专利名称：作为cyp17的抑制剂的1，3-二取代的咪唑烷-2-酮衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及环脲衍生物及其在治疗通过调节17 a -羟化酶/C17,2(|_裂解酶介导的多种疾病中的用途。背景在世界范围内，被诊断为癌症的人群数量显著增加，并且以惊人的速度继续攀升。癌症的特征在于衍生自特定正常组织 的异常细胞数目增加，通过这些异常细胞入侵邻近组织，或者恶性细胞经淋巴或血液负荷传播到区域淋巴结和远处部位(即转移)。特别受关注的是被诊断为雄激素依赖性障碍(例如前列腺癌)和雌激素依赖性障碍(例如乳腺癌、子宫癌和卵巢癌)的个体。前列腺癌是目前最常见的非皮肤癌，也是男性癌症相关死亡中仅次于肺癌的第二致因。用来治疗被诊断为器官局限性前列腺癌的患者的主要途径通常是前列腺切除术或放射治疗。这些治疗前列腺癌和乳腺癌的方法是高侵入性的，并且具有不良和严重副作用的特点。此外，大部分接受局部治疗(例如手术或放射治疗)的个体会患有复发性癌症和广泛性转移。与手术和放射治疗一样，化学治疗也有几个缺点，包括几乎所有化学治疗剂是有毒的，并且化学治疗会导致显著的、往往很危险的副作用，例如严重的恶心、骨髓抑制和免疫抑制。此外，许多肿瘤细胞通过多药耐药而对化学治疗剂具有或变得具有耐药性。对于被诊断患有激素依赖性、激素反应性或激素敏感性癌症、例如前列腺癌或乳腺癌的个体，诸如激素疗法的治疗是另一种选择。但是，某些已施用目前激素疗法治疗的个体可能不会对该治疗表现出显著响应，并且某些个体可能会遭受癌症复发。目前的化学难治性和激素难治性癌症患者只剩下非常少的治疗选择，并且仍然对例如但不限于前列腺癌和乳腺癌的癌症有未满足的更有效的治疗需求。Huggins 和 Hodges C. V. (Cancer Res. , 1941,1, 293)以及 Huggins 等人在 Arch.Surg. , 1941,43,209中的说明使得雄激素除去被考虑作为可能的治疗方法。已证实,通过睾丸切除或施用GnRH类似物(促性腺激素释放激素)，降低了睾酮的水平。GnRH类似物具有例如心血管退化和骨质疏松的副作用，这是GnRH持续存在所引发的两个最潜在的严重病症。此外，这些治疗选择仅消除了睾丸产生的睾酮，而不能消除由肾上腺产生的睾酮。在肾上腺中，生物合成级联还会导致糖皮质激素和盐皮质激素的形成。由于雄激素和雌激素是具有多种生理活性的激素，例如细胞分化和增殖等，因此其被认为是抑制睾丸、肾上腺和其它组织中雄激素合成的强效且特别的化合物，可能在治疗 PCa 时更有效(Njar, V. C. 0. ;Brodie, A. M. H. , “ Inhibitors of 17 a -hydroxylase-C17j20-lyase (CYP17) -Potential agentsfor the treatment of prostate cancer (17 a -轻化酶-C17,2(r裂解酶抑制剂治疗前列腺癌的潜在活性剂)”，Current Pharm. Design, 1999，5 163-180)。为了避免不希望的副作用，必须使雄激素生物合成抑制剂特异到足以不会影响皮质类固醇的生物合成。治疗前列腺癌的有希望的新策略是开发CYP17的强的选择性抑制剂，因为其可能导致完全且唯一性地消除雄激素生物合成，如Current MedicinalChemistry, 2005,12，1623-1629 中所建议的。类固醇型化合物和非类固醇型化合物是已知的类固醇C17,2(|_裂解酶抑制剂。类固醇型化合物在例如W092/15404、W093/20097、EP-A288053、EP-A413270等中公开。例如，在W094/27989、W096/14090和W097/00257中公开了非类固醇型化合物，在W095/09157中描沐了啤衍牛物，在US5, 491, 161中描沭了 IH-苯并咪唑衍生物，在W099/18075中描述了二氢萘衍生物，以及在W099/54309中显示了萘衍生物。已报道了多种CYP17的强的类固醇和非类固醇抑制剂，并且某些在啮齿动物模型中已被证明是产生睾酮的强的抑制剂(Njar和Brodie,如上)。Jarman及其同事们描述了他们最强的CYP17抑制剂阿比特龙在前列腺癌患者中的激素影响(O’ Donnell等人，“Hormonal impact of thel7 a -hydroxylase/C17,20-lyase inhibitors abirateroneacetate (CB7630) inpatients with prostate cancer (17 a -轻化酶/C17, 20-裂解酶抑制剂乙酸阿比特龙(CB7630)在前列腺癌患者中的激素影响)”，Br. J. Cancer, 2004,90 :2317-2325)。