专利名称：应用有机锌试剂的有效对映选择性加成反应的制作方法
背景技术：
合成逆转录酶抑制剂(-)-6-氯-4-环丙基乙炔基-4-三氟甲基-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮(亦称作DMP-266)的关键步骤是使用亲核试剂、手性助剂(additive)、非手性助剂以及有机锌对2-三氟甲基羰基-4-氯苯胺的手性加成反应。
USP 5,519,021和相应的PCT国际专利申请WO 95/20389(
公开日1995年8月3日)中公开了DMP-266以及其它结构类似的逆转录酶抑制剂的合成。另外，Thompson等在四面体通讯(TetrahedronLetters)，1995，36，8937-8940以及PCT公开，WO96/37457(
公开日1996年11月28日)中描述了一种不对称合成对映体苯并噁嗪酮的方法，该方法通过高对映选择性乙炔化物加成、继而环合来进行。
此外，还有数篇申请涉及(-)-6-氯-4-环丙基乙炔基-4-三氟甲基-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮合成的不同方面，这些包括1)制备手性醇的方法，U.S.S.N.60/035,462(申请日1997年1月14日)；2)手性助剂，U.S.S.N.60/034,926(申请日1997年1月10日)；3)环化反应，U.S.S.N.60/037,059(申请日1997年2月12日)；以及反溶剂(anti-solvent)结晶法，U.S.S.N.60/037,385(申请日1997年2月5日)和U.S.S.N.60/042,807(申请日1997年4月8日)。
本发明公开了应用手性有机锌配合物将环丙基乙炔手性加成到下式酮上
产生下式氨基醇的有效方法
发明概述本发明涉及制备式I化合物或其对映体的有效方法
其中A为(a)C1-C6-烷基，C2-C6-链烯基，或C2-C6-炔基，它们为未取代的或被选自如下的取代基单-或二取代卤素(Cl，Br，F，I)，CF3，CN，NO2，NH2，NH(C1-C6-烷基)，N(C1-C6-烷基)2，CONH2，CONH(C1-C6-烷基)，CON(C1-C6-烷基)2，NHCONH2，NHCONH(C1-C6-烷基)，NHCON(C1-C6-烷基)2，CO2-C1-C6-烷基，C3-C7-环烷基，或C1-C6-烷氧基；(b)苯基，联苯基，或萘基，它们为未取代的或被1-4个选自R1、R2、R3、和R4的取代基所取代；R1、R2、R3、和R4独立地为卤素(Cl，Br，F，I)，CF3，CN，NO2，NH2，NH(C1-C6-烷基)，N(C1-C6-烷基)2，CONH2，CONH(C1-C6-烷基)，CON(C1-C6-烷基)2，NHCONH2，NHCONH(C1-C6-烷基)，NHCON(C1-C6-烷基)2，芳基，CO2-C1-C6-烷基，C1-C6-烷基，C2-C6-链烯基，C2-C6-炔基，C3-C7-环烷基，或C1-C6-烷氧基，其中的C1-C6-烷基为未取代的或被芳基取代，芳基被定义为未取代的或被C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、NO2、或卤素(Cl，Br，F，I)取代的苯基、联苯基、或萘基；R5为(a)H，(b)C1-C6-烷基，C2-C6-链烯基，或C2-C6-炔基，它们为未取代的或被选自如下的取代基单-或二取代卤素(Cl，Br，F，I)，CF3，CN，NO2，NH2，NH(C1-C6-烷基)，N(C1-C6-烷基)2，CONH2，CONH(C1-C6-烷基)，CON(C1-C6-烷基)2，NHCONH2，NHCONH(C1-C6-烷基)，NHCON(C1-C6-烷基)2，CO2-C1-C6-烷基，C3-C7-环烷基，或C1-C6-烷氧基；(c)C1-C4-全氟烷基，R6为C1-C6-烷基，C2-C6-链烯基，或C2-C6-炔基，它们为未取代的或被选自如下的取代基单-或二取代卤素(Cl，Br，F，I)，CF3，CN，NO2，NH2，NH(C1-C6-烷基)，N(C1-C6