新的奥丹西隆盐酸盐晶体和溶剂化物及其制备方法

专利名称：新的奥丹西隆盐酸盐晶体和溶剂化物及其制备方法
技术领域：
本申请涉及新的奥丹西隆盐酸盐多晶型物和水合物以及制备奥丹西隆盐酸盐多晶型物和水合物的方法。
背景技术：
具有下述分子结构的(±)1，2，3，9-四氢-9-甲基-3-[2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]-4H-咔唑-4-酮 是选择性5-HT3受体拮抗剂。其通用名是奥丹西隆(ondansetron)。奥丹西隆能减轻化疗患者的恶心。Grunberg，S.M.；Hesketh，P.J.“控制化疗引起的呕吐”N.Engl.J.Med.1993，329，1790-96。奥丹西隆可用于预防与某些癌症化疗、放疗有关的恶心和呕吐以及手术后恶心和/或呕吐。
奥丹西隆的盐酸盐对于给患者口服给药一般是安全的，不会引起刺激作用或其它不良作用。该盐酸盐以Zofran的商品名以片剂形式和口服溶液形式市售。片剂的活性组分是奥丹西隆盐酸盐的二水合物，其在奥丹西隆盐酸盐的晶格中包含两个结合水分子。
本发明涉及奥丹西隆盐酸盐的固态物理性质。可通过控制获得固体形式盐酸盐的条件来影响这些性质。固态物理性质包括例如磨碎固体的流动性。流动性影响在加工成药品期间处理材料的容易程度。当粉末化合物的颗粒不能容易地彼此流动时，制剂专业人员在开发片剂或胶囊制剂时必须考虑到这个事实，可能使得必须使用助流剂例如胶态二氧化硅、滑石粉、淀粉或磷酸钙。
药物化合物的另一重要固态性质是其在水流体中的溶解速度。活性组分在患者胃液中的溶解速度可具有治疗后果，因为其给口服施用的活性组分可到达患者血流的速度施加了上限。溶解速度还是配制糖浆剂、酏剂和其它液体药物所要考虑的一个因素。固态形式的化合物还可以影响其压缩习性和贮藏稳定性。
限定物质多晶型的晶胞中的分子构象和方向可影响这些重要物理特征。Llacer及其合作者已提出这样的假说，以不同方式制得的奥丹西隆游离碱样本之所以具有不同光谱特征是因为关于1，2，3，9-四氢咔唑-4-酮环与咪唑环之间的亚甲基桥有两种不同构型。Llacer，J.M.；Gallardo，V.；Parera，A.Ruiz，M.A.Intern.J.Pharm.，177，1999，221-229。
化合物的一种结晶多晶型物可表现出与非晶形物质或另一多晶型物不同的热习性。热习性在实验室中是通过诸如毛细管熔点、热重分析(TGA)和差示扫描量热法(DSC)这样的技术测定的，并且可用于将某些多晶型物与其它多晶型物区别开来。特定多晶型物还可以引起不同的光谱性质，这些光谱性质可通过粉末X-射线结晶学、固态13C NMR分光光度测定法和红外分光光度法检测。有多种能够产生化合物的不同晶形的技术。其实例包括结晶、晶体蒸煮、升华和热处理。
U.S.专利4,695,578的实施例1a公开了通过用2，3，4，9-四氢-N，N，N，9-四甲基-4-氧代-1H-咔唑-3-甲铵碘化物将2-甲基咪唑烷基化来制备奥丹西隆。在该实施例中，奥丹西隆是通过下述后处理以其盐酸盐的形式分离出来的将反应产物悬浮在无水乙醇和HCl乙醇溶液的混合物中，温热该悬浮液，过滤以除去杂质，用无水乙醚沉淀出盐酸盐。
在U.S.专利4,695,578的实施例10中，通过将奥丹西隆游离碱溶解在异丙醇与水的混合物中，并用浓盐酸处理来将奥丹西隆游离碱转化成盐酸盐二水合物。将其在高温过滤后，通过再加入异丙醇并冷却使奥丹西隆从溶液中析出。通过将其从水与异丙醇的6∶10混合物中重结晶，获得了为白色固体结晶的二水合物。按照U.S.专利4,695,578的实施例10获得的奥丹西隆盐酸盐二水合物在该专利中被命名为A型。A型的粉末样本产生了与附

图1所示图样基本上相同的粉末X-射线衍射图样。
U.S.专利5,344,658描述了具有特定粒径分布的奥丹西隆和这样的奥丹西隆在药物组合物中的应用。对于通过从溶剂中结晶而获得的奥丹西隆盐酸盐二水合物，通过下述方法减小了其粒径将其去溶剂化例如通过加热而去溶剂化，然后将去溶剂化的晶体暴露于湿润的气氛下。据其中描述，通过该粒径减小法获得的晶体集合只由粒径小于250微米的晶体组成，并且含有80％或更多的小于63微米的晶体。晶体大小是通过空气喷射筛析测定的。
依据U.S.专利5,344,658，还提供了作为该发明一部分的具有与再水合的奥丹西隆盐酸盐相同的粒径分布的奥丹西隆盐酸盐脱水物。因为U.S.专利5,344,658中仅描述了一种将奥丹西隆盐酸盐脱水的方法，所以脱水物明显是在粒径减小法中再水合的中间化合物。
将U.S.专利4,695,578和5,344,658引入本发明以作参考。
发现可药用化合物的新多晶型物给改善药品的操作特性提供了新的机会。其扩大了制剂学家为了设计例如具有靶向释放或其它所需特性的药物剂型而能够利用的物质的数目。现在已经发现了6种新的奥丹西隆盐酸盐多晶型物和溶剂化物。
发明概述本发明的目的是提供新的奥丹西隆盐酸盐形式及其制备方法。
因此，本发明提供了一种新的奥丹西隆盐酸盐一水合物，所述一水合物可依据本发明方法由奥丹西隆盐酸盐二水合物或奥丹西隆游离碱制得。该一水合物称为A型盐酸盐，这是因为其X-射线光谱特征与已知的奥丹西隆盐酸盐二水合物类似。
本发明还提供了命名为B型的新的无水奥丹西隆盐酸盐形式。B型具有有利的粒径特征，并且仅轻微地吸湿。B型可由A型奥丹西隆盐酸盐和奥丹西隆游离碱制得。
本发明还公开了命名为C型、D型和H型的奥丹西隆盐酸盐形式及其制备方法。
本发明还提供了奥丹西隆盐酸盐的异丙醇化物和甲醇化物及其制备方法。
本发明奥丹西隆盐酸盐无水形式和水合物适用于配制用来预防手术后恶心和化疗期间所招致的恶心的药物组合物。
附图简述附图1是A型奥丹西隆盐酸盐的粉末X-射线衍射图样。
附图2是B型奥丹西隆盐酸盐的粉末X-射线衍射图样。
附图3是C型奥丹西隆盐酸盐的粉末X-射线衍射图样。
附图4是E型奥丹西隆盐酸盐的粉末X-射线衍射图样。
