专利名称：阿立哌唑的制备新方法
技术领域：
医药化工背景技术：
本发明涉及一种精神病药物的化学合成方法，具体地涉及7-[4-[4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪]丁氧基]-3，4-二氢-2(1)-喹喏酮(Aripiprazole，阿立哌唑)的化学合成的新方法。 阿立哌唑是喹喏酮衍生物，由日本Otsuka公司1989年研制，并与Bristo-MyeresSquibb公司共同开发用于治疗精神分裂症、双极情感性精神障碍以及伴有阿尔茨海默痴呆的精神障碍，现已完成III期临床实验，于2001年在美国提出用于治疗精神分裂症新药申请。它是第三代新型的抗精神病药物，其作用机制不同于现有的抗精神病药物，它是部分D2受体激动剂，并伴随部分5HT1a受体激动剂及5HT2a受体拮抗剂，据信调控多巴胺和5-羟色胺系统是治疗精神分裂症的关键，而与其它较老的药物不同的是它不会上调这些受体。3000多例精神分裂症患者的临床实验表明它可以改善患者的阳性和阴性症状，耐受性良好，EPS、过度镇静及体重增加的发生率极低，迄今为止未见任何心血管毒性。其总疗效与现有的抗精神病药物相似，而副作用明显低。
有关制备该化合物的专利有CN1028104C，及其相关专利EP367141A2、US4234585等，其中，它们公开了具有通式(4)的一种化合物和通式(5)的一种化合物直接反应制备喹喏酮衍生物的方法反应1
具体到阿立哌唑的制备，即由化合物(7)和化合物(8)反应制得反应2 该方法反应时间较长(4-20小时)、收率不高、后处理繁琐、而且要用到氯彷这种毒性较大的溶剂，不利于工业化生产。
发明内容
目前，国内并无阿立哌唑的合成报道。本发明在参考上述专利的基础上，经反复实验，设计了制备阿立哌唑的新方法，即先将化合物(8)制成相应的盐，然后再与化合物(7)在适当条件下经取代反应得到目标物。该方法与上述专利对应的方法相比，反应更易进行，反应时间相应减少了一半多，反应条件更加温和(60-70℃)，无须在洄流温度下反应，产物收率达88-93％(而上述专利收率仅为80％左右)，后处理简单，无须用氯彷萃取，产物纯度高。
下面是阿立哌唑制备的详细说明，具体的说，是通式(2)的一种化合物和通式(3)的1-(2，3-二氯苯基)哌嗪的一种盐类化合物反应，生成阿立哌唑(1)，反应3 反应温度室温到100℃，反应时间约1.5小时，后处理简单，只需加水水析，然后用碱调PH值适当，搅拌，过滤，水洗等简单操作，产物收率高，纯度达98％以上。
其中X是一个卤原子或一个能进行类似与卤原子取代反应的基团。
其中R为任何可以与化合物1-(2，3-二氯苯基)哌嗪生成盐(包括单盐、双盐或复盐)的无机酸或有机酸，无机酸如硫酸、盐酸、硝酸、碳酸等，有机酸如草酸、马来酸、甲基磺酸、柠檬酸、酒石酸、醋酸等。
反应3中适宜的溶剂是可以惰性溶剂，如C1-C6的醇，二噁烷、四氢呋喃、苯、二氯甲苯、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亚砜(DMSO)、乙腈等类似溶剂。
反应3中可以用碱性化合物作为脱卤化氢试剂，如碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠等无机碱性化合物，或者三乙胺、三丙胺等有机碱性化合物，也可以加入适量的季铵盐，如四丁基碘化铵等促进反应。
反应3也可加入KI、NaI等碘化物促进反应。
反应结束后加水水析，用碱调节PH值适当。
与现有技术中公开的阿立哌唑制备方法相比，本发明用7-(4-溴丁氧基)-3，4-二氢-2(1)-喹喏酮与1-(2，3-二氯苯基)哌嗪的盐类化合物直接反应，反应更易进行，反应时间短，反应条件更加温和，后处理简单，产物纯，收率高。本发明的方法更适合工业化生产。
具体实施例方式下面是本发明所述的阿立哌唑制备的具体实施例。
在阿立哌唑制备的方法的实施例中，熔点用B型管法测定，温度计未校正。用Merk硅胶60F254层析板进行纯度检测，用高效液相色谱(HPLC Angilent 1100 Series，100*4.6cm)测定含量。1H-NMR谱用Varian INOVA-400核磁共振仪测，EI用MAT212磁式质谱仪测，ESI用英国质谱公司的Q-Tof micro LC/MS/MS仪测。
