专利名称：三氟甲基取代的具体醇的立体选择性合成的制作方法
技术领域：
本发明涉及三氟甲基取代的具体醇的立体选择性合成。
背景技术：
式(I)的三氟甲基取代的醇已被描述为结合至糖皮质激素受体的配体。这些化合物是治疗许多由糖皮质激素受体功能调节的疾病(包括炎症、自身免疫性病症及过敏性病症)的可能的治疗药物。这些化合物的实例描述于美国专利7，268, 152 ；7, 189，758 ； 7，186, 864 ；7, 074, 806 ；6, 960, 581 ；6, 903, 215 ；及 6，858，627 中，将其整体在此引入作为
参考，且在下文中称为“三氟甲基取代的醇的专利申请”。
权利要求
1. 一种合成式(X)化合物的方法，
2.权利要求1的方法，其中R1为被一至三个取代基取代的芳基，其中R1的各取代基独立地为C1-C5烷基、氨基羰基、烷基氨基羰基、商素、羧基、氰基或三氟甲基，其中R1的各取代基任选独立地被一至三个选自C1-C3烷基、苯基及烷氧基苯基的取代基取代；及R2及R3各自独立地为C1-C3烷基。
3.权利要求1的方法，其中步骤(a)的该二氧杂硼杂环烷烃为2-甲氧基-4，4，5，5-四甲基-1，3，2- 二氧杂硼杂环戊烷或2-异丙氧基-4，4，5，5-四甲基-1，3，2- 二氧杂硼杂环戊烷。
4.权利要求1的方法，其中步骤(a)的该三烷基硅基炔烃为1-三乙基硅基-1-丙炔、 1-三甲基硅基-ι-丙炔、1-三异丙基硅基-ι-丙炔、1-(叔丁基-二甲基硅基)-ι-丙炔或 1_(叔丁基二苯基硅基)-1-丙炔。
5.权利要求4的方法，其中步骤(a)的该三烷基硅基炔烃为1-三甲基硅基-1-丙炔。
6.权利要求1的方法，其中步骤(a)的适宜的溶剂为乙醚、二丙基醚、二异丙基醚、二丁基醚、四氢呋喃(THF)、乙二醇二甲醚(DME)、叔丁基甲醚(MTBE)，或其混合物。
7.权利要求6的方法，其中步骤(a)的适宜的溶剂为乙醚或THF。
8.权利要求1的方法，其中步骤(a)的适宜的碱为正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂或正戊基锂。
9.权利要求8的方法，其中步骤(a)的适宜的碱为正丁基锂。
10.权利要求1的方法，其中步骤(a)的适宜的金属卤化物为氯化镁、溴化镁或三氟甲磺酸镁。
11.权利要求10的方法，其中步骤(a)的适宜的金属卤化物为氯化镁。
12.权利要求1的方法，其中步骤(b)的该三氟甲基酮化合物⑶为5-氟-N-G-甲氧基苄基)-2- G，4，4-三氟-1，1- 二甲基-3-氧代丁基)苯甲酰胺、4- (5-溴-2-甲氧基苯基)-1，1，1_三氟-4-甲基戊-2-酮，或5-氟-N-[(S)-1-(4-甲氧基苯基)乙基]-2-G，4， 4-三氟-1，1-二甲基-3-氧代丁基)苯甲酰胺。
13.权利要求1的方法，其中步骤(b)的适宜的含水酸为盐酸、氢溴酸、硫酸、三氟乙酸、 乙酸、磷酸或氯化铵。
14.权利要求13的方法，其中步骤(b)的适宜的含水酸为盐酸水溶液。
15.权利要求1的方法，其中步骤(b)的适宜的二烷基锌为二甲基锌、二乙基锌或二异丙基锌。
16.权利要求15的方法，其中步骤(b)的适宜的二烷基锌为二乙基锌。
17.权利要求1的方法，其中步骤(b)的适宜的N-烷基-L-脯氨酸为N-甲基-L-脯氨酸、N-乙基-L-脯氨酸、N-异丁基-L-脯氨酸、N-异丙基-L-脯氨酸、N-环戊基-L-脯氨酸、N-环己基-L-脯氨酸、N-叔丁基-L-脯氨酸或N-3-戊基-L-脯氨酸。
18.权利要求18的方法，其中步骤(b)的适宜的N-烷基-L-脯氨酸为N-异丙基-L-脯氨酸或N-环戊基-L-脯氨酸。
19.权利要求1的方法，其中步骤(b)的适宜的温度为-78°C至30°C。
20.权利要求1的方法，其中步骤(c)的适宜的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯、甲醇钠、乙醇钠、异丙醇钠或叔丁醇钠。
21.权利要求20的方法，其中步骤(c)的适宜的碱为甲醇钠。
22.权利要求1的方法，其中步骤(c)的适宜的温度为0°C至50°C。
全文摘要
本发明涉及一种立体选择性合成式(X)或式(X′)化合物的方法，其中R1为被一至三个取代基取代的芳基，其中R1的各取代基独立地为C1-C5烷基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、卤素、羧基、氰基或三氟甲基，其中R1的各取代基任选独立地被一至三个选自C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、苯基及烷氧基苯基的取代基取代；R2及R3各自独立地为C1-C5烷基。
文档编号C07C231/18GK102459151SQ201080028378
公开日2012年5月16日 申请日期2010年5月28日 优先权日2009年6月3日
发明者D.R.范德里克, J.T.里夫斯, 宋津华 申请人:贝林格尔.英格海姆国际有限公司