专利名称：新的抗致病肽的制作方法
新的抗致病肽描述本发明涉及单体的和多聚体的肽化合物，其具有抗致病、特别是抗病毒和/或抗细菌活性。在优选方面，本发明的肽化合物具有针对广谱病毒(DNA和RNA病毒二者)的活性，与它们是否具有病毒被膜无关。此外，本发明涉及包含用于药用的所述肽化合物的组合物，即，用于治疗或预防致病性、尤其是病毒和/或细菌感染。人和驯养动物的细菌和病毒感染每年花费数十亿美元。医学科学一直在寻找新的且效力更大的用于预防和治疗细菌和病毒感染的试剂。虽然可以获得多种针对细菌感染的药物来治疗由细菌引起的疾病，但是病毒疾病的治疗通常是困难的，并且它们中极少数是真正有效的。的确，病毒进入哺乳动物细胞，在那里它们实施它们的很多功能，例如病毒蛋白的转录和翻译，以及病毒基因组的复制。因此，病毒能够规避宿主的免疫系统以及施用至宿主的药物的直接作用。因此，迫切需要开发新的且有效的抗病毒试剂。表 权利要求
1.具有至多35个氨基酸残基的长度的肽化合物，其包含通式(I)代表的氨基酸序列 R-V-R-I-K-[K] n-[Q]m其中R是具有精氨酸侧链或N-烷基取代的胍侧链的氨基酸残基，特别是L-精氨酸，V和I是独立选自下列的氨基酸残基(i)具有缬氨酸侧链的氨基酸残基，特别是L-缬氨酸；( )具有异亮氨酸侧链的氨基酸残基，特别是L-异亮氨酸；(iii)具有含有至少3个碳原子、优选含有3-10个碳原子的线性直链饱和或不饱和侧链的氨基酸残基，特别是正亮氨酸、2-氨基戊酸、2-氨基辛酸、2-氨基癸酸或2-氨基月桂酸；(iv)具有含有至少3个碳原子、优选含有3-10个碳原子的分支的饱和或不饱和侧链的氨基酸残基，特别是叔亮氨酸、5-甲基正亮氨酸或高异亮氨酸甲基正亮氨酸)；(ν)具有含有至少3个碳原子、优选含有3-10个碳原子的环式的饱和或不饱和侧链的氨基酸残基，其特别选自具有3-6个环原子的环式残基，任选包含C = C双键，例如环丙基、环丁基、环丁烯基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基，任选在任意环位置被脂肪族基团取代，所述脂肪族基团优选是具有1-10个碳原子、更优选1-8个碳原子、甚至更优选1-6 个碳原子的脂肪族基团，并且特别优选为甲基、乙基、异丙基、正丙基、正丁基、异丁基，例如 norfuranomycin>- ^"MSI^^F酸；K是具有赖氨酸侧链的氨基酸残基，特别是L-赖氨酸，或具有带正电侧链的其它氨基酸残基，特别是鸟氨酸或2，4- 二氨基酸丁酸；Q是具有谷氨酰胺侧链的氨基酸残基，特别是L-谷氨酰胺； m和η独立地是0或1 ；并且其中所述肽化合物可以包含L-和/或D-氨基酸残基构建模块。
2.权利要求1的具有至多35个氨基酸残基的长度的肽化合物，其包含通式(II)代表的氨基酸序列A-S-L-R-V-R-I-K- [K] n- [Q] m 其中R、K、Q、V、I、η和m如权利要求1所定义，并且其中A是具有丙氨酸侧链的氨基酸残基，特别是L-丙氨酸，S是具有羟基取代的脂肪族或芳香族侧链的氨基酸残基，特别是具有丝氨酸侧链的氨基酸残基，更特别是L-丝氨酸， L是选自下列的氨基酸残基(i)具有亮氨酸侧链的氨基酸残基，特别是L-亮氨酸； ( )具有异亮氨酸侧链的氨基酸残基，特别是L-异亮氨酸；(iii)具有含有至少3个碳原子、优选含有3-10个碳原子的线性直链饱和或不饱和侧链的氨基酸残基，特别是正亮氨酸、2-氨基戊酸、2-氨基辛酸、2-氨基癸酸或2-氨基月桂酸；(iv)具有含有至少3个碳原子、优选含有3-10个碳原子的分支的饱和或不饱和侧链的氨基酸残基，特别是叔亮氨酸、5-甲基正亮氨酸或高异亮氨酸甲基正亮氨酸)；(ν)具有含有至少3个碳原子、优选含有3-10个碳原子的环式的饱和或不饱和侧链的氨基酸残基，其特别选自具有3-6个环原子的环式残基，任选包含C = C双键，例如环丙基、环丁基、环丁烯基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基，任选在任意环位置被脂肪族基团取代，所述脂肪族基团优选是具有1-10个碳原子、更优选1-8个碳原子、甚至更优选1-6 个碳原子的脂肪族基团，并且特别优选为甲基、乙基、异丙基、正丙基、正丁基、异丁基，例如 norfuranomycin>- ^"MSI^^F酸。
3.权利要求1-2任一项的肽化合物，其包含选自下列的氨基酸序列 A-S-L-R-V-R-I-K-K(IIa)A-S-L-R-V-R-I-K-K-Q (IIb)，其中R、K、Q、V、I、A、L和S如权利要求1或2所定义。
4.权利要求1-3任一项的肽化合物，其具有至多30个氨基酸残基的长度，优选至多15 个氨基酸残基的长度。