参考实例1将化合物7-(4-溴丁氧基)-3，4-二氢-喹喏酮(6.0g)、NaI(4.2g)和乙腈(100ml)的悬浊液回流0.5小时，然后加入1-(2，3-二氯苯基)哌嗪的盐酸盐(5.4g)和三乙胺(1ml)，于60-70℃搅拌1小时，趁热过滤，滤液浓缩至适量，加水水析，用2N氢氧化钠水溶液调PH值使标题化合物游离出，搅拌，过滤水洗，烘干即得标题化合物8.40g，mp139-140℃，收率93％。1H-NMR(CDCl3)δ1.85(4H，m，-CH2CH2-)，2.64(4H，m，-CH2CO-，-NCH2-C-C-)，2.79(4H，宽峰，-CH2N(CH2-)-C-C-C)，2.92(2H，t，-CH2-C-CO)，3.17(4H，宽峰，-CH2NPhCH2-)，4.00(2H，t，-CH2-O-)，6.35(1H，d，芳氢)，6.55(1H，dd，芳氢)，6.99(1H，dd，芳氢)，7.07(1H，d，芳氢)，7.19(2H，m，芳氢)，7.97(1H，s，-NHCO-)EI447(M+)，243，285ESI448(M+1)元素组分报告Mass(M+1)RA Calc.Mass mDa PPMDBEFormula448.1558100.00448.1559 -0.1-0.1 10.5 C23 H28 N3 O2 35Cl2上述反应无需用乙醇重结晶、色谱分离纯化等操作步骤，直接得到的标题化合物纯度为98.5％，TLC分析也证明上述结果。
实施例8-9按照实施例1的方法用相应的1-(2，3-二氯苯基)哌嗪盐制备阿立哌唑，结果见下表
通过TLC及HPLC对产物分析表明，均直接得到符合质量标准的物质。
权利要求
1.制备式(1)表示的阿立哌唑的制备方法 该方法是使一种式(2)的喹诺酮化合物 其中X是一个卤原子或一个能进行类似与卤原子取代反应的基团，和一种式(3)的哌嗪的盐反应 其中R为任何可以与化合物1-(2，3-二氯苯基)哌嗪生成盐(包括单盐、双盐或复盐)的无机酸或有机酸，无机酸如硫酸、盐酸、硝酸、碳酸等，有机酸如草酸、马来酸、甲基磺酸、柠檬酸、酒石酸、醋酸等。
2.根据权利要求书1所述的制备方法，本发明的特征在于通式(2)中的X是一个卤原子或一个能进行类似与卤原子取代反应的基团，
3.根据权利要求书1所述的制备方法，本发明的特征在于通式(3)为1-(2，3-二氯苯基)哌嗪的一种盐，包括单盐、双盐或复盐。R为任何可以与化合物1-(2，3-二氯苯基)哌嗪生成盐的无机酸或有机酸，无机酸如硫酸、盐酸、硝酸、碳酸等，有机酸如草酸、马来酸、甲基磺酸、柠檬酸、酒石酸、醋酸等。
4.根据权利要求书1，3，本发明的特征在于通式(3)为1-(2，3-二氯苯基)哌嗪的一种单盐，R的定义如上，如硫酸盐、盐酸盐、硝酸盐、碳酸盐等无机酸盐，或草酸盐、马来酸盐、甲基磺酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、醋酸盐等有机酸盐。
5.根据权利要求书1和3，本发明的特征在于通式(3)为1-(2，3-二氯苯基)哌嗪的一种双盐，R的定义如上，如双硫酸盐、双盐酸盐、双硝酸盐、双碳酸盐等无机酸盐，或双草酸盐、双马来酸盐、双甲基磺酸盐、双柠檬酸盐、双酒石酸盐、双醋酸盐等有机酸盐。
6.根据权利要求书1和3，本发明的特征在于通式(3)为1-(2，3-二氯苯基)哌嗪的一种复盐，R的定义如上，如氢溴酸-盐酸复盐、硝酸-盐酸复盐、盐酸-甲酸复盐，硝酸-甲酸复盐、甲基磺酸-硝酸复盐、甲酸-醋酸复盐等。
全文摘要
本发明涉及一种精神病药物的化学合成方法，具体地涉及7－[4－[4－(2，3－二氯苯基)－1－哌嗪]丁氧基]－3，4－二氢－2(1)－喹喏酮(Aripiprazole，阿立哌唑)(1)的化学合成的新方法。阿立哌唑是喹喏酮衍生物，由日本Otsuka公司研制，并与Bristo－Myeres Squibb公司共同开发用于治疗精神分裂症、双极情感性精神障碍以及伴有阿尔茨海默痴呆的精神障碍，于2001年10月底在美国提出用于治疗精神分裂症新药申请。它是第三代新型的抗精神病药物，其作用机制不同于现有的抗精神病药物，它是部分D2受体激动剂，并伴随部分5HT1a受体激动剂及5HT2a受体拮抗剂，据信调控多巴胺和5－羟色胺系统是治疗精神分裂症的关键，而与其它较老的药物不同的是它不会上调这些受体。本发明的阿立哌唑的制备是由7－(4－卤代丁氧基)－3，4－二氢－2(1)－喹喏酮与1－(2，3－二氯苯基)哌嗪的盐反应得到，该新方法与现报道的工艺相比，反应时间减少一半多，反应条件更温和，后处理简单，收率明显提高，产物纯，更适合工业化生产。
文档编号C07D215/00GK1450056SQ0211129
公开日2003年10月22日 申请日期2002年4月9日 优先权日2002年4月9日
发明者李兴发 申请人:罗军芝