阿比特龙在专利例如 W0200900132、W02008024485、W02006021776、W009509178、W009320097 中已进行了讨论。非类固醇小分子抑制剂在例如BMC 2004，12，(4313)中有描述，Ideyama Y，KudohM,Tanimoto K,Susaki Y,Nanya T,Nakahara T,Ishikawa H,Fujikura T,Akaza H,ShikamaH 在 “Jpn. J. Pharmacol.，1999,79 No. 2 (213-20) ” 中描述了 YM116，2-(1H_ 咪唑-4-基甲基)-9H-咔唑，及其通过抑制NCI-H295人肾上腺皮质癌细胞中C17-20裂解酶的活性来减少肾上腺雄激素合成的作用。Ideyama Y, Kudoh M, Tanimoto K, Susaki Y, Nanya T,Nakahara T, Ishikawa H, Yoden T, Okada M, Fujikura T, Shikama H, Proc. Am. Assoc.Cancer Res.，1998，39 :89 Meet. (384)已报道了细胞色素 P450 (17 a -羟化酶/C17-20 裂解酶)的新的非类固醇抑制剂YM116，及其通过降低大鼠中睾酮和肾上腺雄激素的血清水平来减少前列腺重量的作用。Yoden T, Okada M, Kawaminami E, Kinoyama I, Ideyama Y, Isomura Y 在 Abstr.Pap. Am. Chem. Soc.，1997，213Meet. Pt. 2 (MEDI206)中已描述了类固醇 17，20 裂解酶的新的非类固醇抑制剂的合成和生物评价。本发明背景的进一步说明见专利申请，例如US20080280864A1或W028154382A1。概述本文中描述的化合物已显示出是17 a -羟化酶/C17,2(|_裂解酶的抑制剂。本发明的一个实施方案提供了式(I)或(II)化合物或其可药用盐
权利要求
1.式(I)或(II)化合物或其可药用盐
2.权利要求I的化合物或其可药用盐，其中A是含有I至2个氮原子的6-元杂芳基，其中所述的杂芳基任选被(C1-C4)烷基取代。
3.权利要求I的化合物或其可药用盐，其中A是吡啶，其中所述的吡啶任选被I至3个各自独立地选自卤素、-CN、(C1-C4)烷基、卤素-取代的(C1-C4)烷基、羟基-取代的(C1-C4)烷基、-(CH2)rO(C1-C4)烷基、-(CH2)rCH(C)(C1-C4)烷基)2、-(CH2)rNH(C1-C4)烷基、_ (CH2) rN( (C1-C4)烧基)2、-(CH2) rNH(C3-C6)环烧基)、-NH2、-NHC (0) - (C1-C4)烧基、-C(O)NH2、-C (O)-NH(CrC4)烷基、-C (O)-N ((C1-C4)烷基)2 或-C (0)-0 (C1-C4)烷基的取代基取代，其中所述的(C1-C4)烷基、所述的-(CH2)rO(C1-C4)烷基和所述的-(CH2)rNH(C1-C4)烷基任选被含有I至2个杂原子的5-至6-元部分或完全饱和的杂环或杂芳基取代，其中所述的杂原子各自独立地选自0、S或N，其中所述的杂环和所述的杂芳基任选被I至3个(C1-C4)烷基取代； r是I或2。
4.权利要求3的化合物或其可药用盐，其中所述的任选取代的吡啶是任选取代的吡唳_3_基。
5.权利要求I的化合物或其可药用盐，所述化合物具有式(Ia)或(Ib) 其中n、R50、R51、R52、R53、R54和q如权利要求I所定义。
6.式(Ia)或(Ib)化合物或其可药用盐
7.权利要求6的化合物或其可药用盐，其中所述的化合物是式(Ia)化合物。
8.权利要求7的化合物或其可药用盐，其中q是O。
9.权利要求6的化合物或其可药用盐，其中所述的化合物是式(Ib)化合物。
10.权利要求9的化合物或其可药用盐，其中R54是-CH3或CF3。
11.权利要求9或10的化合物或其可药用盐，其中n是I。
12.权利要求6、7、8、9、10或11的化合物或其可药用盐，其中R5tl是H或甲基；R51是H、卤素、甲基、三氟甲基、甲氧基或-C(O)OCH3 ;并且R52是卤素、-CN、甲基、乙基、甲氧基、羟基甲基、I-羟基乙基、2-羟基丙-2-基、二氟甲基、三氟甲基、二甲氧基甲基、-NH2或-NHC(O)CH3。
