专利名称：阿立哌唑的制备新方法
技术领域：
本发明涉及医药技术领域，是7-[4-[4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪]丁氧基]-3，4-二氢-2(1H)-喹诺酮(阿立哌唑)的化学合成新方法。
背景技术：
阿立哌唑是一种用于治疗恐慌、强迫症、睡眠障碍、性功能障碍、抑郁、焦虑或躁狂等精神分裂症的精神病药物(US 4 734 416和US5 006 528)，目前已在多个国家批准上市。阿立哌唑是喹诺酮衍生物，它的化学结构如下 参照EP267141A2，US4234585及相关专利CN1028104C现有的合成路线如下制备路线1
制备路线2 制备路线3 制备路线4 7-[4-[N，N-二(2-卤代乙基)氨基]丁氧基]-3，4-二氢-2(1H)-喹诺酮中的基团Y为卤素Cl或Br。
制备路线5
N，N-二(2-卤代乙基)-2，3-二氯苯胺中的基团Y为卤素Cl或Br。
上述所有合成方法，均以1，4-二溴丁烷为取代试剂，但由于该试剂反应活性不够强，因此上述反应需要回流，反应时间较长，收率为25～30％。
发明内容
本发明提供一种新的制备阿立哌唑的方法，将取代试剂由1，4-二溴丁烷改为1，4-二溴-2-丁烯，因为1，4-二溴-2-丁烯的两个溴原子均为烯丙基型溴，比1，4-二溴丁烷中的两个溴原子反应活性高，因此由其参与的取代反应比1，4-二溴丁烷参与的取代反应容易进行，收率也高。
本发明用1，4-二溴-2-丁烯作为取代试剂制备阿立哌唑的合成路线与背景技术中所列路线基本相似。
制备路线1 具体步骤是第一步反应用式(2)的喹诺酮化合物和式(3)的1，4-二溴代-2-丁烯以1∶2的比例在碱作用下，反应3小时得式(4)的喹诺酮化合物。所用的碱为无机碱或有机碱，无机碱选自K2CO3、Na2CO3、NaOH、KOH等，有机碱选自三乙胺、吡啶等。所用溶剂为水或有机溶剂，有机溶剂选自丙酮、乙腈、甲苯等。温度为-20℃～120℃。第二步反应式(4)化合物与式(5)的哌嗪化合物或者其盐以1∶1比例投料，在60℃油浴下反应2小时得式(6)化合物，其中式(5)为2，3-二氯苯基哌嗪的游离碱或其盐酸盐或硝酸盐或硫酸盐，X表示盐酸或硝酸或硫酸，反应时可用KI或NaI促进反应，反应溶剂为水或有机溶剂，有机溶剂选自丙酮、乙腈、甲苯等。第三步反应式(6)化合物在氢化装置中经催化剂作用还原得式(1)化合物，所用的催化剂为PtO2或Pd-C或Ni，反应溶剂选自甲醇、乙醇、四氢呋喃、乙酸、水中的一种或几种的混合溶剂，氢化压力为3～10公斤/cm2。
制备路线2 具体步骤是第一步反应用式(5)的哌嗪化合物或者其盐和式(3)的1，4-二溴代-2-丁烯在60℃油浴下搅拌反应2小时得式(7)化合物；第二部反应式(7)化合物与式(2)的喹诺酮化合物在碱作用下，反应3小时得式(6)化合物；第三步反应式(6)化合物在氢化装置中经催化剂作用还原得式(1)化合物，所用的催化剂为PtO2或Pd-C或Ni，其中相关反应条件以及X、碱、催化剂、溶剂同制备路线1。
制备路线3 其中用式(8)化合物2，3-二氯溴苯与式(9)化合物7-[4-(1-哌嗪)-丁烯氧基]-3，4-二氢-2(1H)-喹诺酮反应时，使用溶剂选自甲苯、吡啶、DMF、DMSO等较好，使用的催化剂和其他溶剂与制备路线1基本相似。
制备路线4