附图5是E型奥丹西隆盐酸盐的热重分析图。
附图6是H型奥丹西隆盐酸盐的粉末X-射线衍射图样。
附图7是I型奥丹西隆盐酸盐的粉末X-射线衍射图样。
附图8是I型奥丹西隆盐酸盐的热重分析图。
发明详述奥丹西隆盐酸盐一水合物一方面，本发明提供了奥丹西隆盐酸盐一水合物。已发现，该一水合物具有与按照U.S.专利4,695,578实施例10的方法获得的盐酸盐二水合物(在该专利中命名为A型)相同的晶胞。在由一水合物获得的X-射线衍射图样(与由A型二水合物获得的X-射线衍射图样非常相配)中发现了该一水合物具有和/或保持晶形A(取决于其制备方法)的证据。这是表明晶体结构大约相同的强有力证据。A型奥丹西隆盐酸盐的特征在于在23.3±0.2°2θ角的强衍射，以及在下列2θ角的其它衍射峰6.1，12.4，17.0，18.3，19.2，20.3，20.9，24.1，25.8，28.1，30.3±0.2 °。提供了如附图1所示的A型一水合物样本的X-射线衍射图样。通过本发明方法分离出的A型奥丹西隆盐酸盐是通常比较大的平板形晶体。
A型奥丹西隆盐酸盐可以以介于一水合物与二水合物水平之间的中间水合度存在。A型奥丹西隆盐酸盐可以在本发明公开的条件下结晶，并具有不同的可以预测的水分水平。存在于任何本发明奥丹西隆水合物形式中的水分的量可通过常规方法例如Karl Fisher法测定。
将新制备的A型奥丹西隆盐酸盐样本暴露于具有控制的湿度例如60％或更高相对湿度的气氛下，使得晶体中的水分水平迅速增加直至达到约10.0％的二水合物水分含量水平。水分摄取通常在几小时内发生，或者在至多过夜发生。A型奥丹西隆二水合物脱水至较小水合状态的容易性，以及较低级水合物在湿润气氛下再水合成二水合物水平的能力证实了奥丹西隆盐酸盐二水合物中至少有一个结晶水是不稳定的。
通过将A型奥丹西隆盐酸盐二水合物在真空烘箱中于90℃干燥12小时，A型奥丹西隆一水合物可脱水至水分含量为1.3％或更低的基本上无水的状态。具有这样低水分含量的A型奥丹西隆也保持了A型奥丹西隆盐酸盐的晶体结构，因此其特征也是A型奥丹西隆盐酸盐的粉末X-射线衍射图样。通过暴露于50％-60％相对湿度。高度脱水的A型奥丹西隆盐酸盐会再水合，并转化成奥丹西隆盐酸盐二水合物(10.0％水分)。
由A型奥丹西隆盐酸盐二水合物制备A型奥丹西隆盐酸盐一水合物A型奥丹西隆盐酸盐一水合物可由A型奥丹西隆盐酸盐二水合物制得。将二水合物悬浮在含水乙醇液体介质中或者在其中浆化。优选的液体介质是约50％乙醇/水-约96％乙醇/水混合物。在所获得的A型的水合水平与水在液体介质中的比例之间没有直接的相关性。在该范围内的水与乙醇的混合物产生了这样的A型，其测定的水分含量与所计算的5.18％的奥丹西隆盐酸盐一水合物水分含量相一致，例如通过比较下文中的实施例14和15可看到这一点。
优选将A型二水合物的悬浮液或浆液回流，以促进在这些乙醇与水的混合物中发生的部分脱水。通过将该悬浮液冷却和过滤，可将A型一水合物从液体介质中方便地分离出来。
用实施例12-19进一步举例说明了该方法。实施例18和19举例说明了一水合物还可以使用一些非水的液体介质、特别是乙醇/异丙醇和乙醇/甲苯混合物来获得。然而，如实施例20-25所示，这样的混合物一般引起A型奥丹西隆盐酸盐以介于一水合物与二水合物之间的中间水合状态结晶。水分含量为6-9％—介于一水合物(5.18％)与二水合物(9.85％)之间的奥丹西隆盐酸盐是通过实施例20-25的方法重现性地获得的。
由奥丹西隆碱制备A型奥丹西隆盐酸盐当由游离碱形成奥丹西隆盐酸盐时，制备A型奥丹西隆盐酸盐的已知方法是使用水与异丙醇的混合物和水/异丙醇/乙酸混合物作为溶剂。这些溶剂系统始终引起奥丹西隆盐酸盐作为二水合物结晶出来。
本发明提供了由奥丹西隆游离碱制备A型奥丹西隆盐酸盐的新方法。在该新方法中，将游离碱悬浮在无水乙醇中，并用稍微过量的无水HCl处理。HCl可作为气体提供或者溶解在有机溶剂例如无水乙醇、甲苯、甲基乙基酮、异丙醇或醚中来提供。优选将该悬浮液加热至回流以加快游离碱溶解以及转化成盐酸盐。A型二水合物是通过将溶液冷却以引起结晶，并过滤以分离出溶剂和任何杂质而方便地获得的。
实施例1-11进一步举例说明了该方法。
我们已经发现，通过使用任选与水混合的氯代溶剂例如氯仿，可获得作为一水合物的奥丹西隆盐酸盐，实施例8-11对此作了进一步的举例说明。
B型无水奥丹西隆盐酸盐本发明提供了称为B型无水奥丹西隆盐酸盐的新的奥丹西隆盐酸盐形式以及制备B型无水奥丹西隆盐酸盐的方法。B型无水奥丹西隆盐酸盐可由A型奥丹西隆盐酸盐或奥丹西隆碱制得。
B型无水奥丹西隆盐酸盐的特征在于在11.9±0.2°2θ角的强粉末X-射线衍射峰，以及在下列2θ角的粉末X-射线衍射峰10.5，13.0，13.5，15.1，20.9，22.7，24.0，25.7±0.2°。提供了如附图2所示的B型样本的X-射线衍射图样。在我们手中，B型无水奥丹西隆盐酸盐呈现为主要由小的针状物和柱组成的细小粉末。
当暴露于60％的相对湿度时，本发明B型无水奥丹西隆盐酸盐吸收最高达2％的水分。晶体吸收的水分不象水合水那样在水合形式的晶体结构内。可通过常规手段例如PXRD监测晶体结构内不存在水合水。使用X-射线粉末衍射技术，通过样本中不存在A型奥丹西隆盐酸盐来指示不存在水合水。存在A型是通过在样本的X-射线衍射图样中在12.3°2θ角出现强峰指示的。
本发明还提供了小的B型奥丹西隆盐酸盐颗粒的制备，所述颗粒的优点是无需高成本和消耗高能量的加工例如大量磨碎或复杂的脱水和再水合加工来实现所需的粒径减小。特征是具有小的针/杆状颗粒的B型奥丹西隆盐酸盐的粒径分布是这样的最大粒径为200微米，通常具有最高达140微米的d(0.9)、最高达30微米的d(0.5)、最高达2微米的d(0.1)。d(0.9)值优选最高达40微米。