13.权利要求6、7、8、9、10、11或12的化合物或其可药用盐，其中R53是 (i)苯基，其任选被I或2个各自独立地选自氟、氯、氰基、甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基或-C(O)NHCH3的取代基取代； (ii)联苯，其任选被氟取代； (iii)稠合的苯基，其选自萘-2-基、萘-I-基、IH-吲哚-5-基、IH-吲哚-6-基、苯并噻唑-5-基、苯并噻唑-6-基、I，2，3，4-四氢-喹啉-6-基、苯并[b]噻吩-5-基、喹啉-6-基、喹啉-7-基、茚满-5-基、I，2- 二氢喹啉-6-基、IH-吲唑-5-基、IH-吲唑-6-基、苯并呋喃-5-基、2，3_二氢苯并[1，4] 二5恶烯-6-基、2，3_二氢-苯并呋喃-5-基、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基、I，2，3，4-四氢-喹啉-7-基、喹喔啉-6-基、苯并5恶唑-5-基、苯并[d]异5恶唑-5-基、苯并[d]异恶唑-6-基、IH-苯并咪唑-5-基、2，3-二氢-IH-吲唑-5-基、2，3- 二氢-IH-吲唑-6-基、二氢吲哚-5-基或IH-苯并三唑-5-基，其中所述的稠合的苯基任选被I至3个各自独立地选自氟、氯、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、氧代、-NH2、= N-OH或环丙基的取代基取代； (iv)5-至6-元杂芳基，其选自噻吩-2-基、噻吩-3-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、嘧啶-5-基、IH-吡唑-4-基、噻唑-2-基或异噻唑-4-基，其中所述的5-至6-元杂芳基任选被I至3个各自独立地选自氟、氯、甲基、乙基、异丙基、羟基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、-NH2、-NHC (0) CH3> -C (0) NHCH3或吡咯烷_1_基的取代基取代；或者 (V)稠合的杂芳基，其选自苯并[b]噻吩-2-基、苯并[b]噻吩-3-基、喹啉-2-基、喹啉-3-基、苯并巧恶唑-2-基、苯并噻唑-2-基、4，5，6，7-四氢-噻吩并[2，3_c]吡啶-2-基、咪唑并[l，2_a]吡啶-3-基、咪唑并[l，2_a]吡啶_6_基、咪唑并[l，2_a]吡啶_7_基、3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基、噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基、噻吩并[3，2_c]吡啶-3-基或IH-吲哚-3-基，其中所述的稠合的杂芳基任选被I至4个各自独立地选自氟、氯、氰基、甲基或甲氧基的取代基取代。
14.权利要求6、7、8、9、10、11、12或13的化合物或其可药用盐，其中R53是 (i)苯基，其任选被I至2个各自独立地选自氟、氯、甲基、甲氧基、三氟甲基、二氟甲基或氰基的取代基取代； (ii)联苯； (iii)稠合的苯基，其选自萘-2-基、喹啉-6-基、3，4-二氢-2-氧代-喹啉-6-基、苯并[b]噻吩-5-基、苯并[d]异T恶唑-5-基、IH-吲唑-6-基、IH-吲唑-5-基、苯并噻唑-6-基、·1,2- 二氢-3-氧代-吲唑-6-基、茚满-5-基、IH-苯并三唑-5-基、苯并呋喃-5-基、2，·3-二氧-苯并[I，4] 二^^稀-6-基、2, 3- 二氧-苯并咲喃_5_基或苯并[I, 3]间二氧杂环戊烯-5-基，其中所述的稠合的苯基任选被I至2个各自独立地选自氯、氟、甲基、乙基、二氟甲基、三氟甲基、 环丙基、氰基或氨基的取代基取代； (iv)5-至6-元杂芳基，其选自异噻唑-4-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基或吡啶-4-基，其中所述的异噻唑-4-基、所述的噻吩-2-基、所述的噻吩-3-基和所述的吡啶-4-基任选被氟、氯、甲基、三氟甲基、二氟甲基或甲氧基取代；或者 (V)稠合的杂芳基，其选自噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基、噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基、噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基、咪唑并[l，2-a]吡啶_7_基或苯并[b]噻吩_2_基，其中所述的稠合的杂芳基任选被I至2个各自独立地选自氟、氯、甲基、二氟甲基、三氟甲基、环丙基或氣基的取代基取代。
