化并分离。
本说明书中的“抗癌药”是指被用来对抗肿瘤尤其是恶性肿瘤的药物。本发明的药物组合物或抗癌药对包括以下癌症的癌症疾病有效，例如脑癌、头颈癌、食道癌、胃癌、结肠癌、肝细胞瘤、胰癌、肺癌、乳癌、皮肤癌、卵巢癌、前列腺癌、肾癌、膀胱癌、淋巴癌、白血病等。本发明的药物组合物或抗癌药对于治疗或预防哺乳动物(如人、小鼠、大鼠、豚鼠、兔、狗、马、猴子等)中的癌症疾病特别是治疗或预防人类的癌症疾病是有用的。
在本发明中，“药物组合物”指的是包括两种或多种活性成分或在其中合用的药物组合物的“药物组合物”。所述“药物组合物”可以制备成并以包含两种或多种活性成分的单一制剂的形式给药，或者分别制备两种或多种药物组合物并同时施用，或者分别制备两种或多种药物组合物并且施用其中一种药物组合物并在预定的时间后施用另一种药物组合物。本发明中的“药物组合物”包括这些施用形式中的任何药物组合物。此外，联用的两种或多种药物组合物中的优选成分的比例没有特别地限定并且可以适当地选择。对联合制剂中砜类化合物(I)和物质(III)的比例进行选择，以使得基于临床使用三周的总剂量计，1％(重量)的砜类化合物(I)如E7070或其盐与0.26至1.0％(重量)的盐酸伊立替康三水合物或其盐、0.017至0.068％(重量)的丝裂霉素C或其盐、3.7至15％(重量)的5-氟尿嘧啶或其盐、0.071至0.29％(重量)的顺铂或其盐、2.1至8.6％(重量)的盐酸吉西他滨或其盐、0.042至0.17％(重量)的阿霉素或其盐或0.15至0.60％(重量)的紫杉醇或其盐联用。
本发明“药物组合物”的一个优选的例子是包含N-(3-氯-1H-吲哚-7-基)-4-氨磺酰基苯磺酰胺(E7070)或其盐与至少一种选自(1)盐酸伊立替康三水合物；(2)丝裂霉素C；(3)5-氟尿嘧啶；(4)顺铂；(5)盐酸吉西他滨；(6)阿霉素；(7)紫杉醇和(8)上述(1)至(7)的盐的物质的药物组合物。更优选的例子包括下列药物组合物(a)包含E7070或其盐与盐酸伊立替康三水合物或其盐的药物组合物；(b)包含E7070或其盐与丝裂霉素C或其盐的药物组合物；(c)包含E7070或其盐与5-氟尿嘧啶或其盐的药物组合物；
(d)包含E7070或其盐与顺铂或其盐的药物组合物；(e)包含E7070或其盐与盐酸吉西他滨或其盐的药物组合物；(f)包含E7070或其盐与阿霉素或其盐的药物组合物；(g)包含E7070或其盐与紫杉醇或其盐的药物组合物；(h)包含E7070或其盐与盐酸伊立替康三水合物或其盐和丝裂霉素C或其盐的药物组合物；(i)包含E7070或其盐与盐酸伊立替康三水合物或其盐和5-氟尿嘧啶或其盐的药物组合物；(j)包含E7070或其盐与盐酸伊立替康三水合物或其盐和顺铂或其盐的药物组合物；(k)包含E7070或其盐与丝裂霉素C或其盐和5-氟尿嘧啶或其盐的药物组合物；(l)包含E7070或其盐与丝裂霉素C或其盐和顺铂或其盐的药物组合物；(m)包含E7070或其盐与5-氟尿嘧啶或其盐和顺铂或其盐的药物组合物；(n)包含E7070或其盐与丝裂霉素C或其盐、5-氟尿嘧啶或其盐和顺铂或其盐的药物组合物；(o)包含E7070或其盐与伊立替康三水合物或其盐、5-氟尿嘧啶或其盐和顺铂或其盐的药物组合物；(p)包含E7070或其盐与盐酸伊立替康三水合物或其盐、丝裂霉素C或其盐和顺铂或其盐的药物组合物；(q)包含E7070或其盐与盐酸伊立替康三水合物或其盐、丝裂霉素C或其盐和5-氟尿嘧啶或其盐的药物组合物；(r)包含E7070或其盐与盐酸伊立替康三水合物或其盐、丝裂霉素C或其盐、5-氟尿嘧啶或其盐以及顺铂或其盐的药物组合物；(s)包含E7070或其盐与盐酸伊立替康三水合物或其盐和盐酸吉西他滨或其盐的药物组合物；