由A型奥丹西隆盐酸盐制备B型无水奥丹西隆盐酸盐按照本发明方法，B型无水奥丹西隆盐酸盐可通过下述方式由A型奥丹西隆盐酸盐制得用无水C1-C4醇类溶剂例如乙醇、异丙醇和1-丁醇或酮类溶剂例如丙酮和甲基乙基酮(“MEK”)处理A型奥丹西隆盐酸盐。当制备B型无水奥丹西隆盐酸盐的本发明方法是在室温进行时，优选的溶剂是丙酮、甲基乙基酮、无水乙醇或异丙醇与乙醇的混合物(优选也在该混合物中使用无水乙醇)。本申请所用的无水乙醇是指含有不超过0.5％水的乙醇。异丙醇与乙醇的混合物优选具有40∶65(v/v)的异丙醇/乙醇比例。当制备B型无水奥丹西隆盐酸盐的本发明方法是在高温下进行时，优选的溶剂是1-丁醇，并将该混合物加热至回流。
本发明方法提供了下述令人惊奇的结果通过将A型奥丹西隆盐酸盐在无水乙醇中浆化，优选在室温(即约20℃)浆化，可将A型奥丹西隆盐酸盐转化成B型无水奥丹西隆盐酸盐，从而促进了A型奥丹西隆盐酸盐向B型无水奥丹西隆盐酸盐的简单且迅速的转化。根据不同参数例如粒径、溶剂的相对量、温度，A型奥丹西隆盐酸盐转化成B型无水奥丹西隆盐酸盐在几小时至最高达2天或更长时间内完成。一般情况下，在室温完全转化需要24-48小时。反应应当在干燥条件下进行，该反应在无水氮或氩气氛下进行，或者在经由含CaCl2的提供足够无水条件的干燥管与空气相同的烧瓶中进行。
B型无水奥丹西隆盐酸盐还可以通过向奥丹西隆碱在回流甲苯内的溶液中通入HCl气体来制得。
由奥丹西隆碱制备B型无水奥丹西隆盐酸盐本发明还提供了由奥丹西隆游离碱制备B型无水奥丹西隆盐酸盐的方法。按照本发明方法，将奥丹西隆碱与无水HCl在无水有机溶剂中反应。HCl可作为气体提供或者溶解在无水有机溶剂例如无水乙醇、甲苯、甲基乙基酮、异丙醇或乙醚中来提供。反应完全后，可通过过滤分离出B型无水奥丹西隆盐酸盐。B型晶体具有特征性的针状。
溶剂(乙醇)和HCl/乙醇溶液是无水的这一事实使得能够通过本发明方法制备B型无水奥丹西隆盐酸盐。因此，通过该方法，在反应期间没有形成A型。该反应可在室温(rt)在回流条件下进行。在室温，该反应是多相的，并且生成具有小的粒径分布的B型无水奥丹西隆盐酸盐。当在回流条件下进行时，该反应是均匀的，并且可因此用活性炭对其进行处理以获得纯的盐。趁热过滤以除去活性炭后，通过将滤液冷却至室温并通过过滤收集沉淀出的B型可获得B型奥丹西隆盐酸盐。可通过改变结晶参数，包括控制冷却来容易地控制粒径分布。
C型奥丹西隆盐酸盐本发明提供了称为C型奥丹西隆盐酸盐的一种新的奥丹西隆盐酸盐形式以及制备C型奥丹西隆盐酸盐的方法。该形式的特征在于在6.3，24.4°2θ角的强粉末X-射线衍射峰，以及在下列2θ角的其它特征峰9.2，10.2，13.1，16.9°。提供了如附图3所示的C型样本的X-射线衍射图样。该形式可这样获得加入HCl(气体或在溶液中)后，在回流状态下将A型奥丹西隆盐酸盐溶解在乙醇中。将该溶液冷却后，过滤出沉淀，并将母液减压蒸发。由蒸发后所获得的固体产生了C型奥丹西隆盐酸盐。C型奥丹西隆盐酸盐是吸湿性的，并且可含有最高达10％的水。
D型奥丹西隆盐酸盐本发明提供了称为D型奥丹西隆盐酸盐的一种新的奥丹西隆盐酸盐形式。该形式可作为与C型奥丹西隆盐酸盐的混合物获得。D型奥丹西隆盐酸盐是这样获得的将A型奥丹西隆盐酸盐以每克A型约1毫升二甲苯的比例分散在二甲苯中，然后将该分散体在150℃以上、优选180℃以上的温度熔化，将该熔化物倒入冷的醇中，优选以约10毫升乙醇/克分散体的比例倒入乙醇中。醇的温度可以为室温以下至室温，优选为约10℃。
D型奥丹西隆盐酸盐的特征是在下列2θ角的粉末X-射线衍射峰8.3，14.0，14.8，25.5°。
E型奥丹西隆盐酸盐本发明提供了称为E型奥丹西隆盐酸盐的一种新的奥丹西隆盐酸盐形式以及制备E型奥丹西隆盐酸盐的方法。
E型奥丹西隆盐酸盐的特征在于在7.4°2θ角的强粉末X-射线衍射峰，以及在下列2θ角的其它特征峰6.3，10.5，11.2，12.3，13.0，14.5，15.9，17.0，20.1，20.8，24.5，26.2，27.2°。提供了如附图4所示的E型样本的X-射线衍射图样。E型奥丹西隆盐酸盐含有如通过Karl Fisher法测定的1.8％-2.0％的水。这是相当于每个奥丹西隆盐酸盐分子有1/3分子水(理论值1.8％)的化学计算值。
我们惊奇地发现，在异丙醇中处理A型奥丹西隆盐酸盐会导致形成E型奥丹西隆盐酸盐。可在异丙醇中于室温或回流温度下处理奥丹西隆盐酸盐、优选A型二水合物，以获得E型奥丹西隆盐酸盐。
已经发现，通过在异丙醇中处理A型奥丹西隆盐酸盐而获得的E型奥丹西隆盐酸盐包含约8-10％或14％的异丙醇。E型奥丹西隆盐酸盐的典型TGA曲线(附图5)显示了在最高达约120℃的约2％的重量损失，以及在约150℃的9％或14％的急剧重量损失。依据化学计算，E型奥丹西隆盐酸盐可作为异丙醇的一溶剂化物或异丙醇的半溶剂化物存在(异丙醇半溶剂化物的预期化学计算值为8.4％，异丙醇一溶剂化物的预期化学计算值为15.4％)。还发现，当暴露于最高达60％的相对湿度一周时，E型奥丹西隆盐酸盐可含有最高达10％的水分而不会改变其晶体结构。
H型奥丹西隆盐酸盐本发明提供了称为H型奥丹西隆盐酸盐的一种新的奥丹西隆盐酸盐形式以及制备H型奥丹西隆盐酸盐的方法。H型奥丹西隆盐酸盐可这样获得按照本发明方法，将奥丹西隆碱溶解在乙醇、优选无水乙醇中，加入其量足以提供1.5当量HCl的乙醇/氯化氢溶液，通过加入叔丁基甲基醚或乙醚(优选无水且新蒸馏的)以促进结晶(1g/86ml)来沉淀出H型奥丹西隆盐酸盐。可在室温以上的温度、优选在约45℃加热奥丹西隆碱在无水乙醇中的溶液。当使用乙醚作为溶剂时，H型奥丹西隆盐酸盐还可以作为与B型无水奥丹西隆盐酸盐的混合物获得。所分离的H型奥丹西隆盐酸盐含有约2％的水。
H型奥丹西隆盐酸盐的特征是在下列2θ角的独特粉末X-射线衍射峰7.8，14.0，14.8，24.7，25.6°。提供了如附图6所示的H型样本的X-射线衍射图样。