15.权利要求6、7、8、9、10、11、12、13或14的化合物或其可药用盐，其中R53是苯基、4-氣_3_氣-苯基、间_甲苯基、3_甲氧基-苯基、3_氣_4_氣-苯基、4_氣_3_甲基-苯基、3_ 二氣甲基_苯基、3_氣-苯基、4_氣_3_ 二氣甲基_苯基、3_ 二氣甲基_4_氣-苯基、3-氛基_4_氣苯基、3_氛基苯基、3_氣_4_氛基苯基、3,4_ 二氣-苯基、4- 二氣甲基-苯基。
16.权利要求6、7、8、9、10、11、12、13或14的化合物或其可药用盐，其中R53是萘-2-基、苯并[b]噻吩-5-基、3-甲基-苯并[d]异5恶唑-5-基、IH-吲唑-5-基、I-甲基-IH-吲唑-5-基、3-氨基-IH-吲唑-5-基、IH-吲唑-6-基、3-氨基-IH-吲唑-6-基、3-甲基-IH-吲唑-6-基、3-三氟甲基-IH-吲唑-6-基、苯并噻唑-6-基、I，2- 二氢-3-氧代-叼丨唑-6-基、茚满-5-基、IH-苯并三唑-5-基、3-甲基-苯并呋喃-5-基、2，3- 二氢-苯并[I，4] 二 稀-6-基、2, 3_ 二氧-苯并咲喃_5_基或2, 2_ 二氣-苯并[1，3]间二氧杂环戍烯-5-基。
17.权利要求16的化合物或其可药用盐，其中R53是苯并噻唑-6-基、3-甲基-苯并呋喃-5-基、IH-吲唑-6-基、3-甲基-IH-吲唑-6-基或3-三氟甲基-IH-吲唑-6-基。
18.权利要求6、7、8、9、10、11、12、13或14的化合物或其可药用盐，其中R53是5-甲基_喔吩_2_基、5_氣-喔吩_2_基、5_ 二氣甲基-喔吩-2-基、5_ 二氣甲基_喔吩-3-基、·5-甲基-噻吩-3-基、2-甲基-吡啶-4-基、2-三氟甲基-吡啶-4-基、2-氯-吡啶-4-基或2-甲氧基-吡啶-4-基。
19.权利要求6、7、8、9、10、11、12、13或14的化合物或其可药用盐，其中R53是4-氯-噻吩并[3,2_c]批唳-2-基、4_氣-喔吩并[3,2_c]批唳-3-基、喔吩并[3,2_c]卩比唳-2-基、·3-氯-咪唑并[l，2-a]吡啶-7-基、苯并[b]噻吩-2-基或4-甲基噻吩并[3，2_c]吡啶-2-基。
20.化合物，其选自 ·I-苯并噻唑-6-基-3-(4-甲基-吡啶-3-基)_咪唑烷-2-酮； ·1-(2-氯-吡啶-4-基)-3-(4-甲基-吡啶-3-基)_咪唑烷-2-酮； ·I-(4-氯-噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基)-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮； ·I-(1H-吲唑-6-基)-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮； · I-(3- 二氟甲基-4-氟-苯基)-3- (4-甲基-吡啶-3-基)-I，3- 二氢-咪唑-2-酮；1-(4-甲基-吡啶-3-基)-3-(5-甲基-噻吩-3-基)-I，3-二氢-咪唑-2-酮； 1-(3-甲基-IH-吲唑-6-基)-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮； I-苯并噻唑-6-基-4-甲基-3-(4-甲基-吡啶-3-基)_咪唑烷-2-酮； I-苯并[b]噻吩-5-基-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-1，3_ 二氢-咪唑-2-酮；和 I-苯并噻唑-6-基-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-I，3-二氢-咪唑-2-酮； 或其可药用盐。
21.化合物，其选自 I-萘-2-基-3-吡啶-3-基-咪唑烷-2-酮； I-苯并[b]噻吩-5-基-3-吡啶-3-基-咪唑烷-2-酮； 1-(4-甲基-吡啶-3-基)-3-萘-2-基-咪唑烷-2-酮； 1-(4-甲基-吡啶-3-基)-3-(5-甲基-噻吩-2-基)_咪唑烷-2-酮； I-苯并噻唑-6-基-3-(4-甲基-吡啶-3-基)_咪唑烷-2-酮； I-苯并[b]噻吩-2-基-3-(4-甲基-吡啶-3-基)_咪唑烷-2-酮； I-苯并[b]噻吩-5-基-3-(4-甲基-吡啶-3-基)_咪唑烷-2-酮； 1-(1H-吲唑-5-基)-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮； 