专利名称：制备卤取代二苄基醇的方法、如此制备的卤取代二苄基醇及其用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种从相应的卤取代对苯二甲酸制备卤取代二苄基醇的方法，和从该方法得到的卤取代二苄基醇及其在制备具有药学活性和农业化学活性的化合物方面的用途。
使用2，3，5，6-四氟二苄基醇作为起始原料用于制备家用杀虫剂见述于，例如EP-A-0963976，EP-A-0959065，EP-A-0302612和EP-A-0926129中。
GB-A-2127013描述了从四氟对苯二甲酸的衍生物通过硼氢化还原制备2，3，5，6-四氟二苄基醇。这里，在二甘醇二甲醚中，20℃下使用硼氢化钠还原四氟对苯二甲酸氯化物，产物四氟二苄基醇的收率只有64.4％。对纯度没有任何描述。
此外，WO-A-00/68173描述了通过催化还原相应的四氟对苯二腈，经由中间体四氟对苯二醛四烷基缩醛和四氟对苯二醛来合成四氟二苄基醇。但是，在制备2，3，5，6-四氟二苄基醇时，纯度仅为93.4％，以2，3，5，6-四氟对苯二腈为起始原料，总收率仅为48％(参见该文献实施例15和18)。该文献也描述了以相同方法合成2，3，5，6-四氟苄基醇，许多实施例中收率为约80％，纯度＞99％，比合成相应的二苄基醇的收率和纯度高得多。
未公开的德国专利申请10003320也描述了2，3，5，6-四氟二苄基醇的合成，其通过将2，3，5，6-四氟对苯二腈氢化为2，3，5，6-四氟二苄胺，随后将所述胺经重氮化和加热而完成。通过这种方法得到的2，3，5，6-四氟二苄基醇的纯度为74.5％；然而，对某些场合，这仍然不能完全令人满意。根据实施例，以2，3，5，6-四氟对苯二腈为起始原料的总收率为52.1％。
WO-A-00/68173描述了一种方法，其与德国专利申请100 03320的方法可比，是从2，3，5，6-四氟苄腈制备2，3，5，6-四氟苄基醇。产物纯度为99.3％，收率为85.1％，均高于相应的2，3，5，6-四氟二苄基醇合成中所获得的纯度和收率。
DE-A-3714602描述了一种制备4位上可被甲基取代的2，3，5，6-四氟苄基醇的方法，其通过4位上可被甲基取代的2，3，5，6-四氟苯甲酸与硼氢化钠反应，然后在-20℃-150℃温度范围内，稀释剂存在下与一种烷基化试剂反应得到。四氟苯甲酸的反应优选在0-30℃下进行，随后与烷基化试剂的反应优选在0-100℃下进行，其中使用的烷基化试剂的量为0.5-0.9mol/mol起始原料。使用该方法得到2，3，5，6-四氟苄基醇的收率为96.7％，纯度为98％。
EP-A-0749409描述了将2，3，5，6-四氟对苯二腈用硫酸水解得到2，3，5，6-四氟对苯二甲酸的方法。
如本领域技术人员所公知的，杀虫剂，尤其是家用杀虫剂，的使用之前必须进行大量的毒性研究。因此，希望能够使用尽可能纯的规定形式的活性化合物。在杀虫剂的合成中，尤其是当使用2，3，5，6-四氟二苄基醇时，在苄基上不对称取代的副产物，如1-(苄醇)-4-苄胺，1-苯甲醛-4-苄醇和1-(苯甲酸)-4-苄醇是具有破坏性的，因为这些化合物可能经由整个合成过程甚至进入到最终产物中，并因此可能保留在活性化合物中产生不希望的毒性。