(t)包含E7070或其盐与盐酸伊立替康三水合物或其盐和阿霉素或其盐的药物组合物；(u)包含E7070或其盐与盐酸伊立替康三水合物或其盐和紫杉醇或其盐的药物组合物；(v)包含E7070或其盐与丝裂霉素C或其盐和盐酸吉西他滨或其盐的药物组合物；(w)包含E7070或其盐与丝裂霉素C或其盐和阿霉素或其盐的药物组合物；(x)包含E7070或其盐与丝裂霉素C或其盐和紫杉醇或其盐的药物组合物；(y)包含E7070或其盐与5-氟尿嘧啶或其盐和盐酸吉西他滨或其盐的药物组合物；(z)包含E7070或其盐与5-氟尿嘧啶或其盐和阿霉素或其盐的药物组合物；(aa)包含E7070或其盐与5-氟尿嘧啶或其盐和紫杉醇或其盐的药物组合物；(bb)包含E7070或其盐与顺铂或其盐和盐酸吉西他滨或其盐的药物组合物；(cc)包含E7070或其盐与顺铂或其盐和阿霉素或其盐的药物组合物；(dd)包含E7070或其盐与顺铂或其盐和紫杉醇或其盐的药物组合物；(ee)包含E7070或其盐与盐酸吉西他滨或其盐和阿霉素或其盐的药物组合物；(ff)包含E7070或其盐与盐酸吉西他滨或其盐和紫杉醇或其盐的药物组合物；(gg)包含E7070或其盐与阿霉素或其盐和紫杉醇或其盐的药物组合物；(hh)包含E7070或其盐与丝裂霉素C或其盐、5-氟尿嘧啶或其盐和顺铂或其盐的药物组合物；
(ii)包含E7070或其盐与丝裂霉素C或其盐、5-氟尿嘧啶或其盐和盐酸吉西他滨或其盐的药物组合物；(jj)包含E7070或其盐与丝裂霉素C或其盐、5-氟尿嘧啶或其盐和阿霉素或其盐的药物组合物；(kk)包含E7070或其盐与丝裂霉素C或其盐、5-氟尿嘧啶或其盐和紫杉醇或其盐的药物组合物；(ll)包含E7070或其盐与5-氟尿嘧啶或其盐、顺铂或其盐和盐酸吉西他滨或其盐的药物组合物；(mm)包含E7070或其盐与5-氟尿嘧啶或其盐、顺铂或其盐和阿霉素或其盐的药物组合物；(nn)包含E7070或其盐与5-氟尿嘧啶或其盐、顺铂或其盐和紫杉醇或其盐的药物组合物；(oo)包含E7070或其盐与顺铂或其盐、盐酸吉西他滨或其盐和阿霉素或其盐的药物组合物；(pp)包含E7070或其盐与顺铂或其盐、盐酸吉西他滨或其盐和紫杉醇或其盐的药物组合物；(qq)包含E7070或其盐与盐酸吉西他滨或其盐、阿霉素或其盐和紫杉醇或其盐的药物组合物。
上述成分可用来组成本发明的药物组合物，而且对于药物组合物或抗癌药的施用而言，并不限于同时施用，可以以预定的间隔分别施用各个组分以增加它们的协同作用。
特别地，可以通过给病人施用E7070或其盐并在预定的时间后再给病人施用至少一种选自(1)盐酸伊立替康三水合物、(2)丝裂霉素C、(3)5-氟尿嘧啶、(4)顺铂、(5)盐酸吉西他滨、(6)阿霉素、(7)紫杉醇和(8)以上(1)至(7)的盐的物质来预防或治疗癌症的方法来增加协同作用；或者可以通过给病人施用至少一种选自(1)盐酸伊立替康三水合物、(2)丝裂霉素C、(3)5-氟尿嘧啶、(4)顺铂、(5)盐酸吉西他滨、(6)阿霉素、(7)紫杉醇和(8)以上(1)至(7)的盐的物质并在预定的时间后再给病人施用E7070或其盐来预防或治疗癌症的方法来增加协同作用。本发明包括这样的预防或治疗的方法。
也可以通过使用药物包来达到协同抗肿瘤的效果，所述药物包用于给病人同时或分别施用有效量的E7070或其盐以及至少一种选自(1)盐酸伊立替康三水合物、(2)丝裂霉素C、(3)5-氟尿嘧啶、(4)顺铂、(5)盐酸吉西他滨、(6)阿霉素、(7)紫杉醇和(8)以上(1)至(7)的盐的物质，以达到上述预防或治疗方法中以预定的间隔施用各个成分的目的。本发明包括这样的药物包。例如，可以所提及其中将分装于小容器中的各个组分包装在一个盒子中的药物包。
当本发明的药物组合物被用作药物制剂时，施用形式没有特别限定，并且通过口服或胃肠外给药。所述药物组合物对于哺乳动物(如人、小鼠、大鼠、豚鼠、兔、狗、马、猴子等)、特别是人的治疗和预防是有用的。施用剂量随症状的严重程度、病人的年龄、性别、体重和对化学品的敏感性、给药形式、给药时间、给药间隔、药物制剂的性质、处方和类型以及活性成分的类型而变化并且没有特别限定。例如，E7070或其盐通常以约5至6000mg，优选约50至4000mg，更优选100至3000mg的剂量每天一次或分多次给病人施用。其它组分的日剂量通常如下盐酸伊立替康三水合物，40至150mg/m2；丝裂霉素C，2至40mg；5-氟尿嘧啶，5至20mg/kg；顺铂，10至90mg/m2；盐酸吉西他滨，500至1200mg/m2；盐酸阿霉素，10至60mg；紫杉醇，135至210mg/m2，但这些是施用单一药物时的标准剂量。在本发明中，可根据各组分的构成适当地改变剂量。例如，通常可确定各个组分的成人日剂量为1至6000mg，优选约10至1000mg，更优选20至300mg。