1-(3-甲基-苯并呋喃-5-基)-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮； I-(5-氯-噻吩-2-基)-3- (4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮； I-(3，4-二氟-苯基)-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮； I-(3-氯-4-氟-苯基)-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮； I-(2，3-二氢-苯并[1，4] 二5恶烯-6-基)-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮； 1-(2,3- 二氢-苯并呋喃-5-基)-3-(4-甲基-吡啶-3-基)_咪唑烷-2-酮； I-(4-氯-3-氟-苯基)-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮； 1-(4-甲基-吡啶-3-基)-3-间-甲苯基-咪唑烷-2-酮； 1-(3-甲氧基-苯基)-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮； I-(2-氯-吡啶-4-基)-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮； 1-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮； I-(2，2-二氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮； 1-(4-甲基-吡啶-3-基)-3-苯基-咪唑烷-2-酮； 1-(4-甲基-吡啶-3-基)-3-(3-三氟甲基-苯基)_咪唑烷-2-酮； 1-(2-甲氧基-吡啶-4-基)-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮； I-(5- 二氟甲基-噻吩-3-基)-3- (4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮； I-(3-氯-苯基)-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮； 1-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮； I-(3-二氟甲基-4-氟-苯基)-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮； 1-(4-甲基-吡啶-3-基)-3-(5-甲基-噻吩-3-基)_咪唑烷-2-酮； 1-(4-氯-噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基)-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮； 1-(4-氯-噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基)-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮； 1-(4-甲基-吡啶-3-基)-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-咪唑烷-2-酮；1-(3-甲基-苯并[d]异恶唑-5-基)-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮；1-(3-甲基-IH-吲唑-6-基)-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮；2-氟-5-[3-(4-甲基-吡啶-3-基)-2-氧代-咪唑烷-I-基]-苄腈；3-[3-(4-甲基-吡啶-3-基)-2-氧代-咪唑烷-I-基]-苄腈；2-氯-4-[3-(4-甲基-吡啶-3-基)-2-氧代-咪唑烷-I-基]-苄腈；1-(1-甲基-IH-吲唑-5-基)-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮；1-(3-氨基-IH-吲唑-5-基)-3-(4-甲基-吡啶-3-基)_咪唑烷-2-酮；1-(4-甲基-吡啶-3-基)-3-噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基-咪唑烷-2-酮；1-(1H-吲唑-6-基)-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮；1-(3-氨基-IH-吲唑-6-基)-3-(4-甲基-吡啶-3-基)_咪唑烷-2-酮；1-苯并噻唑-6-基-3-(4-甲氧基-吡啶-3-基)_咪唑烷-2-酮；1-苯并噻唑-6-基-3-(4- 