-烷基)2，CONH2，CONH(C1-C6-烷基)，CON(C1-C6-烷基)2，NHCONH2，NHCONH(C1-C6-烷基)，NHCON(C1-C6-烷基)2，CO2-C1-C6-烷基，C3-C7-环烷基，或C1-C6-烷氧基；该方法包括步骤a)在惰性气氛及约-78℃至约50℃的温度下，向处于溶剂中的第一种手性助剂或第一种手性助剂与第二种助剂的混合物内缓慢加入纯粹或处于溶剂中的二烷基锌，形成手性锌配合物或包含第二种助剂的手性锌配合物；b)向手性锌配合物中加入第二种助剂，并加热反应至约10℃-约70℃，形成包含第二种助剂的手性锌配合物，其中第一种手性助剂具有一个并且也仅有一个可交换质子，或者，当第一种手性助剂具有多于一个可交换质子，或在步骤a)中加入第二种助剂时，则略去该加入步骤；c)在-20℃至约60℃的温度下，将包含第二种助剂的手性锌配合物与式R6M有机金属试剂在溶剂中混合，形成手性有机锌配合物，其中M为Li，Na，K，Zn，MgX1，CuX1，或B(X1)2；且X1为Cl，Br，I，F，或CF3SO2；和d)在惰性气氛及约-20℃至约60℃的温度下，将任选溶于溶剂中的下式酮
与手性有机锌配合物的溶液混合约1小时-约72小时。发明祥述本发明涉及制备式I化合物或其对映体的有效方法
其中A为(a)C1-C6-烷基，C2-C6-链烯基，或C2-C6-炔基，它们为未取代的或被选自如下的取代基单-或二取代卤素(Cl，Br，F，I)，CF3，CN，NO2，NH2，NH(C1-C6-烷基)，N(C1-C6-烷基)2，CONH2，CONH(C1-C6-烷基)，CON(C1-C6-烷基)2，NHCONH2，NHCONH(C1-C6-烷基)，NHCON(C1-C6-烷基)2，CO2-C1-C6-烷基，C3-C7-环烷基，或C1-C6-烷氧基；(b)苯基，联苯基，或萘基，它们为未取代的或被1-4个选自R1、R2、R3、和R4的取代基所取代；R1、R2、R3、和R4独立地为卤素(Cl，Br，F，I)，CF3，CN，NO2，NH2，NH(C1-C6-烷基)，N(C1-C6-烷基)2，CONH2，CONH(C1-C6-烷基)，CON(C1-C6-烷基)2，NHCONH2，NHCONH(C1-C6-烷基)，NHCON(C1-C6-烷基)2，芳基，CO2-C1-C6-烷基，C1-C6-烷基，C2-C6-链烯基，C2-C6-炔基，C3-C7-环烷基，或C1-C6-烷氧基，其中的C1-C6-烷基为未取代的或被芳基取代，芳基被定义为未取代的或被C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、NO2、或卤素(Cl，Br，F，I)取代的苯基、联苯基、或萘基；R5为(a)H，(b)C1-C6-烷基，C2-C6-链烯基，或C2-C6-炔基，它们为未取代的或被选自如下的取代基单-或二取代卤素(Cl，Br，F，I)，CF3，CN，NO2，NH2，NH(C1-C6-烷基)，N(C1-C6-烷基)2，CONH2，CONH(C1-C6-烷基)，CON(C1-C6-烷基)2，NHCONH2，NHCONH(C1-C6-烷基)，NHCON(C1-C6-烷基)2，CO2-C1-C6-烷基，C3-C7-环烷基，或C1-C6-烷氧基；(c)C1-C4-全氟烷基，R6为C1-C6-烷基，C2-C6-链烯基，或C2-C6-炔基，它们为未取代的或被选自如下的取代基单-或二-取代卤素(Cl，Br，F，I)，CF3，CN，NO2，NH2，NH(C1-C6-烷基)，N(C1-C6-烷基)2，CONH2，CONH(C1-C6-烷基)，CON(C1-C6-烷基)2，NHCONH2，NHCONH(C1-C6-烷基)，NHCON(C1-C6-烷基)2，CO2-C1-C6-烷基，C3-C7-环烷基，或C1-C6-烷氧基；该方法包括步骤a)在惰性气氛及约-78℃至约50℃的温度下，向处于溶剂中的第一种手性助剂或第一种手性助剂与第二种助剂的混合物内缓慢加入纯粹或处于溶剂中的二烷基锌，形成手性锌配合物或包含第二种助剂的手性锌配合物；b)向手性锌配合物中加入第二种助剂，并加热反应至约10℃-约70℃，形成包含第二种助剂的手性锌配合物，其中第一种手性助剂具有一个并且也仅有一个可交换质子，或者，当第一种手性助剂具有多于一个可交换质子，或在步骤a)中加入第二种助剂时，则略去该加入步骤；c)在-20℃至约60℃的温度下，将包含第二种助剂的手性锌配合物与式R6M有机金属试剂在溶剂中混合，形成手性有机锌配合物，其中M为Li，Na，K，Zn，MgX1，CuX1，或B(X1)2；而X1为Cl，Br，I，F，或CF3SO2；和d)在惰性气氛及约-20℃至约60℃的温度下，将任选溶于溶剂中的下式酮