本发明的药物组合物可以通过使用活性组分自身或用常规的方法将活性组分与本身公知的药理学可接受的载体混合而制备。优选的制剂形式包括注射剂、片剂、散剂、细颗粒剂、颗粒剂、包衣片剂、胶囊剂、糖浆剂、锭剂、吸入剂、栓剂、软膏剂、眼膏剂、滴眼剂、滴鼻剂、滴耳剂、泥敷剂和洗剂。为了制备这些药物制剂，可以使用常用的填充剂、粘合剂、润滑剂、着色剂、矫味剂，必要时可以使用稳定剂、乳化剂、吸收促进剂和表面活性剂。可以采用常规的制备方式将通常用作药物制剂原料的组分混合。
作为上述制剂组分，例如包括动物或植物油如大豆油、牛油或合成甘油酯；烃类如液体石蜡、角鲨烷或固体石蜡；酯油如肉豆蔻酸辛基十二醇酯或肉豆蔻酸异丙酯；高级醇类如十六醇十八醇混合物或二十二醇；硅树脂；硅油；表面活性剂如聚氧乙烯脂肪酸酯、失水山梨糖醇脂肪酸酯、甘油脂肪酸酯、聚氧乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油或聚氧乙烯/聚氧丙烯嵌段共聚物；水溶性聚合物如羟乙基纤维素、聚丙烯酸、羧乙烯基聚合物、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮或甲基纤维素；醇类如乙醇或异丙醇；多元醇类如甘油、丙二醇、一缩二丙二醇或山梨醇；糖类如葡萄糖或蔗糖；无机粉末如二氧化硅、硅酸镁铝或硅酸铝以及纯化水。为调节pH可以使用无机酸如盐酸或磷酸；无机酸的碱金属盐如磷酸钠；无机碱如氢氧化钠；有机酸如低级脂肪酸、柠檬酸或乳酸；有机酸的碱金属盐如柠檬酸钠或乳酸钠；有机碱如精氨酸或乙醇胺等。必要时也可使用防腐剂、抗氧剂等。
例如，当制备口服固体制剂时，将填充剂以及(必要时)粘合剂、崩解剂、润滑剂、着色剂、矫味剂等加入到主成分中，然后按照通常的方法制成片剂、包衣片剂、颗粒剂、细颗粒剂、散剂和胶囊剂等。
填充剂的例子是乳糖、玉米淀粉、蔗糖、葡萄糖、山梨醇、微晶纤维素和二氧化硅；粘合剂的例子是聚乙烯醇、乙基纤维素、甲基纤维素、阿拉伯树胶、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素；润滑剂的例子是硬脂酸镁、滑石粉和二氧化硅；着色剂的例子是那些被允许加入到药物中的着色剂；矫味剂的例子是可可粉、薄荷醇、芳香剂、薄荷油、冰片和肉桂粉。当然也可以用糖衣、明胶衣或必要时用其它的物质适当地将这些片剂和颗粒剂包衣。
在制备注射剂的过程中，必要时可将pH调节剂、缓冲剂、助悬剂、增溶剂、稳定剂、等渗剂、防腐剂等加入到主成分中，然后按照常规的方法制成用于静脉内、皮下或肌肉内给药的注射剂。此时，如果必要，可用常规的方法将其制成冻干产品。
助悬剂的例子是甲基纤维素、聚山梨醇酯80、羟乙基纤维素、阿拉伯树胶、西黄蓍胶粉、羧甲基纤维素钠和聚氧乙烯失水山梨糖醇单月桂酸酯。
增溶剂的例子是聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚山梨醇酯80、尼克酰胺、聚氧乙烯失水山梨醇单月桂酸酯、聚乙二醇和蓖麻油脂肪酸乙酯。
稳定剂的例子是亚硫酸钠和焦亚硫酸钠。防腐剂的例子是对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、山梨酸、苯酚、甲酚和氯甲酚。
根据本发明，可以提供一种新的联合的药物组合物，所述药物组合物甚至对用传统的抗癌药治疗不是十分有效的癌症显示抗肿瘤活性。本发明的药物组合物可用于治疗或预防脑癌、头颈癌、食道癌、胃癌、结肠癌、肝细胞瘤、胰癌、肺癌、乳腺癌、皮肤癌、卵巢癌、前列腺癌、肾癌、膀胱癌、淋巴瘤、白血病等。与施用大量的各种单一成分相比，施用少量的本发明组合物中的联合的活性成分几乎不引起各成分的副作用，能够减少全部成分的副作用，并且通过同时使用具有较强作用的多种便宜的药物能够减少长期使用大量昂贵药物所引起的费用负担。
图5显示E7070和CDDP的协同作用。纵坐标显示相对肿瘤体积(RTV)，横坐标显示开始给药后的天数。