5.权利要求1-4任一项的肽化合物，其具有线性或环式形式。
6.包含多个如权利要求1-5任一项定义的肽化合物的多聚体化合物。
7.权利要求6的多聚体化合物，其在基质上多聚化，所述基质特别选自聚(N-烷基甲基丙烯酰胺)、聚(N，N-二烷基甲基丙烯酰胺)、聚(三聚氰胺)、葡聚糖、环糊精、聚乙二醇和 /或聚乙烯吡咯烷酮。
8.权利要求6的多聚体化合物，其具有分支的、特别是树枝状聚合物结构。
9.权利要求6或8的多聚体化合物，其选自 (I)R-(Y1-R)m-Y1-(R)m, (IIIa)其中R是如权利要求1-5任一项中定义的肽化合物，Y1是共价键或双官能接头，例如二醇，例如丙二醇；二羧酸，例如琥珀酸；二胺，例如乙二胺；氨基酸，羟基羧酸，或二异氰酸盐，并且m是0或正整数，优选是1、2、3、4、5或6，并且m’是0或1，(ii)[[(R)nlY1UY2 (IHb)其中R是如权利要求1-5任一项中定义的肽化合物，Y1’在每种情况下独立地是具有至少3个官能的接头，例如三官能氨基酸，例如赖氨酸、鸟氨酸、2，4_ 二氨基丁酸、正赖氨酸、 氨基丙氨酸、天冬氨酸或谷氨酸；并且 Y2是具有至少2个官能的接头，并且H1和n2在每种情况下独立地为至少2、优选2、3或4、更优选2的整数；(iii)([[(R)nlY1'In2JY2Mn3Y3 (IHc)其中R是如权利要求1-5任一项中定义的肽化合物，Y1’和Y2’在每种情况下独立地是具有至少3个官能的接头，例如三官能氨基酸，例如赖氨酸、鸟氨酸、2，4_ 二氨基丁酸、正赖氨酸、氨基丙氨酸、天冬氨酸或谷氨酸； Y3是具有至少2个官能的接头，并且H1^n2和n3在每种情况下独立地为至少2、优选2、3或4、更优选2的整数。
10.权利要求9的多聚体化合物，其中多聚体化合物(IIIb)包含4个肽单元并且具有下列结构
11.权利要求10的多聚体化合物，其中多聚体化合物(IIIb)具有结构 [[(R)2Lys2] J-Lys-β-Ala。
12.权利要求9-11的多聚体化合物，其中R是如权利要求3中定义的式(IIa)或(nb) 的肽化合物，特别是选自下列的多聚体化合物(ASLRVRIKKQ) 4-Lys2-Lys- β -Ala (IV)禾口(ASLRVRIKK) 4-Lys2-Lys- β -Ala (V)。
13.权利要求1-12任一项的化合物，其包含至少一个修饰，特别选自与其连接的脂、酰胺、酯、酰基和/或烷基部分。
14.权利要求13的化合物，包含至少一个脂部分，其为包含具有3-25个碳原子的线性或环式、饱和或单-或多-不饱和烃基的至少一个氨基羧酸，例如5-氨基戊酸、5-氨基戊酸、8-氨基辛酸或2-氨基癸酸，所述脂部分优选连接于该化合物的N-末端和/或C-末端。
15.权利要求1-14任一项的化合物，其具有抗致病活性，特别是针对DNA和/或RNA病毒的抗病毒活性，特别是针对单纯疱疹病毒、巨细胞病毒、人乳头瘤病毒和人类免疫缺陷病毒的抗病毒活性。
16.权利要求1-15任一项的化合物，其用于预防和治疗致病性的、特别是病毒和/或细菌感染。
17.权利要求16的化合物，其用于预防和治疗阴道、直肠、经口的性传播感染，其选自下列一项或多项单纯疱疹病毒，巨细胞病毒，人乳头瘤病毒，人类免疫缺陷病毒，沙眼衣原体和淋病奈瑟球菌。
18.用于医药用途的组合物，其包含权利要求1-13任一项中定义的至少一种化合物和药学上可接受的载体、稀释剂和/或佐剂。
19.权利要求18的组合物，其用于人类医药。
20.权利要求18的组合物，其用于兽用医药。
21.权利要求8-20任一项的组合物，其为药学剂型的形式，选自固体、液体或凝胶及其组合，例如，作为眼睛洗液、口腔洗液、膏、气雾剂或表面制品。
22.权利要求18-21任一项的组合物，还包含至少一种另外的抗致病剂，特别是抗病毒和/或抗细菌试剂。
23.权利要求22的组合物，其中所述另外的抗病毒试剂是蛋白酶抑制剂，聚合酶抑制齐 ，整合酶抑制剂，进入抑制剂，组装/分泌抑制剂，翻译抑制剂，免疫刺激物或其任何组合。
全文摘要
本发明涉及单体的和多聚体的肽化合物，其具有抗致病、特别是抗病毒和/或抗细菌活性。在优选方面，本发明的肽化合物具有针对广谱病毒、包括DNA和RNA病毒的活性，与它们是否具有病毒被膜无关。此外，本发明涉及包含用于药用的所述肽化合物的组合物，即，用于治疗或预防致病性的、尤其是病毒和/或细菌感染。
文档编号C07K14/00GK102574893SQ201080028331
公开日2012年7月11日 申请日期2010年8月5日 优先权日2009年8月5日
发明者A·吉尔勒尼, D·勒姆伯, D·吉贝尔里尼, G·格里鲍多, G·皮里, L·皮佐图, S·兰多尔弗 申请人:思派德生物技术有限责任公司