I型奥丹西隆盐酸盐本发明提供了称为I型奥丹西隆盐酸盐的一种新的奥丹西隆盐酸盐形式以及制备I型奥丹西隆盐酸盐的方法。可在甲醇蒸气中将A型或无水奥丹西隆盐酸盐处理几天-2周，以生成I型奥丹西隆盐酸盐。为了使大部分样本转化成I型，需要2周的时间。I型奥丹西隆盐酸盐含有如通过Karl Fisher法测定的3.1％的水。这是相当于每个奥丹西隆盐酸盐分子有1/2分子水(理论值2.5％)的化学计算值。I型奥丹西隆盐酸盐含有最高达10％的甲醇，这与约9％的一甲醇化物化学计算值大体一致。
I型奥丹西隆盐酸盐的特征在于在24.9°2θ角的强XRD峰，以及在下列2θ角的其它XRD峰6.9，8.2，8.7，9.1，9.3，9.9，11.1，11.6，13.8，16.1，16.9，17.9，21.1，22.7，25.7，26.6，27.4，27.9±0.2°。提供了如附图7所示的X-射线衍射图样。I型的典型热重分析曲线(附图8)显示了在室温-约130℃的约10％的重量损失。
依据本发明，本发明新的奥丹西隆盐酸盐形式可制成特别用于治疗多种病症，包括预防与癌症化疗、放疗有关的恶心和呕吐和手术后恶心和/或呕吐的药物组合物。这样的组合物包含一种本发明新的奥丹西隆盐酸盐形式和本领域技术人员已知的可药用载体和/或赋形剂。
这些组合物优选制成口服或静脉内给药的药物。合适的口服给药剂型包括片剂、压缩或包衣的丸剂、糖锭剂、小药囊、硬或明胶胶囊、舌下用片剂、糖浆剂和悬浮液。虽然本领域技术人员知道剂量将随着适应征、患者年龄等因素而变，但是本发明奥丹西隆盐酸盐多晶型物和水合物一般以约8-约32mg/天、优选约8-约24mg/天的日剂量给药。此外，本发明新的奥丹西隆盐酸盐形式可作为每片含有约4mg-约32mg新的奥丹西隆盐酸盐形式的药物制剂给药。本发明新的奥丹西隆盐酸盐形式可优选作为每片含有4mg、8mg或24mg新的奥丹西隆盐酸盐形式的药物制剂给药。此外，本发明新的奥丹西隆盐酸盐形式可作为每5ml含有4mg奥丹西隆的含有新的奥丹西隆盐酸盐形式的口服溶液给药。
实施例粉末X-射线衍射图样是通过本领域已知的方法，使用Philips粉末X-射线衍射仪，Phillips Generator TW1830，Goniometer modelPW3020，MPD Control PW3710，具有Cu靶阳极的X-射线管，Monochromator正比计数器以2°/分钟扫描速度获得的。
粒径分布是按照本领域已知方法，通过激光衍射技术，使用装配有50-80ml小体积池作为流动池的Malvern Laser DiffractionMastersizer S获得的。使用硅流体F-10作为稀释剂，通过将小等分试样的样本加到在10ml玻璃瓶内的5ml稀释剂中来将样本分散。通过涡旋将该悬浮液混合5秒，然后在开口瓶中超声处理2.5分钟来破碎硬的聚集物。将悬浮液滴加到填充有稀释剂的流动池中直至达到所需的模糊度(15-28％)。再循环1分钟后，以约1700-1800rpm的泵速度开始测定。
如本领域已知的那样，实验条件例如超声、涡旋或任何其它分散介质是指将颗粒分散并破碎由于在干燥期间颗粒粘结所致的可能存在于材料中的聚集物，以提供精确的原始颗粒的粒径分布。因此，所用的实验条件可随着样本的外观和存在聚集物而变。
由奥丹西隆游离碱制备具有不同水合水平的A型奥丹西隆实施例1在室温将奥丹西隆碱(400mg，1.36×10-3摩尔)悬浮在40ml无水乙醇中。将该悬浮液加热至回流以溶解奥丹西隆。在回流状态下搅拌20分钟后，加入含有1.1当量HCl的乙醇溶液。将该反应混合物在该温度下再搅拌10分钟，然后缓慢地冷却至0℃。在0℃搅拌1小时后，将固体真空过滤，并在50℃真空干燥，获得了90mg A型奥丹西隆盐酸盐。KF＝10％。
实施例2在室温将奥丹西隆碱(400mg，1.36×10-3摩尔)悬浮在12ml无水乙醇中。将该悬浮液加热至回流以溶解奥丹西隆。在回流状态下搅拌20分钟后，加入含有1.1当量HCl的乙醇溶液。将该反应混合物在该温度下再搅拌10分钟，然后缓慢地冷却至0℃。在0℃搅拌1小时后，将固体真空过滤，并在50℃真空干燥，获得了536mg A型奥丹西隆盐酸盐。KF＝8.1％。
实施例3在室温将奥丹西隆碱(400mg，1.36×10-3摩尔)悬浮在16ml乙醇与异丙醇的1∶1混合物中。将该悬浮液加热至回流以溶解奥丹西隆。在回流状态下搅拌20分钟后，加入含有1.1当量HCl的乙醇溶液。将该反应混合物在该温度下再搅拌10分钟。将溶剂蒸发，获得了A型奥丹西隆盐酸盐二水合物。
实施例4在室温将奥丹西隆碱(400mg，1.36×10-3摩尔)悬浮在40ml无水乙醇中。将该悬浮液加热至回流以溶解奥丹西隆。在回流状态下搅拌20分钟后，加入含有1.5当量HCl的乙醇溶液。将该反应混合物在该温度下再搅拌10分钟，然后缓慢地冷却至0℃。在0℃搅拌1小时后，将固体真空过滤，并在50℃真空干燥，获得了320mg A型奥丹西隆盐酸盐。KF＝8.1％。
实施例5在室温将奥丹西隆碱(400mg，1.36×10-3摩尔)悬浮在14ml无水乙醇中。将该悬浮液加热至回流以溶解奥丹西隆。在回流状态下搅拌20分钟后，加入含有1.5当量HCl的乙醇溶液。将该反应混合物在该温度下再搅拌10分钟。将溶剂蒸发，获得了280mg A型奥丹西隆盐酸盐。KF＝9.3％。
实施例6在室温将奥丹西隆碱(400mg，1.36×10-3摩尔)悬浮在12ml无水乙醇中。向该烧瓶中加入4埃的分子筛。然后将该悬浮液加热至回流以溶解奥丹西隆。在回流状态下搅拌20分钟后，加入含有1.5当量HCl的乙醇溶液。将该反应混合物在该温度下再搅拌10分钟，然后缓慢地冷却至0℃。在0℃搅拌1小时后，将固体真空过滤，并在50℃真空干燥，获得了296mg A型奥丹西隆盐酸盐。KF＝9.5％。