与手性有机锌配合物的溶液混合约1小时-约72小时。
本发明的实施方案之一涉及有效制备式I化合物或其对映体的方法
其中A为(a)C1-C6-烷基，C2-C6-链烯基，或C2-C6-炔基，它们为未取代的或被选自如下的取代基单-或二-取代卤素(Cl，Br，F，I)，CF3，CN，NO2，NH2，NH(C1-C6-烷基)，N(C1-C6-烷基)2，CONH2，CONH(C1-C6-烷基)，CON(C1-C6-烷基)2，NHCONH2，NHCONH(C1-C6-烷基)，NHCON(C1-C6-烷基)2，CO2-C1-C6-烷基，C3-C7-环烷基，或C1-C6-烷氧基；(b)苯基，联苯基，或萘基，它们为未取代的或被1-4个选自R1、R2、R3、和R4的取代基所取代；R1、R2、R3、和R4独立地为卤素(Cl，Br，F，I)，CF3，CN，NO2，NH2，NH(C1-C6-烷基)，N(C1-C6-烷基)2，CONH2，CONH(C1-C6-烷基)，CON(C1-C6-烷基)2，NHCONH2，NHCONH(C1-C6-烷基)，NHCON(C1-C6-烷基)2，芳基，CO2-C1-C6-烷基，C1-C6-烷基，C2-C6-链烯基，C2-C6-炔基，C3-C7-环烷基，或C1-C6-烷氧基，其中的C1-C6-烷基为未取代的或被芳基取代，芳基被定义为未取代的或被C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、NO2、或卤素(Cl，Br，F，I)取代的苯基、联苯基、或萘基；R5为(a)H，(b)C1-C6-烷基，C2-C6-链烯基，或C2-C6-炔基，它们为未取代的或被选自如下的取代基单-或二取代卤素(Cl，Br，F，I)，CF3，CN，NO2，NH2，NH(C1-C6-烷基)，N(C1-C6-烷基)2，CONH2，CONH(C1-C6-烷基)，CON(C1-C6-烷基)2，NHCONH2，NHCONH(C1-C6-烷基)，NHCON(C1-C6-烷基)2，CO2-C1-C6-烷基，C3-C7-环烷基，或C1-C6-烷氧基；(c)C1-C4-全氟烷基，R6为C1-C6-烷基，C2-C6-链烯基，或C2-C6-炔基，它们为未取代的或被选自如下的取代基单-或二-取代卤素(Cl，Br，F，I)，CF3，CN，NO2，NH2，NH(C1-C6-烷基)，N(C1-C6-烷基)2，CONH2，CONH(C1-C6-烷基)，CON(C1-C6-烷基)2，NHCONH2，NHCONH(C1-C6-烷基)，NHCON(C1-C6-烷基)2，CO2-C1-C6-烷基，C3-C7-环烷基，或C1-C6-烷氧基；该方法包括步骤a)在惰性气氛及约-78℃至约50℃的温度下，向处于溶剂中的第一种手性助剂内缓慢加入纯粹或处于溶剂中的二烷基锌，形成手性锌配合物；
b)向手性锌配合物中加入第二种助剂，并加热反应至约10℃-约70℃，形成包含第二种助剂的手性锌配合物，其中第一种手性助剂具有一个并且也仅有一个可交换质子；c)在-20℃至约60℃的温度下，将包含第二种助剂的手性锌配合物与式R6M有机金属试剂在溶剂中混合，形成手性有机锌配合物，其中M为Li，Na，K，Zn，MgX1，CuX1，或B(X1)2；且X1为Cl，Br，I，F，或CF3SO2；和d)在惰性气氛及约-20℃至约60℃的温度下，将任选溶于溶剂中的下式酮
与手性有机锌配合物的溶液混合约1小时-约72小时。
本发明的另一实施方案涉及有效制备式I化合物或其对映体的方法