其中式(11)化合物中的基团Y为Cl或Br，所涉及的碱、催化剂、溶剂同上。
制备路线5 其中式(12)化合物中的基团Y为Cl或Br，所涉及的碱、催化剂、溶剂同上。
具体实施例方式
现结合实施例对本发明作详细描述。
实施例1用制备路线1合成阿立哌唑，1、式(4)化合物7-(4-溴代丁烯氧基)-3，4-二氢-2(1H)-喹诺酮的制备把式(2)化合物7-羟基-3，4-二氢-2(1H)喹诺酮10g和式(3)化合物1，4-二溴-2-丁烯30g加到含有9g K2CO3的100ml水溶液中，搅拌反应3小时，薄层色谱检视，反应基本完成，用二氯甲烷萃取，无水Na2SO4干燥，过滤，蒸去溶剂，乙醇重结晶，得式(4)化合物7-(4-溴代丁烯氧基)-3，4-二氢-2(1H)-喹诺酮17g。收率91％，mp96～98℃。
2、式(6)化合物7-[4-[4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪]丁烯氧基]-3，4-二氢-2(1H)-喹诺酮的制备将式(4)化合物17g和式(5)化合物4-(2，3-二氯苯基)哌嗪14g加入200ml丙酮中，加入8.4g K2CO3和少许KI用油浴加热，机械搅拌，反应2小时，过滤，滤液旋转蒸发仪回收丙酮，用无水乙醇重结晶，得式(6)化合物7-[4-[4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪]丁烯氧基]-3，4-二氢-2(1H)-喹诺酮24g，收率92％，mp158～161℃。
1H-NMR(CDCl3，TMS)δ2.34～2.39(m，2H)，2.65～2.69(m，2H)，1.92(s，4H)，3.13(s，4H)，3.38(s，2H)，4.36～4.37(d，J＝3.6Hz，2H)，5.89～5.91(d，J＝6.0Hz，2H)，6.29～6.30(m，2H)，6.81～6.83(m，2H)，7.00～7.23(m，2H)，9.16(s，1H).
3、式(1)化合物7-[4-[4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪]丁氧基]-3，4-二氢-2(1H)-喹诺酮的制备取式(6)化合物24g溶于200ml乙醇和10ml乙酸的混合溶液，置氢化装置中，加入PtO21g，抽去空气并通氢气，反复抽气并通氢气共三次，加热至60℃，振摇反应4小时。放冷、滤除不溶物(PtO2回收再用)，活性炭脱色，放冷后析出白色固体，母液浓缩又析出部分白色固体，合并，乙醇重结晶得式(1)化合物的白色晶体22.9g，收率95％，mp139～140℃。
1H-NMR(DMSO-d6，TMS)δ1.56～162(m，2H)，1.69～1.76(m，2H)，2.34～2.41(m，4H)，2.50～2.53(m，4H)，2.78(m，，2H)，2.97(t，J＝4.6，4H)，3.92(t，J＝6.3Hz，2H)，6.46(d，J＝2.4Hz，1H)，6.48(dd，J1＝8.0Hz，J2＝2.4Hz，1H)，7.02(d，J＝8.4Hz，1H)，7.11～7.17(m，1H)，7.28～7.32(m，2H)，9.89(s，1H)。
制备路线2至5与制备路线1基本类同，不另举例。