如上所述，本发明的药物组合物，尤其是包含E7070或其盐和至少一种选自(1)盐酸伊立替康三水合物、(2)丝裂霉素C、(3)5-氟尿嘧啶、(4)顺铂、(5)盐酸吉西他滨、(6)阿霉素、(7)紫杉醇和(8)以上(1)至(7)的盐的物质的药物组合物，由于各个单一药物的协同抗肿瘤作用而显示出极好的抗肿瘤活性，并且依照双因素方差分析法检验了这种协同作用的存在与否(见以下文献(i)至(iii)(i)5-氟尿嘧啶、甲酰四氢叶酸和葡萄糖二酸盐在大鼠结肠肿瘤外植体中的作用，癌症化疗药理学(Cancer Chemother Pharmacol.)，1992；30(1)25-30；(ii)通过联用抗肿瘤核糖核酸酶onconase增强长春新碱在耐药细胞中的毒性，美国国立癌症研究院杂志(J Natl Cancer Inst.)，1996年6月5日，88(11)747-53；(iii)生长激素和睾丸甾酮对年老睾丸切除大鼠的皮质骨形成和骨密度的影响，骨科(Bone.)1999年5月，24(5)491-7)。实施例1在人结肠癌HCT15异种移植模型中联用E7070和CPT-11在5％CO2气体培养箱中将人结肠癌株HCT15(购自ATCC)在RPMI1640中(含10％FBS)进行培养直至达到约80％的汇合，用胰蛋白酶-EDTA收获细胞并将其悬浮于Hanks平衡液中制成5×107个细胞/ml的悬液。将0.1ml细胞悬液植入每只裸鼠的皮下。当植入的平均肿瘤体积达182mm3时，单独或联合施用剂量为30mg/kg/天的E7070和/或剂量为75mg/kg/天的CPT-11。每天一次持续5天静脉内施用E7070(第1天至第5天)，而CPT-11通过静脉内施用三次(每4天一次，即在第1天、第5天和第9天)。开始给药后，每周两次用数字测径器(Mitsutoyo)测量肿瘤的长直径和短直径，并且根据以下公式计算肿瘤体积。肿瘤体积＝肿瘤长径(mm)×肿瘤短径(mm)2/2用于测定抗肿瘤作用的项目是以下两个项目Tx4肿瘤尺寸达到最初尺寸的4倍的天数最小相对肿瘤体积(mRTV)相对肿瘤体积(RTV*)的最小值*第一次治疗后n天的肿瘤体积/治疗开始时的肿瘤体积。
当联合药物治疗组显示出优于单一药物治疗组的抗肿瘤作用并且同时在双因素方差分析中统计学显著的相互作用被确认时，确定抗肿瘤作用是协同性的。结果如表1和

图1所示。
由表1和图1明显可见，联用E7070和CPT-11使它们各自的作用协同地增强，表明E7070和CPT-11的联用药物可作为优异的抗肿瘤药。实施例2在人结肠癌HCT15异种移植模型中联用E7070和MMC在5％CO2气体培养箱中将人结肠癌株HCT15(购自ATCC)在RPMI1640中(含10％FBS)进行培养直至其达到约80％的汇合，用胰蛋白酶-EDTA收获细胞并将其悬浮于Hanks平衡液中制成5×107个细胞/ml的悬液。将0.1ml细胞悬液植入每只裸鼠的皮下。当植入的平均肿瘤体积达156mm3时，单独或联合施用剂量为25mg/kg/天的E7070和/或剂量为4.19mg/kg/天的MMC。每天一次持续5天静脉内施用E7070(第1天至第5天)，而静脉内施用MMC一次(第1天)。开始给药后，每周两次用数字测径器(Mitsutoyo)测量肿瘤的长直径和短直径，并且根据以下公式计算肿瘤体积。肿瘤体积＝肿瘤长径(mm)×肿瘤短径(mm)2/2用于测定抗肿瘤作用的项目是以下两个项目Tx4肿瘤尺寸达到最初尺寸的4倍的天数最小相对肿瘤体积(mRTV)相对肿瘤体积(RTV*)的最小值*第一次治疗后n天的肿瘤体积/治疗开始时的肿瘤体积。
当联合药物治疗组显示出优于单个药物治疗组的抗肿瘤作用并且同时在双因素方差分析中统计学显著的相互作用被确认时，确定抗肿瘤作用是协同性的。结果如表2和图2所示。