上述所有三种用于制备2，3，5，6-四氟二苄基醇的方法(GB-A-2127013，WO-A-00/68173和DE-A-10003320)具有共同的缺陷，即，始于四氟对苯二腈，该反应经由一个以上的中间体。另一个致命的缺陷是，在所有既制备单苄基醇，又制备二苄基醇的另一些方法中，每种情况下，所得到的二苄基化合物的收率和纯度都相对较差。从这些事实得出结论，很明显，所希望的产品的二苄基化合物的功能与合成过程中形成的不对称中间体大大影响了纯度和收率。
因此，本发明的目的在于提供一种以相应的卤取代对苯二甲酸为起始原料制备卤取代二苄基醇的方法，收率高，纯度高，尤其是基本不存在于1位和4位不对称取代的化合物。
发明内容
本发明提供一种制备通式(I)所示卤取代二苄基醇的方法 其中，基团X相同或不同，为氢，氟，氯或溴，且至少一个X为氟，氯或溴，所述卤取代二苄基醇由下式(II)的卤取代对苯二甲酸与硼氢化钠反应，然后与烷基化试剂或硫酸或烷基或芳基磺酸(硫酸或烷基或芳基磺酸含有至多5体积％的水)反应得到，且与硼氢化钠的反应在有机溶剂存在下，0-150℃的温度范围内进行。 其中基团X定义同通式(I)。
本发明通式(II)所示卤取代对苯二甲酸在上述条件下进行的硼氢化还原以及随后的与烷基化试剂、硫酸或烷基或芳基磺酸的反应能以出人意料高的纯度和收率成功进行。所得通式(I)的产品基本上没有，或在优选的情况下，完全没有在1位和4位不对称取代的化合物，尤其是卤取代的1-(苄醇)-4-苄胺，卤取代的1-苯甲醛-4-苄醇和卤取代的1-(苯甲酸)-4-苄醇。
用于本发明方法的起始原料是通式(II)所示卤取代的对苯二甲酸，其中基团X相同或不同，为氢，氟，氯或溴，且至少一个X为氟，氯或溴。优选使用2，3，5，6-四氟对苯二甲酸和2，3，5，6-四氯对苯二甲酸，即，所有四个取代基X均为氟或氯，也可以使用具有混合取代基的对苯二甲酸，基中两个X为氢，和在每一种情况下一个X为氯或氟。
本领域技术人员对于制备这种通式(II)所示的卤取代对苯二甲酸是熟悉的。通式(II)所示的卤代对苯二甲酸优选通过通式(III)所示的卤代对苯二腈酸性水解来制备， 其中，基团X如通式(I)所定义。
该酸性水解可以简单的方式进行，并且纯度很高。如果选择该基团用于制备卤取代对苯二甲酸，则根据本发明方法最终得到的卤代二苄基醇特别纯。业已发现，这种变通特别适用于由2，3，5，6-四氟对苯二腈制备2，3，5，6-四氟对苯二甲酸。
在本发明的方法中，与硼氢化钠的反应在0-150℃的温度范围内进行，优选20-80℃，特别优选40-65℃。
本发明与硼氢化钠的反应在有机溶剂中进行，优选使用非质子极性有机溶剂，如二乙醚，二异丙醚，二异丁基醚，甲基叔丁基醚，1，2-二甲氧基乙烷，二甘醇二甲醚，四氢呋喃和1，4-二噁烷。特别优选1，2-二甲氧基乙烷。在一个具体实施方案中，首先加入硼氢化钠，然后加入2，3，5，6-四氟对苯二甲酸溶于该溶剂中的溶液。
硼氢化还原后加入烷基化试剂的情况下，发现还原中对每摩尔通式(II)所示卤代对苯二甲酸使用2.0-2.5mol，优选2.1-2.4mol，特别优选2.1-2.3mol的硼氢化钠是有用的。
相反，硼氢化还原后使用硫酸或烷基或芳基磺酸的情况下，发现还原中对每摩尔通式(II)所示卤代对苯二甲酸使用2.0-4.0mol，优选2.5-3.0mol的硼氢化钠是有用的。
适合用作烷基化试剂的试剂为，例如，具有通式(IV)，(V)和(VI)的烷基卤，硫酸二烷基酯或磺酸酯，R-HalRO-SO2-OR2R-SO2-OR2(IV)(V) (VI)其中，R和R2相互独立地为甲基，乙基，丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，苯基或甲苯基，卤取代基为Cl，Br或I。