本发明制备阿立哌唑的方法采用1，4-二溴-2-丁烯作为取代试剂，使反应条件温和，反应时间缩短，且提高了得率，因而降低了成本。
权利要求
1.阿立哌唑的合成方法，包括原料与取代试剂反应，原料选自喹诺酮类化合物与2，3-二氯苯基哌嗪或其盐，或2，3-二氯溴苯与哌嗪、喹诺酮类化合物，或2，3-二氯苯胺与2，2′-二卤代乙基胺氢溴酸盐、喹诺酮类化合物，或N，N-二(2-卤代乙基)-2，3-二氯苯胺与氨、喹诺酮类化合物，其特征在于所用取代试剂为1，4-二溴-2-丁烯，其制备路线分别如下制备路线1 具体步骤是第一步反应用式(2)的喹诺酮化合物和式(3)的1，4-二溴代-2-丁烯在碱作用下反应，得式(4)的喹诺酮化合物，所用的碱为无机碱或有机碱，无机碱选自K2CO3、Na2CO3、NaOH、KOH，有机碱选自三乙胺、吡啶，所用溶剂为水或有机溶剂，有机溶剂选自丙酮、乙腈、甲苯，温度为-20℃～120℃；第二步反应式(4)化合物与式(5)的哌嗪化合物或者其盐在60℃油浴下反应得式(6)化合物，其中式(5)为2，3-二氯苯基哌嗪的游离碱或其盐酸盐或硝酸盐或硫酸盐，X表示盐酸或硝酸或硫酸，用KI或NaI促进反应，反应溶剂为水或有机溶剂，有机溶剂选自丙酮、乙腈、甲苯；第三步反应式(6)化合物在氢化装置中经催化剂作用还原得式(1)化合物，所用的催化剂为PtO2或Pd-C或Ni，反应溶剂选自甲醇、乙醇、四氢呋喃、乙酸、水中的一种或几种的混合溶剂，氢化压力为3～10公斤/cm2；制备路线2 具体步骤是第一步反应用式(5)的哌嗪化合物或者其盐和式(3)的1，4-二溴代-2-丁烯在60℃油浴下搅拌反应得式(7)化合物；第二步反应式(7)化合物与式(2)的喹诺酮化合物在碱作用下，反应得式(6)化合物；第三步反应式(6)化合物在氢化装置中经催化剂作用还原得式(1)化合物，所用的催化剂为PtO2或Pd-C或Ni，其中相关反应条件以及X、碱、催化剂、溶剂同制备路线1；制备路线3 其中式(8)化合物2，3-二氯溴苯与式(9)化合物7-[4-(1-哌嗪)-丁烯氧基]-3，4-二氢-2(1H)-喹诺酮反应时，使用溶剂选自甲苯、吡啶、DMF、DMSO，使用的碱、催化剂和其他溶剂与制备路线1相同；制备路线4 其中式(11)化合物中的基团Y为Cl或Br，所涉及的碱、催化剂、溶剂同上；制备路线5 其中式(12)化合物中的基团Y为Cl或Br，所涉及的碱、催化剂、溶剂同上。
全文摘要
本发明涉及医药技术领域，是7－[4－[4－(2，3－二氯苯基)－1－哌嗪]丁氧基]－3，4－二氢－2(1H)－喹诺酮(Aripiprazole，阿立哌唑)的制备新方法。本发明将现有制备方法中的取代试剂1，4－二溴丁烷改为1，4－二溴－2－丁烯，其在与原料喹诺酮类化合物和2，3－二氯苯基哌嗪或其盐，或2，3－二氯溴苯和哌嗪、喹诺酮类化合物，或2，3－二氯苯胺和2′，2－二卤代乙基胺氢溴酸盐、喹诺酮类化合物，或N，N－二(2－卤代乙基)－2，3－二氯苯胺和氨、喹诺酮类化合物制备阿立哌唑时，由于1，4－二溴－2－丁烯反应活性比1，4－二溴丁烷好，因此反应条件更温和，反应时间缩短，且提高了阿立哌唑收率。
文档编号A61P25/20GK1562973SQ200410017548
公开日2005年1月12日 申请日期2004年4月8日 优先权日2004年4月8日
发明者吴秋业, 瞿发林, 叶光明, 廖洪利, 徐建明 申请人:中国人民解放军第二军医大学