实施例7在室温将奥丹西隆碱(400mg，1.36×10-3摩尔)悬浮在20ml无水乙醇中。将该悬浮液加热至回流以溶解奥丹西隆。在回流状态下搅拌20分钟后，加入在异丙醇中含有1.1当量HCl的溶液。将该反应混合物在该温度下再搅拌10分钟，然后缓慢地冷却至0℃。在0℃搅拌1小时后，将固体真空过滤，并在50℃真空干燥，获得了290mgA型奥丹西隆盐酸盐。KF＝9.5％。
实施例8在室温将奥丹西隆碱(2.5g，8.5×10-3摩尔)溶解在80ml氯仿中。然后用20分钟向该溶液中通入1.1当量HCl气体。将该反应混合物在室温下再搅拌30分钟。将固体真空过滤，并在50℃真空干燥，获得了2.8g A型奥丹西隆盐酸盐。KF＝5.4％。
实施例9在室温将奥丹西隆碱(2.5g，8.5×10-3摩尔)溶解在87.5ml氯仿中。然后用20分钟向该溶液中通入1.1当量HCl气体。将该反应混合物在室温下再搅拌30分钟。将固体真空过滤，并在50℃真空干燥，获得了2.5g A型奥丹西隆盐酸盐。
实施例10在室温将奥丹西隆碱(5g，17.06×10-3摩尔)溶解在175ml氯仿中。在室温向该溶液中通入HCl气体15分钟。向该反应混合物中缓慢地加入0.6当量水。将该反应混合物在室温下再搅拌3小时。然后将固体真空过滤，并在50℃真空干燥，获得了6.3g A型奥丹西隆盐酸盐。KF＝8.4％。
实施例11在室温将奥丹西隆碱(5g，17.06×10-3摩尔)悬浮在H2O/CHCl3(140/20v/v)混合物中。将该反应混合物加热至回流温度，然后通过注射器泵以1ml/分钟的速度加入1.1当量1N盐酸。将该反应混合物在室温搅拌30分钟，然后缓慢地冷却至5℃。将在冷却期间形成的部分沉淀真空过滤出来(1.7g)，在50℃真空干燥，获得了白色固体。将母液在室温放置过夜，获得了另外一批沉淀(1.7g)，将其过滤并真空干燥。这两批产物都是A型奥丹西隆盐酸盐。
由A型奥丹西隆盐酸盐二水合物制备A型奥丹西隆一水合物实施例12将A型奥丹西隆盐酸盐二水合物(5g)在70ml 96％EtOH水溶液中加热回流22小时。将该反应混合物冷却至室温，然后冷却至0℃。过滤出固体沉淀，在65℃干燥20小时，获得了1.2g A型奥丹西隆盐酸盐一水合物，KF＝5.4％。
实施例13将A型奥丹西隆盐酸盐二水合物(5.0g)在70ml 90％EtOH水溶液中加热回流22小时。将该反应混合物冷却至室温，然后冷却至0℃。过滤出固体，在65℃干燥20小时，获得了4.0g A型奥丹西隆盐酸盐一水合物，KF＝5.0％。
实施例14将A型奥丹西隆盐酸盐二水合物(5.0g)在70ml 90％EtOH水溶液中于室温浆化22小时。然后过滤出固体，在65℃干燥20小时，获得了3.5g A型奥丹西隆盐酸盐一水合物，KF＝5.2％。
实施例15将A型奥丹西隆盐酸盐二水合物(5g)在70ml 50％EtOH水溶液中于室温浆化22小时。然后加入甲基乙基酮(100ml)以沉淀出奥丹西隆盐酸盐。将该混合物冷却至0℃，过滤出沉淀，在65℃干燥20小时，获得了0.4g A型奥丹西隆盐酸盐一水合物，KF＝5.2％。
实施例16将A型奥丹西隆盐酸盐二水合物(5g)在70ml 50％EtOH水溶液中于室温浆化22小时。然后过滤出固体，在65℃干燥20小时，获得了0.4g A型奥丹西隆盐酸盐一水合物，KF＝5.7％。
通过加入125ml MEK以引起沉淀，并真空过滤，从母液中回收到了一部分化合物。将固体在65℃干燥20小时，获得了1.7g A型奥丹西隆盐酸盐一水合物，KF＝5.4％。
实施例17将A型奥丹西隆盐酸盐二水合物(5g)在70ml 96％EtOH水溶液中于室温浆化22小时。然后过滤出固体，在65℃干燥20小时，获得了3.8g A型奥丹西隆盐酸盐，KF＝6.1％。
实施例18将5g A型奥丹西隆盐酸盐二水合物在EtOH/IPA(40ml/65ml)混合物中的浆液以50％的振幅、3.5KJ的能量超声处理2分钟。
然后使用8mm滤纸过滤出白色固体，并在65℃干燥20小时，获得了2.7g A型奥丹西隆盐酸盐，KF＝4.8％。
实施例19向250ml烧瓶内加入A型奥丹西隆盐酸盐二水合物(5g)在EtOH/甲苯(110ml/50ml)混合物中的悬浮液。给该烧瓶装配上蒸馏装置。在常压下蒸馏掉45毫升溶剂装置获得澄清溶液。然后用1小时将该反应混合物冷却至10℃。真空过滤出沉淀，在真空烘箱中于50℃干燥16小时，获得了3.7g A型奥丹西隆盐酸盐，KF＝6.1％。
制备水分含量为6-9％的A型奥丹西隆盐酸盐实施例20将5g A型奥丹西隆盐酸盐二水合物在90％EtOH水溶液中的浆液以50％的振幅、3.5KJ的能量超声处理2分钟。然后使用孔径为8微米的滤纸过滤出白色固体，并在65℃干燥20小时，获得了2.7g A型奥丹西隆盐酸盐，KF＝6.86％。
实施例21将5g A型奥丹西隆盐酸盐二水合物在EtOH/IPA(65ml/40ml)混合物中的浆液以50％的振幅、3.5KJ的能量超声处理2分钟。然后使用孔径为8微米的滤纸过滤出白色固体，并在65℃干燥20小时，获得了3.6g A型奥丹西隆盐酸盐，KF＝6.7％。
实施例22将5g A型奥丹西隆盐酸盐二水合物在甲苯(100ml)中的浆液于100℃加热17小时。然后将该反应混合物冷却至0℃。真空过滤出白色沉淀，在真空烘箱中于50℃干燥16小时，获得了4.0g A型奥丹西隆盐酸盐，KF＝7.8％。
实施例23将A型奥丹西隆盐酸盐二水合物(5g)在无水EtOH/甲苯(45ml/20ml)中加热回流数小时。在室温搅拌过夜后，将固体真空过滤，在真空烘箱中于50℃干燥16小时，获得了4.0g A型奥丹西隆盐酸盐，KF＝7.8％。
实施例24将A型奥丹西隆盐酸盐二水合物(2.1g)在EtOH/甲苯(45ml/20ml)混合物中加热至回流温度。然后在常压下蒸馏出25ml溶剂。用3小时将该反应混合物冷却至0℃。真空过滤出白色沉淀，在真空烘箱中于50℃干燥5小时，获得了1.4g A型奥丹西隆盐酸盐，KF＝8.8％。