二氟甲基-吡啶-3-基)_咪唑烷-2-酮；1-苯并噻唑-6-基-3-(4-羟基甲基-吡啶-3-基)_咪唑烷-2-酮；1-苯并噻唑-6-基-3-(4-三氟甲基-吡啶-3-基)_咪唑烷-2-酮；1-茚满-5-基-3-(4-甲基-吡啶-3-基)_咪唑烷-2-酮；1-(1H-苯并三唑-5-基)-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮；1-(3-氯-咪唑并[l，2-a]吡啶-7-基)-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮；1-(4-甲基-吡啶-3-基)-3-(2-三氟甲基-吡啶-4-基)_咪唑烷-2-酮；I-苯并噻唑-6-基-3-(4- 二甲氧基甲基-吡啶-3-基)_咪唑烷-2-酮；I-苯并噻唑-6-基-3-(5-氯-4-甲基-吡啶-3-基)_咪唑烷-2-酮；1-(4-甲基吡啶-3-基)-3-(5-(三氟甲基)噻吩-2-基)咪唑烷-2-酮；1-(4-甲基吡啶-3-基)-3-(4-甲基噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基)咪唑烷_2_酮；1_(苯并[d]噻唑-6-基)-3-(4-(1-羟基乙基)吡啶-3-基)咪唑烷-2-酮；I-(苯并[d]噻唑-6-基)-3- (4-乙基吡啶-3-基)咪唑烷-2-酮；1-(4-甲基吡啶-3-基)-3-(3-(三氟甲基)-IH-吲唑-6-基)咪唑烷-2-酮；I-苯并噻唑-6-基-4-甲基-3-(4-甲基-吡啶-3-基)_咪唑烷-2-酮；I-苯并噻唑-6-基-4-乙基-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-I，3-二氢-咪唑-2-酮；I-苯并噻唑-6-基-4-乙基-3-吡啶-3-基-1，3- 二氢-咪唑-2-酮；I-苯并噻唑-6-基-3-吡啶-3-基-4-三氟甲基-咪唑烷-2-酮；I-苯并噻唑-6-基-3- (4-甲基-吡啶-3-基)-I，3- 二氢-苯并咪唑-2-酮；I-苯并噻唑-6-基-4-甲基-3-(4-甲基-吡啶-3-基)_咪唑烷-2-酮；3-苯并噻唑-6-基-I-吡啶-3-基-4-三氟甲基-咪唑烷-2-酮；I-苯并噻唑-6-基-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-4-三氟甲基-咪唑烷-2-酮；I-苯并噻唑-6-基-4，5- 二甲基-3-(4-甲基-吡啶-3-基)_咪唑烷-2-酮；I-苯并噻唑-6-基-3-(4-吡咯烷-I-基甲基-吡啶-3-基)_咪唑烷-2-酮；I-苯并噻唑-6-基-3-(4-吗啉-4-基甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮；I-苯并噻唑-6-基-3-(4-环丙基氨基甲基-吡啶-3-基)_咪唑烷-2-酮；I-苯并噻唑-6-基-3-(6-氟-4-甲基-吡啶-3-基)_咪唑烷-2-酮；I-苯并噻唑-6-基-3- [4- (2-吗啉-4-基-乙氧基)-吡啶-3-基]-咪唑烷-2-酮；I-苯并噻唑-6-基-3-[4-(l-甲基-吡咯烷-2-基甲氧基)-吡啶-3-基]-咪唑烷-2-酮； I-苯并噻唑-6-基-3- {4- [ (5-甲基-IH-吡唑-3-基氨基)-甲基]-吡啶-3-基}-咪唑烷-2-酮； I-苯并噻唑-6-基-3- (3H-咪唑并[4，5-b]吡啶_6_基)-咪唑烷-2-酮； I-苯并噻唑-6-基-3-[4- (I-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-吡啶-3-基]-咪唑烷-2-酮； 3- (3-苯并噻唑-6-基-2-氧代-咪唑烷-I-基)-异烟酰胺； I-苯并噻唑-6-基-3-咪唑并[1，2-a]吡嗪-5-基-咪唑烷-2-酮； I-苯并噻唑-6-基-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-咪唑烷-2-酮； 