由表2和图2明显可见，联用E7070和MMC使它们各自的作用协同地增强，表明E7070和MMC联用的药物可作为优异的抗肿瘤药。实施例3在人结肠癌SW620异种移植模型中联用E7070和CPT-11在5％CO2气体培养箱中将人结肠癌株SW620(购自ATCC)在RPMI1640中(含10％FBS)进行培养直至其达到约80％的汇合，用胰蛋白酶-EDTA收获细胞并将其悬浮于Hanks平衡液中制成5×107个细胞/ml的悬液。将0.1ml细胞悬液植入每只裸鼠的皮下。当植入的平均肿瘤体积达226mm3时，单独或联合施用剂量为25mg/kg/天的E7070和/或剂量为62.5mg/kg/天的CPT-11。每天一次持续5天静脉内施用单独的E7070(第1天至第5天)，而静脉内施用单独的CPT-11三次(每4天一次，即第1天、第5天和第9天)。以三个方案进行联合施用，即同时施用(在第1天至第5天施用E7070，在第1天、第5天和第9天施用CPT-11)、先施用E7070(在第1天至第5天施用E7070，在第6天、第10天和第14天施用CPT-11)、先施用CPT-11(在第10天至第14天施用E7070，在第1天、第5天和第9天施用CPT-11)。开始给药后，每周两次用数字测径器(Mitsutoyo)测量肿瘤的长直径和短直径，并且根据以下公式计算肿瘤体积。肿瘤体积＝肿瘤长径(mm)×肿瘤短径(mm)2/2用于测定抗肿瘤作用的项目是以下两个项目Tx4；肿瘤尺寸达到最初尺寸的4倍的天数最小相对肿瘤体积(mRTV)相对肿瘤体积(RTV*)的最小值*第一次治疗后n天的肿瘤体积/治疗开始时的肿瘤体积。
当联合药物治疗组显示出优于单个药物治疗组的抗肿瘤作用并且同时在双因素方差分析中统计学显著的相互作用被确认时，确定抗肿瘤作用是协同性的。结果如表3和图3所示。
由表3和图3明显可见，联用E7070和CPT-11使它们各自的作用协同地增强，表明E7070和CPT-11联用的药物可作为优异的抗肿瘤药。此外，E7070和CPT-11可同时施用或在预定的时间后施用其中一个，而且无论先施用哪个，E7070和CPT-11都显示出协同作用。实施例4在人结肠癌Colo320D.M.异种移植模型中联用E7070和5-FU在5％CO2气体培养箱中将人结肠癌株Colo320D.M.(购自ATCC)在RPMI1640中(含10％FBS)进行培养直至其达到约80％的汇合，用胰蛋白酶-EDTA收获细胞并将其悬浮于Hanks平衡液中制成8×107个细胞/ml的悬液。将0.1ml细胞悬液植入每只裸鼠的皮下。当植入的平均肿瘤体积达169mm3时，单独或联合施用剂量为30mg/kg/天的E7070和/或剂量为60mg/kg/天的5-FU。每天一次持续5天静脉内施用单独的E7070(第1天至第5天)，而静脉内施用单独的5-FU三次(每4天一次，即第1天、第5天和第9天)。以三个方案进行联合施用，即同时施用(在第1天至第5天施用E7070，在第1天、第5天和第9天施用5-FU)、先施用E7070(在第1天至第5天施用E7070，在第6天、第10天和第14天施用5-FU)、先施用5-FU(在第10天至第14天施用E7070，在第1天、第5天和第9天施用5-FU)。开始施用后，每周两次用数字测径器(Mitsutoyo)测量肿瘤的长直径和短直径，并且根据以下公式计算肿瘤体积。肿瘤体积＝肿瘤长径(mm)×肿瘤短径(mm)2/2用于测定抗肿瘤作用的项目是以下两个项目Tx4肿瘤尺寸达到最初尺寸的4倍的天数最小相对肿瘤体积(mRTV)相对肿瘤体积(RTV*)的最小值*第一次治疗后n天的肿瘤体积/治疗开始时的肿瘤体积。
当联合药物治疗组显示出优于单个药物治疗组的抗肿瘤作用并且同时在双因素方差分析中统计学显著的相互作用被确认时，确定抗肿瘤作用是协同性的。结果如表4和图4所示。
由表4和图4明显可见，联用E7070和5-FU使它们各自的作用协同地增强，表明E7070和5-FU联用的药物可作为优异的抗肿瘤药。实施例5在人非小细胞肺癌LU-99异种移植模型中联用E7070和CDDP在5％CO2气体培养箱中将人非小细胞肺癌LU-99(购自人体科学研究资源库)在RPMI1640中(含10％FBS)进行培养直至其达到约80％的汇合，用胰蛋白酶-EDTA收获细胞并将其悬浮于Hanks平衡液中制成6.4×107个细胞/ml的悬液。将0.1ml细胞悬液植入每只裸鼠的皮下。当植入的平均肿瘤体积达114mm3时，单独或联合施用剂量为25mg/kg/天的E7070和/或剂量为7.5mg/kg/天的CDDP。