实施例25将5g A型奥丹西隆盐酸盐二水合物在无水EtOH(70ml)中的浆液以50％的振幅、3.5KJ的能量超声处理2分钟。然后使用孔径为3微米的滤纸过滤出白色固体，并在65℃干燥20小时，获得了3.3gA型奥丹西隆盐酸盐，KF＝9.3％。
制备B型无水奥丹西隆盐酸盐实施例26向装配有CaCl2干燥管的烧瓶中加入5.0g A型奥丹西隆盐酸盐和IPA/EtOH(40/65ml)混合物。将该混合物在室温搅拌22小时。过滤后，将所得固体在65℃干燥20小时，获得了4.0g B型无水奥丹西隆盐酸盐，KF＝0.6％。
实施例27向装配有CaCl2干燥管的烧瓶中加入5.0g A型奥丹西隆盐酸盐和无水EtOH(70ml)。将该混合物在室温搅拌22小时。过滤后，将所得固体在65℃干燥20小时，获得了3.7g B型奥丹西隆盐酸盐，KF＝0.4％。
实施例28向装配有冷凝器、温度计和CaCl2管的三颈烧瓶中加入奥丹西隆碱(2.0g)和280ml甲苯。将该混合物加热回流直至获得澄清溶液。通入HCl气体直至pH为1。将该反应混合物再回流1小时，然后冷却至室温。过滤出所获得的沉淀，在65℃干燥20小时，获得了1.7g B型奥丹西隆盐酸盐，KF＝1.6％。
实施例29将奥丹西隆碱(2.0g，6.8×10-3mol)在MEK(220ml)中悬浮30分钟直至其完全溶解。向该溶液中通入HCl气体直至达到pH＝1。将该反应混合物再回流1小时，冷却至室温，真空过滤，在65℃干燥20小时。使用CaCl2管，将所得白色固体在无水乙醇(70ml)中于室温浆化22小时。然后将该反应混合物真空过滤，在65℃干燥20小时，获得了1.9g B型无水奥丹西隆盐酸盐。
实施例30将奥丹西隆碱(3g，10.2×10-3mol)在MEK(330ml)中悬浮15分钟直至其完全溶解。加入HCl乙醇溶液(1.5当量)。将该反应混合物再回流30分钟，冷却至室温，真空过滤，在65℃干燥20小时。然后使用CaCl2管，将所得白色固体在105ml无水EtOH/IPA(65/40ml)混合物中于室温浆化22小时。将该反应混合物真空过滤，在65℃干燥20小时，获得了3.16g B型无水奥丹西隆盐酸盐。
实施例31将奥丹西隆碱(5g)(17.0×10-3mol)悬浮在250ml无水EtOH中。然后加入HCl乙醇溶液(1.5当量)。将该反应混合物温热(45℃)以获得澄清溶液。让该反应混合物冷却至室温，然后加入无水乙醚(430ml)以沉淀出固体。真空过滤出沉淀，在烘箱中于65℃干燥24小时，获得了3.16g B型无水奥丹西隆盐酸盐。KF＝1.7％。
实施例32将奥丹西隆碱(5g)(17.0×10-3mol)悬浮在250ml无水乙醇中。然后加入HCl乙醇溶液(1.5当量)。所述乙醇溶液是通过在无水条件下向无水乙醇中通入HCl气体制得的。将该反应混合物温热(45℃)以获得澄清溶液，并将该溶液趁热过滤。在室温向滤液中加入无水乙醚(430ml)以沉淀出固体。真空过滤出沉淀，在烘箱中于65℃干燥18小时，获得了3.16g B型无水奥丹西隆盐酸盐。KF＝1.0％。
制备C型奥丹西隆盐酸盐实施例33在回流温度下将奥丹西隆碱(1.5g，5.11×10-3mol)溶解在新蒸馏的无水乙醇(150ml)中。然后在回流条件下加入HCl乙醇溶液(1.1当量)。将该反应混合物搅拌20分钟，并缓慢地冷却至室温。在室温出现了非常浓的沉淀。然后将该混合物真空过滤，获得了536mg白色固体。将乙醇相减压蒸发，获得了824mg C型奥丹西隆盐酸盐。KF＝9.9％。
实施例34将奥丹西隆碱(5g)(17.0×10-3mol)与10g 4分子筛悬浮在新蒸馏的无水乙醇(150ml)中。将该反应混合物在80℃加热直至原料完全溶解。在室温滴加HCl乙醇溶液(1.5当量)，并将该反应混合物搅拌15分钟。将该混合物缓慢地冷却至室温，然后冷却至0℃以使沉淀完全。将该固体混合物真空过滤，用IPA洗涤3次(3×10ml)，获得了3.07g白色固体。将乙醇相在4℃放置过夜，减压过滤出沉淀，获得了600mg固体。然后将这部分的母液减压蒸发，获得了1g C型奥丹西隆盐酸盐。KF＝9.9％。
制备D型奥丹西隆盐酸盐实施例35将A型奥丹西隆盐酸盐(5g)(17.0×10-3mol)悬浮在二甲苯(5ml)中。将该悬浮液在180℃以上的温度加热直至奥丹西隆盐酸盐熔化。然后将该熔化物缓慢地倒入温度为-10℃的无水EtOH溶液(50ml)中。将所得固体在无水EtOH中于-10℃搅拌30分钟，然后重力过滤。将固体在烘箱中于65℃干燥18小时，获得了1.31g D型奥丹西隆盐酸盐。KF＝3.84％。
制备E型奥丹西隆盐酸盐实施例36将A型奥丹西隆盐酸盐(5g，13.6×103mol)在IPA(70ml)中于室温浆化过夜。然后真空过滤出白色固体，在烘箱中于65℃干燥24小时，获得了4.9g E型奥丹西隆盐酸盐，为白色固体。KF＝1.8％。
实施例37将A型奥丹西隆盐酸盐(5g，13.6×10-3mol)在IPA(40ml)中于回流温度下浆化过夜。真空过滤出白色固体，在烘箱中于65℃干燥24小时，获得了5g E型奥丹西隆盐酸盐，为白色固体。KF＝2.1％。
制备H型奥丹西隆盐酸盐实施例38将奥丹西隆碱(5g)(17.0×10-3mol)悬浮在250ml无水EtOH中。然后加入HCl乙醇溶液(1.5当量)。将该反应混合物温热(45℃)直至获得澄清溶液，并将该澄清溶液趁热过滤。向该滤液中加入叔丁基甲基醚(200ml)以沉降出固体。真空过滤出沉淀，在烘箱中于65℃干燥24小时，获得了0.4g H型无水奥丹西隆盐酸盐。KF＝1.7％。
制备I型奥丹西隆盐酸盐实施例39I型奥丹西隆盐酸盐是通过在甲醇蒸气中将水合或无水的奥丹西隆盐酸盐于室温处理3周而制得的。步骤如下将100-200mg A型奥丹西隆盐酸盐样本或无水奥丹西隆盐酸盐样本在10ml开口玻璃瓶中保持。将该开口瓶放置在含有几毫升甲醇的更大的瓶中。将该更大的瓶密封以产生饱和气氛。2周后，不作进一步处理，通过X-射线衍射分析所得固体，结果发现是I型奥丹西隆盐酸盐。