这里，对每摩尔最初使用的通式(II)的卤代对苯二甲酸使用1.0-2.0mol，优选1.4-2.0mol的烷基化试剂。
在本发明的方法中，也可以不使用烷基化试剂，而使用含有至多5体积％水的硫酸或烷基或芳基磺酸。适合使用的烷基磺酸为，例如，甲基、乙基、丙基或丁基磺酸。业已发现苯基或甲苯基磺酸可以适用作芳基磺酸。在这种情况下，对每摩尔最初使用的通式(II)的卤代对苯二甲酸通常使用0.5-1.0mol的硫酸或1.0-2.0mol的烷基或芳基磺酸，其中在每种情况下，硫酸或烷基或芳基磺酸含有至多5体积％的水。
也可以加入用惰性溶剂稀释的烷基化试剂。为此，可以使用可用于硼氢化还原的极性非质子溶剂。其他适用于稀释烷基化试剂的惰性溶剂为C5-C30，优选C6-C12烷烃，C5-C30，优选C6-C12环烷烃，C6-C20，优选C6-C12芳族化合物，C2-C10酯和C2-C30醚。优选使用己烷，庚烷，石油醚，环己烷，十氢萘，苯，甲苯，二甲苯类，氯苯，二氯苯，三氯苯，乙酸乙酯，乙酸丁酯，二乙醚，四氢呋喃和二苯基醚。特别优选甲苯和二甲苯。
在本发明的方法中，与烷基化试剂，硫酸或烷基或芳基磺酸的反应在例如0-150℃，优选30-80℃，特别优选40-70℃，尤其是50-65℃下进行。
本发明的方法通常在环境压力或高达约10巴的高压下进行。
可以用通用的方法加工和分离反应产物。优选，用一种实质上水不溶的溶剂稀释反应混合物。通过蒸馏进行溶剂交换也是有利的。烷基化试剂的稀释用于此目的是特别有利的。然后可以用水或含水酸进行水解，萃取水相，如果恰好处于升高的温度下，则产品可以从萃取剂中结晶出来，例如浓缩后或再一次溶剂交换后，从而降低产品在溶剂中的溶解，并通过过滤将产品进行分离。
在加工步骤中，例如蒸馏中，发现将压力降低到0.001巴是有用的。
通过简单的硼氢化还原以及与烷基化试剂，硫酸，烷基或芳基磺酸反应的步骤，本发明的方法能提供纯度超过98.5％，同时又具有极高的收率的理想的通式(I)所示卤代二苄基醇。
因此，本发明还提供可由本发明方法得到的通式(I)所示卤取代二苄基醇。
这些由本发明方法得到的通式(I)所示卤取代二苄基醇的纯度至少为98.5％。它们含有至多1.0％，优选至多0.1％，特别优选至多0.01％的在1位和4位上不对称取代的化合物，特别是卤取代的1-(苄醇)-4-苄胺，卤取代1-苯甲醛-4-苄醇和卤取代1-(苯甲酸)-4-苄醇，和尤其是它们完全不含有这些化合物。需要达到100的这一比例是因为经形成卤取代对苯二甲酸的最初步骤中的起始原料进入系统中并会进入到最终产物中的其他杂质。
这些特别纯的卤取代二苄基醇适合作为中间体用于制备具有药学和农业化学活性的化合物。
在这里，本领域技术人员可以查阅，例如制备家用杀虫剂方面的大量文献，比如，EP-A-0963976，EP-A-0959065，EP-A-0302612和EP-A-0926129。
在16升玻璃制反应器中，首先加入534.5g硼氢化钠和3000g的1，2-二甲氧基乙烷。在60℃，氮气气氛下将反应器内的物料搅拌3小时，在60℃下，10小时内计量加入4200g浓度为33.3wt％的2，3，5，6-四氟对苯二甲酸的1，2-二甲氧基乙烷溶液(使用前，该溶液通过过滤除去来自水解步骤的无机组分)。在60℃下搅拌反应器中的物料直到气体释放停止。冷却到50℃，之后加入2000g甲苯。然后在10小时内，50℃下加入21.5wt％的1480.9g硫酸二甲酯和5400g甲苯的溶液，在50℃下搅拌反应器物料直到气体释放停止。在75℃下加热反应器内物料1小时，随后回流，通过加入甲苯置换溶剂，同时蒸馏除去1，2-二甲氧基乙烷。