每天一次持续5天静脉内施用单独的E7070(第1天至第5天)，而静脉内施用单独的CDDP一次(第1天)。以三个方案进行联合施用，即同时施用(在第1天至第5天施用E7070，在第1天施用CDDP)、先施用E7070(在第1天至第5天施用E7070，在第6天施用CDDP)、先施用CDDP(在第2天至第6天施用E7070，在第1天施用CDDP)，开始给药后，每周两次用数字测径器(Mitsutoyo)测量肿瘤的长直径和短直径，并且根据以下公式计算肿瘤体积。肿瘤体积＝肿瘤长径(mm)×肿瘤短径(mm)2/2用于测定抗肿瘤作用的项目是以下两个项目Tx4肿瘤尺寸达到最初尺寸的4倍的天数最小相对肿瘤体积(mRTV)相对肿瘤体积(RTV*)的最小值*第一次治疗后n天的肿瘤体积/治疗开始时的肿瘤体积。
当联合药物治疗组显示出优于单个药物治疗组的抗肿瘤作用并且同时在双因素方差分析中统计学显著的相互作用被确认时，确定抗肿瘤作用是协同性的。结果如表5和图5所示。
由表5和图5明显可见，联用E7070和CDDP使它们各自的作用协同地增强，表明E7070和CDDP联用的药物可作为优异的抗肿瘤药。实施例6评价联用E7070和吉西他滨在人结肠癌HCT15异种移植模型中的作用在5％CO2气体培养箱中将人结肠癌株HCT15(购自ATCC)在RPMI1640中(含10％FBS)进行培养直至其达到约80％的汇合，用胰蛋白酶-EDTA收获细胞并将其悬浮于Hanks平衡液中制成5×107个细胞/ml的悬液。将0.1ml细胞悬液植入每只裸鼠的皮下。当植入的平均肿瘤体积达156mm3时，单独或联合施用剂量为25mg/kg/天的E7070和/或剂量为4.19mg/kg/天的MMC。每天一次持续五天静脉内施用E7070(第1天至第5天)，而静脉内施用CPT-11四次(每3天1次，即第1、第4、第7、第10天)。开始给药后，每周两次用数字测径器(Mitsutoyo)测量肿瘤的长直径和短直径，并且根据以下公式计算肿瘤体积。肿瘤体积＝肿瘤长径(mm)×肿瘤短径(mm)2/2用于测定抗肿瘤作用的项目是以下两个项目Tx4肿瘤尺寸达到最初尺寸的4倍的天数最小相对肿瘤体积(mRTV)相对肿瘤体积(RTV*)的最小值*第一次治疗后n天的肿瘤体积/治疗开始时的肿瘤体积。
当联合药物治疗组显示出优于单个药物治疗组的抗肿瘤作用并且同时在双因素方差分析中统计学显著的相互作用被确认时，确定抗肿瘤作用是协同性的。
由上述实验例明显可见，本发明的组合物显示出优异的抗肿瘤活性并且作为抗肿瘤药是有用的。除了以上所使用的化合物，还使用了盐酸吉西他滨、阿霉素和紫杉醇并且测定了它们的协同作用，结果显示它们也显示出优异的抗肿瘤活性并且作为抗肿瘤药是有用的。至于癌症的类型，可以建议那些各个成分对其有效的癌症，而且由于癌症类型可随组合物的构成而变化，另外本发明中的协同作用高于单一药物的作用，所以没有特别限定癌症的类型。
表1单独或联合的E7070和CPT-11在HCT15异种移植模型中的抗肿瘤作用

a)Tx4肿瘤尺寸达到最初肿瘤尺寸的4倍的天数。b)m(最小的)RTVRTV＝第一次治疗后n天时的肿瘤体积/治疗开始时的肿瘤体积，括号里显示RTV为最小时的那一天。
在对照组中，显示了第十天的RTV。c)m(最小的)RBWRBW＝第一次治疗后n天时的体重/治疗开始时的体重，括号里显示RBM为最小时的那一天。d)QDx5每天1次连续5天给药(第1，2，3，4，5天)。e)Q4Dx3每4天1次，3次给药(第1，5，9天)。f)第10天时对照组的RTV。
表2单独或联合的E7070和MMC在HCT15异种移植模型中的抗肿瘤作用

a)Tx4肿瘤尺寸达到最初肿瘤尺寸的4倍的天数。b)m(最小的)RTVRTV＝第一次治疗后n天时的肿瘤体积/治疗开始时的肿瘤体积，在所述所有剂量组中，未见肿瘤消退。c)m(最小的)RBWRBW＝第一次治疗后n天时的体重/治疗开始时的体重，括号里显示RBM为最小时的那一天。d)QDx5每天1次连续5天给药(第1，2，3，4，5天)。e)QDx1单次给药(第1天)。
表3单独或联合的E7070和CPT-11在SW620异种移植模型中的抗肿瘤作用