3-苯并噻唑-6-基-3’ -甲基-4，5-二氢-3H，3’ H_[l，4’ ]联咪唑_2_酮； I-苯并噻唑-6-基-3-(4-甲基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)_咪唑烷-2-酮； I-异噻唑-4-基-3-(4-甲基-吡啶-3-基)_咪唑烷-2-酮； I-苯并噻唑-6-基-3-吡啶-2-基-咪唑烷-2-酮； I - (4-甲基-吡啶-3-基)-3- (5-三氟甲基-噻吩-2-基)-咪唑烷-2-酮； I-苯并噻唑-6-基-3- [4-(1-羟基-I-甲基-乙基)-吡啶-3-基]-咪唑烷-2-酮； 1-(4-甲基-吡啶-3-基)-3-(4-甲基-噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基)-咪唑烷-2-酮； I-苯并噻唑-6-基-3-[4-(I-羟基-乙基)_吡啶-3-基]-咪唑烷-2-酮； I-苯并噻唑-6-基-3- (4-乙基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮； I-(4-甲基-吡啶-3-基)-3- (3-三氟甲基-IH-吲唑-6-基)-咪唑烷-2-酮； 1-(3-环丙基-IH-吲唑-6-基)-3-(4-甲基-吡啶-3-基)_咪唑烷-2-酮； 1-(4-甲基-吡啶-3-基)-3-喹啉-7-基-咪唑烷-2-酮； 3-苯并噻唑-6-基-4，4- 二甲基-I- (4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮； I-苯并噻唑-6-基-4，4- 二甲基-3-吡啶-3-基-咪唑烷-2-酮； I-苯并噻唑-6-基-4，4- 二甲基-3-(4-甲基-吡啶-3-基)_咪唑烷-2-酮；和 3-苯并噻唑-6-基-4-甲基-1-(4-甲基-吡啶-3-基)_咪唑烷-2-酮； I-苯并噻唑-6-基-4-甲基-3-(4-甲基-吡啶-3-基)_咪唑烷-2-酮； I-苯并噻唑-6-基-4，5- 二甲基-3-(4-甲基-吡啶-3-基)_咪唑烷-2-酮； I-苯并噻唑-6-基-3-(4-吡咯烷-I-基甲基-吡啶-3-基)_咪唑烷-2-酮； I-苯并噻唑-6-基-3-(4-吗啉-4-基甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮； I-苯并噻唑-6-基-3-(4-环丙基氨基甲基-吡啶-3-基)_咪唑烷-2-酮； I-苯并噻唑-6-基-3- {4- [ (5-甲基-IH-吡唑-3-基氨基)-甲基]-吡啶-3-基}-咪唑烷-2-酮； I-苯并噻唑-6-基-4，4- 二甲基-3-吡啶-3-基-咪唑烷-2-酮；和 3-苯并噻唑-6-基-4-甲基-1-(4-甲基-吡啶-3-基)_咪唑烷-2-酮； 或其可药用盐。
22.药物组合物，该药物组合物包含权利要求I至21的化合物或其可药用盐，以及可药用载体或赋形剂。
23.权利要求22的药物组合物，其进一步包含至少一种另外的药物活性剂，其中所述的至少一种另外的药物活性剂是抗癌剂、化学治疗剂或抗增殖化合物。
24.治疗由Cypl7抑制介导的疾病、障碍或综合征的方法，该方法包括给需要该治疗的个体施用权利要求I至21的化合物的步骤。
25.治疗由Cypl7抑制介导的疾病、障碍或综合征的方法，该方法包括给需要该治疗的个体施用权利要求22的药物组合物的步骤。
26.治疗由Cypl7抑制介导的疾病、障碍或综合征的方法，该方法包括施用下列物质的步骤 (i)包含权利要求I至21的化合物或其可药用盐，以及可药用载体或赋形剂的第一组合物；和 (ii)包含至少一种另外的药物活性剂和可药用载体或赋形剂的第二组合物； 其中所述的至少一种另外的药物活性剂是抗癌剂、化学治疗剂或抗增殖化合物。
27.权利要求26的方法，其中所述的第一组合物和所述的第二组合物同时施用。
28.权利要求26的方法，其中所述的第一组合物和所述的第二组合物以任意顺序依次施用。
29.权利要求I至21的化合物在治疗由Cypl7抑制介导的疾病、障碍或综合征中的用途。
全文摘要
本发明提供了式(I)和(II)化合物或其可药用盐，其中R53、R54、p、q和n如本文所定义。本发明化合物被发现可用作17α-羟化酶/C17，20-裂解酶抑制剂。
文档编号C07D403/04GK102803250SQ201080028351
公开日2012年11月28日 申请日期2010年6月24日 优先权日2009年6月26日
发明者M·G·博克, C·高尔, V·R·古马迪, S·森古普塔 申请人:诺瓦提斯公司