专利名称：[2－[5－(2－氯代吡啶氧基)]甲基]氮杂环丁烷多肽衍生物及其应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种[2-[5-(2-氯代吡啶氧基)]甲基]氮杂环丁烷多肽衍生物或药学上可接受的盐或该化合物的异构体，以及其在医学上作制备镇痛或抗炎剂的应用。
现阶段主要的镇痛剂有两类，分为阿片类和非阿片类药物，阿片类如吗啡在脑中作用于阿片受体，从而阻断疼痛信号在脑和脊髓内的传递，阿片类如吗啡具有易滥用成瘾性。非阿片类如非甾体抗炎药通常阻断前列腺素的产生以防止神经末梢的敏化，而此种敏化有助于疼痛信号传递至脑中，大多数常用的处方或非处方非甾体抗炎药存在较大的副作用，例如已知非甾体抗炎药如阿司匹林引起胃和十二指肠的刺激和溃疡。
美国专利(USP5629325)和中国专利(CN1245496A)描述了[2-[5-(2-氯代吡啶氧基)]甲基]氮杂环丁烷及其衍生物，这些化合物具有良好的镇痛和抗炎效果。
本发明的特征在于一种以下列结构式(I)表示的新的化合物或其盐或其相应的异构体 其中X、Y可以在任意氨基酸中选择，Z可以在H、乙酰基和任意氨基酸中选择。
本发明所述的[2-[5-(2-氯代吡啶氧基)]甲基]氮杂环丁烷多肽衍生物或医学上可接受的盐以及该化合物的异构体在医学上作制备镇痛或抗炎剂的应用。
本发明所述的[2-[5-(2-氯代吡啶氧基)]甲基]氮杂环丁烷构型为R。
本发明所述的化合物中的X为L-Arg.
本发明所述的化合物中的Y为Gly。
本发明所述的化合物中的Z为H、或Gly、或乙酰基。
本发明所述的化合物在药学上可接受的盐为醋酸盐。
本发明所述的化合物或其盐或其相应的异构体在其医学上可代表的化合物包括A、甘氨酰-精酰胺-[2R-[5-(2-氯代吡啶氧基)]甲基]氮杂环丁烷 B、乙酰基-甘氨酰-精酰胺-[2R-[5-(2-氯代吡啶氧基)]甲基]氮杂环丁烷 C、甘氨酰-甘氨酰-精酰胺-[2R-[5-(2-氯代吡啶氧基)]甲基]氮杂环丁烷
本发明经过热板法镇痛试验、小鼠耳二甲苯致炎法试验等证明本发明在医学上可作镇痛、抗炎用途。
给药后2小时，将小鼠颈椎脱臼致死，沿耳廓基线剪下两耳，用直径为8mm的打孔器分别在左、右耳同一部位打下园耳片，称重，求每鼠左、右耳片重量之差，作为肿胀度。将肿胀度进行统计学处理，比较各给药组与空白对照组间有无显著性差异，结果见下表。
对二甲苯致小鼠耳肿胀的影响及二者对比结果组别 剂量 动物数肿胀度(mg/ml) (只) (ml)A1.0 105.31±0.925*B1.0 105.93±0.813*C1.0 105.19±0.848*空白 生理盐水 108.72±0.657与空白对照相比*P＜0.01试验结果表明，与空白对照组相比，给药后A、B、C组均有非常显著性差异，化合物A、B、C均对二甲苯所致的小鼠耳肿胀呈现明显的抗炎作用。
本发明经过热板法镇痛试验、小鼠耳二甲苯致炎法试验等证明本发明有镇痛、抗炎用途。
权利要求
1.[2-[5-(2-氯代吡啶氧基)]甲基]氮杂环丁烷多肽衍生物及其应用，其特征在于一种以下列结构式(I)表示的新的化合物或其盐或其相应的异构体 其中X、Y可以在任意氨基酸中选择，Z可以在H、乙酰基和任意氨基酸中选择。
2.根据权利要求1所述的[2-[5-(2-氯代吡啶氧基)]甲基]氮杂环丁烷多肽衍生物及其应用，其特征在于所述的[2-[5-(2-氯代吡啶氧基)]甲基]氮杂环丁烷多肽衍生物或医学上可接受的盐以及该化合物的异构体在医学作制备镇痛或抗炎剂的应用。
3.根据权利要求1或2所述的[2-[5-(2-氯代吡啶氧基)]甲基]氮杂环丁烷多肽衍生物及其应用，其特征在于本发明所述的[2-[5-(2-氯代吡啶氧基)]甲基]氮杂环丁烷构型为R。
4.根据权利要求1或2所述的[2-[5-(2-氯代吡啶氧基)]甲基]氮杂环丁烷多肽衍生物及其应用，其特征在于所述的化合物中的X为L-Arg.
5.根据权利要求1或2所述的[2-[5-(2-氯代吡啶氧基)]甲基]氮杂环丁烷多肽衍生物及其应用，其特征在于所述的化合物中的Y为Gly。
6.根据权利要求1或2所述的[2-[5-(2-氯代吡啶氧基)]甲基]氮杂环丁烷多肽衍生物及其应用，其特征在于所述的化合物中的Z为H、或Gly、或乙酰基。
7.根据权利要求1或2所述的[2-[5-(2-氯代吡啶氧基)]甲基]氮杂环丁烷多肽衍生物及其应用，其特征在于本发明所述的化合物在药学上可接受的盐为醋酸盐。
8.根据权利要求1或2所述的[2-[5-(2-氯代吡啶氧基)]甲基]氮杂环丁烷多肽衍生物及其应用，其特征在于所述的化合物或其盐或其相应的异构体在其医学上可代表的化合物包括A、甘氨酰-精酰胺-[2R-[5-(2-氯代吡啶氧基)]甲基]氮杂环丁烷 或B、乙酰基-甘氨酰-精酰胺-[2R-[5-(2-氯代吡啶氧基)]甲基]氮杂环丁烷 或C、甘氨酰-甘氨酰-精酰胺-[2R-[5-(2-氯代吡啶氧基)]甲基]氮杂环丁烷
全文摘要
本发明涉及结构式(I)表示的[2－[5－(2－氯代吡啶氧基)]甲基]氮杂环丁烷多肽衍生物或药学上可接受的盐或该化合物的异构体,以及其在药学上作制备镇痛或抗炎剂的应用。其中:X、Y可以在任意氨基酸中选择,Z可以在H、乙酰基和任意氨基酸中选择。
文档编号C07D401/00GK1376677SQ02113590
公开日2002年10月30日 申请日期2002年4月10日 优先权日2002年4月10日
发明者文永均, 谢期林, 韩五成 申请人:成都圣诺科技发展有限公司