a)Tx4肿瘤尺寸达到最初肿瘤尺寸的4倍的天数。b)m(最小的)RTVRTV＝第一次治疗后n天时的肿瘤体积/治疗开始时的肿瘤体积，括号里显示RTV为最小时的那一天。在对照组中，显示了第21天的RTV。c)m(最小的)RBWRBW＝第一次治疗后n天时的体重/治疗开始时的体重，括号里显示RBM为最小时的那一天。d)QDx5每天1次连续5天给药(第1，2，3，4，5天)。e)Q4Dx3每4天1次，3次给药(第1，5，9天)。f)Q4Dx3每4天1次，3次给药(第6，10，14天)。g)QDx5每天1次连续5天给药(第10，11，12，13，14天)。
表4单独或联合的E7070和5-FU在Colo320D.M.异种移植模型中的抗肿瘤作用

a)Tx4肿瘤尺寸达到最初尺寸的4倍的天数。b)m(最小的)RTVRTV＝第一次治疗后n天时的肿瘤体积/治疗开始时的肿瘤体积，“-” 未见肿瘤消退。c)m(最小的)RBWRBW＝第一次治疗后n天时的体重/治疗开始时的体重，括号里显示RBM为最小时的那一天。“-“未见体重减轻。d)QDx5每天1次连续5天给药(第1，2，3，4，5天)。e)Q4Dx3每4天1次，3次给药(第1，5，9天)。f)Q4Dx3每4天1次，3次给药(第6，10，14天)。g)QDx5每天1次连续5天给药(第10，11，12，13，14天)。
表5单独或联合的E7070和CDDP在LU-99异种移植模型中的抗肿瘤作用

a)Tx4肿瘤尺寸达到最初肿瘤尺寸的4倍的天数。b)m(最小的)RTVRTV＝第一次治疗后n天时的肿瘤体积/治疗开始时的肿瘤体积，“-“未见肿瘤消退。c)m(最小的)RBWRBW＝第一次治疗后n天时的体重/治疗开始时的体重，括号里显示RBM为最小时的那一天。d)QDx5每天1次连续5天给药(第1，2，3，4，5天)。e)QDx1单次给药(第1天)。f)QDx1单次给药(第6天)。g)QDx5每天1次连续5天给药(第2，3，4，5，6天)。
权利要求
1.包含以下通式(I)所表示的磺酰胺化合物、磺酸酯化合物或它们的盐(砜类化合物(I))和至少一种选自(1)盐酸伊立替康三水合物、(2)丝裂霉素C、(3)5-氟尿嘧啶、(4)顺铂、(5)盐酸吉西他滨、(6)阿霉素、(7)紫杉醇和(8)上述(1)至(7)的盐的物质(III)的药物组合物， 其中环A代表单环芳香环或双环芳香环，每个环均可带有取代基；环B代表六元不饱和烃环或含有一个氮原子的六元不饱和杂环，每个环均可带有取代基；环C代表含有一个或两个氮原子的五元杂环并且环C可带有取代基；W表示单键或-CH＝CH-；X表示-N(R1)-(其中R1表示氢原子或低级烷基)或氧原子；Y表示碳原子或氮原子；Z表示-N(R2)-(其中R2表示氢原子或低级烷基)或氮原子，条件是以上所定义的化合物不包括下列情况(a)和(b)的化合物(a)环A是4-甲基苯；W是单键；X是-NH-；环B是甲氧基苯；并且环C是未取代的咪唑；和(b)环A是4-(乙酰氨基)苯或4-氨基苯；W是单键；X是-NH-；环B是未取代的苯；并且环C是未取代的吡唑。
2.权利要求1的药物组合物，其中在以上通式(I)中，环A是苯或吡啶，它们均可带有取代基；环B是可带有取代基的苯；环C是`可带有取代基的吡咯；W是单键；并且X和Z均为-NH-。
3.权利要求1的药物组合物，其是抗癌剂。
4.权利要求3的药物组合物，其包含N-(3-氯-1H-吲哚-7-基)-4-氨磺酰基苯磺酰胺或其盐以及至少一种选自下列的物质(1)盐酸伊立替康三水合物；(2)丝裂霉素C；(3)5-氟尿嘧啶；(4)顺铂；(5)盐酸吉西他滨；(6)阿霉素；(7)紫杉醇；和(8)上述(1)到(7)的盐。
5.权利要求3的药物组合物，其包含N-(3-氯-1H-吲哚-7-基)-4-氨磺酰基苯磺酰胺或其盐和盐酸伊立替康三水合物或其盐。
6.权利要求3的药物组合物，其包含N-(3-氯-1H-吲哚-7-基)-4-氨磺酰基苯磺酰胺或其盐和丝裂霉素C或其盐。
7.权利要求3的药物组合物，其包含N-(3-氯-1H-吲哚-7-基)-4-氨磺酰基苯磺酰胺或其盐和5-氟尿嘧啶或其盐。
8.权利要求3的药物组合物，其包含N-(3-氯-1H-吲哚-7-基)-4-氨磺酰基苯磺酰胺或其盐和顺铂或其盐。