由奥丹西隆碱制备B型无水奥丹西隆实施例40将奥丹西隆碱(10g，34.1mmol，1当量)、250ml无水乙醇和8.4ml 23.3％HCl乙醇溶液(51.2mmol，1.5当量)加到装配有氯化钙管和机械搅拌器的500ml圆底烧瓶中。将该混合物在室温搅拌66小时。然后过滤出固体，用无水乙醇洗涤(2×20ml)，并在65℃干燥20小时，获得了8.7g(77％)B型奥丹西隆盐酸盐，KF＝0.66％。
实施例41将奥丹西隆碱(10g，34.1mmol，1当量)、250ml无水乙醇和8.4ml 23.3％HCl乙醇溶液(51.2mmol，1.5当量)加到装配有氯化钙管、机械搅拌器和冷凝器的500ml圆底烧瓶中。将该混合物加热回流以获得澄清溶液，回流约30分钟。然后将该反应混合物冷却至室温，期间形成了沉淀。将该反应混合物再搅拌45小时。然后过滤出固体，用无水乙醇洗涤(2×20ml)，并在65℃干燥20小时，获得了8.5g(76％)B型奥丹西隆盐酸盐，KF＝0.34％。
权利要求
1.奥丹西隆盐酸盐一水合物。
2.含有约5％水分的奥丹西隆盐酸盐一水合物。
3.权利要求1的奥丹西隆盐酸盐一水合物，其特征在于其粉末X-射线衍射图样在23.3±2°2θ角具有一个强峰。
4.权利要求3的奥丹西隆盐酸盐一水合物，其特征还在于其粉末X-射线衍射图样具有在下列2θ角的峰6.1，12.4，17.0，18.3，19.2，20.3，20.9，24.1，25.8，28.1和30.3±0.2°。
5.制备权利要求1的奥丹西隆盐酸盐一水合物的方法，其中包括下列步骤a)将奥丹西隆盐酸盐二水合物晶体与约4％-约50％的水在乙醇中的混合物接触，b)分离乙醇∶水混合物，和c)收集作为奥丹西隆盐酸盐一水合物的晶体。
6.权利要求5的方法，其中所述接触是在乙醇∶水混合物的回流温度下进行的。
7.权利要求5的方法，其中所述二水合物和一水合物命名为表示其晶体结构相同的A型。
8.制备A型奥丹西隆盐酸盐二水合物的方法，其中包括下列步骤a)提供权利要求1的奥丹西隆盐酸盐一水合物晶体，b)在50％相对湿度或更大相对湿度的气氛下将所述晶体水合，和c)收集含有约10％结晶水的水合晶体。
9.含有约5％-10％水分的A型奥丹西隆盐酸盐。
10.制备权利要求9的A型奥丹西隆盐酸盐的方法，其中包括下列步骤a)将奥丹西隆游离碱悬浮在选自下列的液体介质中无水乙醇、乙醇与异丙醇的混合物和氯仿，b)通过向悬浮液中加入无水HCl使游离碱溶解，c)从液体介质中结晶出奥丹西隆盐酸盐，和d)将晶体从液体介质中分离出来。
11.权利要求10的方法，其中所述液体介质是无水乙醇。
12.权利要求10的方法，其中相对于奥丹西隆游离碱，HCl以1±0.1的当量加入。
13.权利要求10的方法，其中无水HCl是作为气体加入的。
14.权利要求10的方法，其中无水HCl是作为在惰性有机溶剂中的溶液加入的。
15.权利要求10的方法，其中将所述无水乙醇加热以促进奥丹西隆游离碱的溶解。
16.制备权利要求9的A型奥丹西隆盐酸盐的方法，其中包括下列步骤a)通过与选自下列的液体介质接触来将奥丹西隆盐酸盐二水合物脱水∶乙醇、乙醇与水的混合物、甲苯和乙醇与甲苯的混合物，b)将液体介质与晶体分离开，和c)收集晶体。
17.权利要求16的方法，其中在脱水期间将晶体机械搅拌。
18.权利要求17的方法，其中所述机械搅拌是超声处理。
19.无水奥丹西隆盐酸盐。
20.B型无水奥丹西隆盐酸盐。
21.B型奥丹西隆盐酸盐，其特征在于其粉末X-射线衍射图样具有在下列2θ角的峰10.5，11.9，13.0，13.5和15.1±0.2°。
22.B型奥丹西隆盐酸盐，其特征在于其粉末X-射线衍射图样具有在下列2θ角的峰10.5，11.9，10.5，13.0，13.5，15.1，20.9，22.7，24.0和25.7±0.2°。
23.药物组合物，其中包含权利要求1-22任一项的奥丹西隆盐酸盐和可药用载体。
24.用权利要求23的药物组合物治疗恶心和/或呕吐的方法。
25.通过用无水醇处理奥丹西隆盐酸盐来制备权利要求19-22任一项的奥丹西隆盐酸盐的方法。
26.权利要求25的方法，其中所述溶剂是无水乙醇。
27.权利要求25的方法，其中用无水醇处理的奥丹西隆盐酸盐是A型。
28.权利要求25的方法，其中所述处理是在约20℃进行的。
29.权利要求28的方法，其中用无水醇处理的奥丹西隆盐酸盐是A型。
30.权利要求25的方法，其中所述醇是乙醇、异丙醇、1-丁醇或其混合物。
31.权利要求30的方法，其中用无水醇处理的奥丹西隆盐酸盐是A型。
32.通过在无水有机溶剂中处理奥丹西隆盐酸盐来制备权利要求19-22任一项的奥丹西隆盐酸盐的方法。
33.权利要求32的方法，其中所述溶剂是无水乙醇。
34.权利要求32的方法，其中用无水醇处理的奥丹西隆盐酸盐是A型。
35.权利要求32的方法，其中所述溶剂是酮。
36.权利要求35的方法，其中用无水醇处理的奥丹西隆盐酸盐是A型。
37.权利要求32的方法，其中所述处理是在约20℃进行的。
38.权利要求37的方法，其中用无水醇处理的奥丹西隆盐酸盐是A型。
39.具有小于约300微米的粒径的B型奥丹西隆盐酸盐。
40.药物组合物，其中包含权利要求39的B型奥丹西隆盐酸盐和可药用载体。
41.具有小于约200微米的粒径的B型奥丹西隆盐酸盐。
42.药物组合物，其中包含权利要求41的B型奥丹西隆盐酸盐和可药用载体。
43.具有小于约40微米的粒径的B型奥丹西隆盐酸盐。
44.药物组合物，其中包含权利要求43的B型奥丹西隆盐酸盐和可药用载体。
45.水分含量最高达约2％的B型无水奥丹西隆盐酸盐。
46.制备B型奥丹西隆盐酸盐的方法，包括将HCl气体与奥丹西隆碱的甲苯溶液反应。
47.权利要求46的方法，其中在甲苯的回流温度下将奥丹西隆盐酸盐溶解。