当反应器内物料通过蒸馏减少到约8升且事实上没有更多的1，2-二甲氧基乙烷蒸出来的时候，蒸馏结束。
混合物冷却到65℃，然后在2小时内加入4500g水，在90℃将混合物加热并搅拌10小时，然后冷却到60℃，加入1500g乙酸乙酯，并搅拌混合物0.5小时。分离各相，水相用乙酸乙酯萃取两次，每次用5000g乙酸乙酯。合并有机相，并将其浓缩到12升，如果必要，可以通过蒸馏用3000g甲苯置换乙酸乙酯。在80℃下，用500g饱和碳酸钠溶液洗涤混合物，然后将其冷却到20℃。通过过滤分离沉淀出的溶剂，如果需要，用1000g甲苯洗涤除去附着的母液。干燥产品，得到1123.5g(90.5％)的无色固体，纯度98.7％。实施例3用硫酸硼氢化还原2，3，5，6-四氟对苯二甲酸得到2，3，5，6-四氟二苄基醇在16升玻璃制反应器中，首先加入617.5g硼氢化钠和1950g的1，2-二甲氧基乙烷。在60℃下，10小时内计量加入3900g浓度为31.5wt％的2，3，5，6-四氟对苯二甲酸的1，2-二甲氧基乙烷溶液。在60℃下搅拌反应器中的物料直到气体释放停止。冷却到50℃，之后加入2000g甲苯。然后在10小时内，50℃下同时加入793g浓度为98％的硫酸和1549g甲苯，在65℃下搅拌反应器内物料直到气体释放停止。通过加入甲苯置换溶剂，同时蒸馏除去1，2-二甲氧基乙烷。
当反应器内物料通过蒸馏减少到约8升且事实上没有更多的1，2-二甲氧基乙烷蒸出来的时候，蒸馏结束。
混合物冷却到65℃，然后在2小时内加入3640g浓度为5％的氢氧化钠水溶液，在90℃将混合物加热并搅拌3小时，然后冷却到60℃，加入1500g乙酸乙酯和500g水，并搅拌混合物0.5小时。分离各相，水相用4550g乙酸乙酯萃取一次。合并有机相，并将其浓缩到6升，然后冷却到20℃。通过过滤分离沉淀出的溶剂，如果需要，用650g甲苯洗涤除去附着的母液。干燥产品，得到661.2g(60.4％)的无色固体，纯度99.1％。对比例1、制备2，3，5，6-四氟苯二甲撑二胺的硫酸溶液首先将1249.5g 2，3，5，6-四氟对苯二腈(6.24mol)与750ml甲醇，5250ml水，1050g浓硫酸以及75g 5％的钯/碳催化剂加入到10升高压釜中，在30℃，氢气压力为30巴下氢化直到压力保持恒定。过滤除去催化剂，然后在80-90℃，350毫巴下蒸馏除去甲醇，得到6690g处于硫酸中的溶液，GC分析(外标法)表明，其含有1197.2g(5.75mol)四氟苯二甲撑二胺(收率9 2％)。2、制备2，3，5，6-四氟二苄基醇如上制备的3200g四氟苯二甲撑二胺硫酸化物溶液(2.87mol化合物)用868g浓度为20％的氢氧化钠溶液将PH值调节到4，在80-90℃下加热反应混合物，4小时内滴加入981g浓度为40％的亚硝酸钠溶液。使用127g浓度为30％的硫酸使溶液的PH值保持在3-5。气体释放停止后，用750ml乙酸乙酯将反应混合物萃取两次，然后在减压下将有机相浓缩。得到456g(2.17mol)2，3，5，6-四氟苯二甲撑二醇，纯度为74.5％，收率为76％。
权利要求