其中A为(a)C1-C6-烷基，C2-C6-链烯基，或C2-C6-炔基，它们为未取代的或被选自如下的取代基单-或二-取代卤素(Cl，Br，F，I)，CF3，CN，NO2，NH2，NH(C1-C6-烷基)，N(C1-C6-烷基)2，CONH2，CONH(C1-C6-烷基)，CON(C1-C6-烷基)2，NHCONH2，NHCONH(C1-C6-烷基)，NHCON(C1-C6-烷基)2，CO2-C1-C6-烷基，C3-C7-环烷基，或C1-C6-烷氧基；(b)苯基，联苯基，或萘基，它们为未取代的或被1-4个选自R1、R2、R3、和R4的取代基所取代；R1、R2、R3、和R4独立地为卤素(Cl，Br，F，I)，CF3，CN，NO2，NH2，NH(C1-C6-烷基)，N(C1-C6-烷基)2，CONH2，CONH(C1-C6-烷基)，CON(C1-C6-烷基)2，NHCONH2，NHCONH(C1-C6-烷基)，NHCON(C1-C6-烷基)2，芳基，CO2-C1-C6-烷基，C1-C6-烷基，C2-C6-链烯基，C2-C6-炔基，C3-C7-环烷基，或C1-C6-烷氧基，其中的C1-C6-烷基为未取代的或被芳基取代，芳基被定义为未取代的或被C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、NO2、或卤素(Cl，Br，F，I)取代的苯基、联苯基、或萘基；R5为(a)H，(b)C1-C6-烷基，C2-C6-链烯基，或C2-C6-炔基，它们为未取代的或被选自如下的取代基单-或二-取代卤素(Cl，Br，F，I)，CF3，CN，NO2，NH2，NH(C1-C6-烷基)，N(C1-C6-烷基)2，CONH2，CONH(C1-C6-烷基)，CON(C1-C6-烷基)2，NHCONH2，NHCONH(C1-C6-烷基)，NHCON(C1-C6-烷基)2，CO2-C1-C6-烷基，C3-C7-环烷基，或C1-C6-烷氧基；(c)C1-C4-全氟烷基，R6为C1-C6-烷基，C2-C6-链烯基，或C2-C6-炔基，它们为未取代的或被选自如下的取代基单-或二-取代卤素(Cl，Br，F，I)，CF3，CN，NO2，NH2，NH(C1-C6-烷基)，N(C1-C6-烷基)2，CONH2，CONH(C1-C6-烷基)，CON(C1-C6-烷基)2，NHCONH2，NHCONH(C1-C6-烷基)，NHCON(C1-C6-烷基)2，CO2-C1-C6-烷基，C3-C7-环烷基，或C1-C6-烷氧基；该方法包括步骤a)在惰性气氛及约-78℃至约50℃的温度下，向处于溶剂中的第一种手性助剂与第二种助剂的混合物内缓慢加入纯粹或处于溶剂中的二烷基锌，形成包含第二种助剂的手性锌配合物；b)在-20℃至约60℃的温度下，将包含第二种助剂的手性锌配合物与式R6M有机金属试剂在溶剂中混合，形成手性有机锌配合物，其中M为Li，Na，K，Zn，MgX1，CuX1，或B(X1)2；而X1为Cl，Br，I，F，或CF3SO2；和c)在惰性气氛及约-20℃至约60℃的温度下，将任选溶于溶剂中的下式酮
与手性有机锌配合物的溶液混合约1小时-约72小时。
上述方法中，第一种手性助剂为下式化合物或其对映体或非对映体
并且各取代基定义如下R9和R10独立地为OH，NH2，NHR17，N(R17)2，或
R7，R8，R11和R12独立地为(a)H，(b)CF3，(c)CN，(d)CONH2，(e)CONH(C1-C6-烷基)，(f)CON(C1-C6-烷基)2，(g)CO2-C1-C6-烷基，(h)C3-C7-环烷基，(i)C1-C6-烷基，C2-C6-链烯基，或C2-C6-炔基，它们为未取代的或被选自如下的取代基单-或二-取代卤素(Cl，Br，F，I)，CF3，CN，NO2，NH2，NH(C1-C6-烷基)，N(C1-C6-烷基)2，CONH2，CONH(C1-C6-烷基)，CON(C1-C6-烷基)2，NHCONH2，NHCONH(C1-C6-烷基)，NHCON(C1-C6-烷基)2，CO2-C1-C6-烷基，C3-C7-环烷基，C1-C6-烷氧基；(j)R7与R8或R11与R12一起可代表＝O，形成酮、酰胺、羧酸或酯基团；(k)