48.权利要求46的方法，其中将氯化氢气体通入到奥丹西隆的甲苯溶液中。
49.C型奥丹西隆盐酸盐及其水合物，其特征在于在6.3和24.4±0.2°2θ角的粉末X-射线衍射峰，以及在下列2θ角的其它峰9.2，10.2，13.1和16.9±0.2°。
50.C型奥丹西隆盐酸盐及其水合物，其特征在于在下列2θ角的粉末X-射线衍射峰6.3，9.2，10.2，13.1，16.9和24.4±0.2°。
51.制备权利要求49或50的产物的方法，其中包括下列步骤a)将奥丹西隆碱溶解在乙醇中，b)加入氯化氢的乙醇溶液，c)过滤，和d)将母液蒸发。
52.D型奥丹西隆盐酸盐及其水合物，其特征在于在下列2θ角的粉末X-射线衍射峰8.3，14.0，14.8和25.5±0.2°。
53.制备权利要求52的D型奥丹西隆盐酸盐及其水合物的方法，其中包括下列步骤a)在二甲苯存在下将奥丹西隆盐酸盐熔化；和b)将该熔化物加到乙醇中。
54.权利要求53的方法，其中在二甲苯存在下将A型奥丹西隆盐酸盐熔化。
55.权利要求53的方法，其中乙醇的温度为约15℃-约室温。
56.权利要求55的方法，其中乙醇的温度为约10℃。
57.E型奥丹西隆盐酸盐及其水合物，其特征在于在7.4°2θ角的强粉末X-射线衍射峰，以及在下列2θ角的其它特征峰6.3，10.5，11.2，12.3，13.0，14.5，15.9，20.1，20.8，24.5，26.2和27.2±0.2°。
58.E型奥丹西隆盐酸盐及其水合物，其特征在于在7.4°2θ角的强粉末X-射线衍射峰，以及在下列2θ角的其它特征峰6.3，10.5，11.2，12.3，13.0，14.5，15.9，20.1，20.8，24.5，26.2和27.2±0.2°。
59.制备权利要求57或58的产物的方法，其中包括在异丙醇中处理奥丹西隆盐酸盐的步骤。
60.权利要求59的方法，其中所述奥丹西隆盐酸盐是A型。
61.权利要求59的方法，其中异丙醇的温度为约室温-约回流温度。
62.奥丹西隆盐酸盐异丙醇化物。
63.E型奥丹西隆盐酸盐异丙醇化物。
64.E型奥丹西隆盐酸盐一异丙醇化物。
65.E型奥丹西隆盐酸盐半异丙醇化物。
66.水分含量最高达约10％的E型奥丹西隆盐酸盐。
67.H型奥丹西隆盐酸盐及其水合物，其特征在于在下列2θ角的粉末X-射线衍射峰7.8，14.0，14.8，24.7和25.6±0.2°。
68.制备权利要求67的H型奥丹西隆盐酸盐的方法，其中包括下列步骤a)将奥丹西隆碱悬浮在无水乙醇中；b)加入盐酸的乙醇溶液；c)加入醚以引起沉淀；和d)分离出产物。
69.权利要求68的方法，其中所述醚是甲基叔丁基醚或乙醚。
70.权利要求68的方法，其中所述醚是无水的。
71.药物组合物，其中包含权利要求49、50、52、57、58和62-67任一项的奥丹西隆盐酸盐和可药用载体。
72.奥丹西隆盐酸盐甲醇化物。
73.I型奥丹西隆盐酸盐甲醇化物。
74.I型奥丹西隆盐酸盐及其水合物，其特征在于在25.0±0.2°2θ角的强XRD峰，以及在下列2θ角的其它XRD峰8.2，9.3，9.9，11.1和24.9±0.2°。
75.I型奥丹西隆盐酸盐及其水合物，其特征在于在25.0±0.2°2θ角的强XRD峰，以及在下列2θ角的其它XRD峰8.2，9.3，9.9，11.1，13.9，16.0，17.0，21.0，22.6，25.8，27.3和28.0±0.2°。
76.I型奥丹西隆盐酸盐及其水合物，其特征在于在25.0±0.2°2θ角的强XRD峰，以及在下列2θ角的其它XRD峰6.9，8.2，8.7，9.1，9.3，9.9，11.1，11.6，13.8，16.1，16.9，17.9，21.1，22.7，25.7，26.6，27.4和27.9±0.2°。
77.结晶I型奥丹西隆盐酸盐的方法，包括将奥丹西隆盐酸盐暴露于甲醇蒸气下。
78.权利要求77的方法，其中所述暴露是进行约3周或更短时间。
79.权利要求77的方法，其中所述暴露是在室温进行的。
80.权利要求77的方法，其中是将A型奥丹西隆盐酸盐暴露于甲醇蒸气下。
81.权利要求77的方法，其中是将B型奥丹西隆盐酸盐暴露于甲醇蒸气下。
82.制备B型无水奥丹西隆盐酸盐的方法，其中包括下列步骤a)将奥丹西隆碱溶解在无水乙醇中；b)加入乙醇/盐酸溶液；和c)过滤。
83.权利要求82的方法，其中乙醇是基本上无水的。
84.权利要求82的方法，其中将奥丹西隆碱与乙醇/盐酸溶液在室温混合。
85.权利要求82的方法，其中将奥丹西隆碱的混合物加热至回流温度。
86.权利要求82的方法，其中将奥丹西隆碱与乙醇/盐酸溶液在室温混合约30-约70小时。
87.粒径分布为100％的粒径低于约100微米的奥丹西隆盐酸盐。
88.粒径分布为100％的粒径低于约50微米的奥丹西隆盐酸盐。
89.药物组合物，其中包含粒径分布为100％的粒径低于约200微米的奥丹西隆和可药用载体。
90.药物组合物，其中包含粒径分布为100％的粒径低于约100微米的奥丹西隆和可药用载体。
91.药物组合物，其中包含粒径分布为100％的粒径低于约50微米的奥丹西隆和可药用载体。
92.治疗恶心和/或呕吐的方法，包括给需要治疗这种治疗的患者施用治疗有效量的权利要求91的药物组合物的步骤。
93.药物组合物，其中包含I型奥丹西隆盐酸盐和可药用载体。
全文摘要
本发明提供了新的奥丹西隆盐酸盐多晶型物和溶剂化物。本发明还提供了制备和相互转化所述多晶型物的方法。本发明也提供了使用所述新的多晶型物和水合物的药物组合物和治疗方法。
文档编号C07D403/06GK1498216SQ01818385
公开日2004年5月19日 申请日期2001年10月30日 优先权日2000年10月30日
发明者R·利多尔－哈达斯, J·阿伦希梅, R·利夫施茨, S·维策尔, V·尼达姆, A·梅蒙, R 利多尔-哈达斯, 叨, 紫Ｃ, 蚴┐, 锬 申请人:特瓦制药工业有限公司