1.制备通式(I)所示卤取代二苄基醇的方法 其中，基团X相同或不同，为氢，氟，氯或溴，且至少一个X为氟，氯或溴，所述卤取代二苄基醇由通式(II)的卤取代对苯二甲酸与硼氢化钠反应，然后与烷基化试剂或硫酸或烷基或芳基磺酸反应得到，其中硫酸或烷基或芳基磺酸含至多5体积％的水，且与硼氢化钠的反应在有机溶剂存在下，0-150℃的温度范围内进行， 其中基团X定义同通式(I)。
2.权利要求1的方法，其特征在于所用通式(II)的卤代对苯二甲酸为2，3，5，6-四氟对苯二甲酸或2，3，5，6-四氯对苯二甲酸。
3.权利要求1的方法，其特征在于所用通式(II)的卤代对苯二甲酸中两个X为氢，且每一种情况下一个X为氯或氟。
4.权利要求1-3中一项或多项的方法，其特征在于通式(II)的卤代对苯二甲酸由通式(III)的卤代对苯二腈的酸水解得到， 其中基团X定义同通式(I)。
5.权利要求1-4中一项或多项的方法，其特征在于与硼氢化钠的反应在20-80℃，优选40-65℃下进行。
6.权利要求1-5中一项或多项的方法，其特征在于有机溶剂为非质子极性有机溶剂，优选为二乙醚，二异丙醚，二异丁基醚，甲基叔丁基醚，1，2-二甲氧基乙烷，二甘醇二甲醚，四氢呋喃和1，4-二噁烷。
7.权利要求1-6中一项或多项的方法，其特征在于对每摩尔通式(II)所示卤代对苯二甲酸使用2.0-2.5mol，优选2.1-2.4mol，特别优选2.1-2.3mol的硼氢化钠，然后加入烷基化试剂。
8.权利要求1-6中一项或多项的方法，其特征在于对每摩尔通式(II)所示卤代对苯二甲酸使用2.0-4.0mol，优选2.5-3.0mol的硼氢化钠，然后加入硫酸或烷基或芳基磺酸。
9.权利要求1-7中一项或多项的方法，其特征在于所用烷基化试剂为具有通式(IV)，(V)和(VI)的烷基卤，硫酸二烷基酯或磺酸酯，R-HalRO-SO2-OR2R-SO2-OR2(IV)(V) (VI)其中，R和R2相互独立地为甲基，乙基，丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，苯基或甲苯基，卤取代基为Cl，Br或I。
10.权利要求1-8中一项或多项的方法，其特征在于所用烷基磺酸为甲基、乙基、丙基或丁基磺酸，或所用芳基磺酸为苯基或甲苯基磺酸。
11.权利要求1-10中一项或多项的方法，其特征在于与烷基化试剂，硫酸或烷基或芳基磺酸的反应在0-150℃，优选30-80℃，特别优选40-70℃，尤其是50-65℃下进行。
12.根据权利要求1-11中一项或多项方法得到的具有通式(I)的卤取代二苄基醇， 其中，基团X相同或不同，为氢，氟，氯或溴，且至少一个X为氟，氯或溴。
13.具有通式(I)的卤取代二苄基醇， 其中，基团X相同或不同，为氢，氟，氯或溴，且至少一个X为氟，氯或溴，其特征在于它们含有至多1.0％，优选至多0.1％，特别优选至多0.01％的在1位和4位上不对称取代的化合物，优选是卤取代的1-(苄醇)-4-苄胺，卤取代1-苯甲醛-4-苄醇和卤取代1-(苯甲酸)-4-苄醇，和尤其是它们完全不含有这些化合物。
14.权利要求12或13的卤取代二苄基醇作为中间体用于制备具有药学和农业化学活性化合物的用途。
全文摘要
一种新型的通过还原相应的卤取代对苯二甲酸和与烷基化试剂,硫酸,烷基或芳基磺酸反应制备高纯度卤取代二苄基醇的简单方法。所得高纯卤取代二苄基醇特别适合用于制备具有药学和农业化学活性化合物。
文档编号C07C29/147GK1380275SQ0210546
公开日2002年11月20日 申请日期2002年4月5日 优先权日2001年4月6日
发明者L·罗德菲尔德 申请人:拜尔公司