9.权利要求3的药物组合物，其包含N-(3-氯-1H-吲哚-7-基)-4-氨磺酰基苯磺酰胺或其盐和盐酸吉西他滨或其盐。
10.权利要求3的药物组合物，其包含N-(3-氯-1H-吲哚-7-基)-4-氨磺酰基苯磺酰胺或其盐和阿霉素或其盐。
11.权利要求3的药物组合物，其包含N-(3-氯-1H-吲哚-7-基)-4-氨磺酰基苯磺酰胺或其盐和紫杉醇或其盐。
12.权利要求3的药物组合物，其包含N-(3-氯-1H-吲哚-7-基)-4-氨磺酰基苯磺酰胺或其盐、盐酸伊立替康三水合物或其盐和顺铂或其盐。
13.权利要求3的药物组合物，其包含N-(3-氯-1H-吲哚-7-基)-4-氨磺酰基苯磺酰胺或其盐、盐酸伊立替康三水合物或其盐、5-氟尿嘧啶或其盐和顺铂或其盐。
14.N-(3-氯-1H-吲哚-7-基)-4-氨磺酰基苯磺酰胺或其盐在制备包含它及至少一种选自下列的物质的药物组合物中的用途，所述物质选自(1)盐酸伊立替康三水合物、(2)丝裂霉素C、(3)5-氟尿嘧啶、(4)顺铂、(5)盐酸吉西他滨、(6)阿霉素、(7)紫杉醇和(8)上述(1)至(7)的盐。
15.至少一种选自(1)盐酸伊立替康三水合物、(2)丝裂霉素C、(3)5-氟尿嘧啶、(4)顺铂、(5)盐酸吉西他滨、(6)阿霉素、(7)紫杉醇和(8)以上(1)至(7)的盐的物质在制备含有所述物质和N-(3-氯-1H-吲哚-7-基)-4-氨磺酰基苯磺酰胺或其盐的药物组合物中的用途。
16.N-(3-氯-1H-吲哚-7-基)-4-氨磺酰基苯磺酰胺或其盐和至少一种选自(1)盐酸伊立替康三水合物、(2)丝裂霉素C、(3)5-氟尿嘧啶、(4)顺铂、(5)盐酸吉西他滨、(6)阿霉素、(7)紫杉醇和(8)以上(1)至(7)的盐的物质在制备用于预防或治疗癌症的药物中的用途。
17.通过给病人施用有效量的权利要求3的药物组合物预防或治疗癌症的方法。
18.通过给病人施用N-(3-氯-1H-吲哚-7-基)-4-氨磺酰基苯磺酰胺或其盐，然后在预定的时间后给病人施用至少一种选自(1)盐酸伊立替康三水合物、(2)丝裂霉素C、(3)5-氟尿嘧啶、(4)顺铂、(5)盐酸吉西他滨、(6)阿霉素、(7)紫杉醇和(8)以上(1)至(7)的盐的物质来预防或治疗癌症的方法。
19.通过给病人施用至少一种选自(1)盐酸伊立替康三水合物、(2)丝裂霉素C、(3)5-氟尿嘧啶、(4)顺铂、(5)盐酸吉西他滨、(6)阿霉素、(7)紫杉醇和(8)以上(1)至(7)的盐的物质，然后在预定的时间后给病人施用N-(3-氯-1H-吲哚-7-基)-4-氨磺酰基苯磺酰胺或其盐来预防或治疗癌症的方法。
20.用于给病人同时或分别施用有效量的权利要求1的砜类化合物(I)和权利要求1的物质(III)的药物包。
21.包含权利要求1的砜类化合物(I)和权利要求1的物质(III)的药物产品。
22.包含权利要求1的砜类化合物(I)和权利要求1的物质(III)的联合形式。
23.通过给病人同时或分别施用有效量的权利要求1的砜类化合物(I)和权利要求1的物质(III)来预防或治疗癌症的方法。
24.包含有效量的权利要求1的砜类化合物(I)和权利要求1的物质(III)的药物组合物。
全文摘要
本发明提供了具有优异的抗肿瘤活性的药物组合物。即，本发明提供了包含以下通式(I)所表示的磺酰胺化合物、磺酸酯化合物或它们的盐、尤其是N－(3－氯－1H－吲哚－7－基)－4－氨磺酰基苯磺酰胺或其盐，以及至少一种选自(1)盐酸伊立替康三水合物、(2)丝裂霉素C、(3)5－氟尿嘧啶、(4)顺铂、(5)盐酸吉西他滨、(6)阿霉素、(7)紫杉醇和(8)以上(1)至(7)的盐的物质的药物组合物，其中环A代表可带有取代基的芳香环；环B代表可带有取代基的6元不饱和烃环；环C代表含有一或两个氮原子的五元杂环并且可带有取代基；W表示单键或－CH＝CH－；X表示－NH－等；Y表示碳原子或氮原子；Z表示－NH－等。
文档编号C07D209/30GK1473041SQ01818358
公开日2004年2月4日 申请日期2001年10月31日 优先权日2000年10月31日
发明者小泽阳一, 吉松贤太郎, 甲斐纯子, 太郎, 子 申请人:卫材株式会社