但R7，R8，R11，或R12中的一个而并且也仅有一个可以具有该定义，条件是带有R7，R8，R9，R10，R11和R12的两个碳原子中至少一个为手性中心；R9与R11或R12一起可代表R11或
或R12这时R11或R12中的另一个为氢；或者R10与R7或R8一起可代表R7或
R8这时R7或R8中的另一个为氢；R13为H，C1-C6-烷基，或苯基；R14为H，只是当t为1或2以及R11或R12代表
时，R7或R8与R14可一起代表碳-碳键，或者当t为0且R11或R12代表
时，R7或R8与R14可一起代表-(CH2)s-；R15或R16为C1-C6-烷基，C2-C6-链烯基，或C2-C6-炔基，它们为未取代的或被选自如下的取代基单-或二-取代卤素(Cl，Br，F，I)，CF3，CN，NO2，NH2，NH(C1-C6-烷基)，N(C1-C6-烷基)2，CONH2，CONH(C1-C6-烷基)，CON(C1-C6-烷基)2，NHCONH2，NHCONH(C1-C6-烷基)，NHCON(C1-C6-烷基)2，CO2-C1-C6-烷基，C3-C7-环烷基，C1-C6-烷氧基；而R15和R16中的另一个为氢；R17为未取代的或被芳基取代的C1-C6-烷基，或芳基，其中芳基被定义为苯基或萘基；Z代表-(CHR13)n-，
或
代表任选被一个或两个选自N，O或S的杂原子取代的不饱和或饱和六元环，该环可任选被C1-C6-烷基取代；
代表任选被一个或两个选自N，O或S的杂原子取代的不饱和或饱和五元环，该环可任选被C1-C6-烷基取代；n为1，2，或3；
m为0，或1；t为0，1或2；和s为1或2。
第一种手性助剂的代表性实例有(1R，2S)-N-吡咯烷基降麻黄碱(在化学文摘登记库(Chemical Abstract Registry)中亦称作[R-(R*，S*)]-β-甲基-α-苯基-1-吡咯烷乙醇)，N-甲基麻黄碱，麻黄碱，N，N-二苄基降麻黄碱，降麻黄碱，酒石酸二乙酯，吡咯烷甲醇，(1R，2R)-假麻黄碱，辛可宁，(1S，2S)-N-甲基假麻黄碱。
二烷基锌是指[C1-C6-烷基]2Zn，且优选二甲基锌或二乙基锌。在所提供的实施例中，二甲基锌或二乙基锌以甲苯或己烷溶液形式购得，不过所述试剂也可以纯粹形式使用。
第二种助剂为醇，ROH，硫醇，RSH，羧酸，RCO2H，磺酸，RSO3H，卤化氢，HX，酰胺，RCONH2，以及苯胺，芳基NH2，且R为C1-C6-烷基，C2-C6-链烯基，C2-C6-炔基，芳基(其中芳基代表苯基或萘基)，和杂芳基(其中杂芳基是指被一个或两个选自O，S，或N的杂原子所取代的5或6-元芳环)，并且这些基团各自为未取代的或被一个、两个或三个选自如下的取代基所取代NO2，Cl，Br，I，F，CF3，C1-C6-烷基，C1-C6-烷氧基，和N[C1-C6-烷基]2；X为Cl，Br，I，或F。优选的第二种助剂为MeOH，t-BuOH，(CH3)3CCH2OH，(CH3)3CCH(CH3)OH，Ph3COH，Cl3CCH2OH，F3CCH2OH，CH2＝CHCH2OH，PhCH2OH，(CH3)2NCH2CH2OH，4-NO2-苯酚，CH3CO2H，CF3CO2H，和(CH3)CCO2H。当第一种手性助剂具有至少两个可交换质子时，第二种助剂是任选的。例如，使用诸如麻黄碱、降麻黄碱、假麻黄碱，酒石酸二乙酯之类第一种手性助剂、或使用其中R9和R10独立代表OH和NH2的第一种手性助剂时无需加入第二种助剂。同样，在第二种助剂的定义范围内，其也可以为手性助剂。
溶剂为极性或非极性非质子传递溶剂，或这些溶剂的混合物，例如四氢呋喃(THF)，苯，氯苯，邻-、间-、对-二氯苯，二氯甲烷，甲苯，己烷，环己烷，戊烷，甲基叔丁基醚(MTBE)，乙醚，N-甲基吡咯烷(NMP)，或所述溶剂的混合物。优选的溶剂选自四氢呋喃、甲苯和己烷。
本发明的一个实施方案公开了制备下式氨基醇的方法
其中R1为卤素(Cl，Br，F，I)，CF3，CN，NO2，NH2，NH(C1-C6-烷基)，N(C1-C6-烷基)2，CONH2，CONH(C1-C6-烷基)，CON(C1-C6-烷基)2，NHCONH2，NHCONH(C1-C6-烷基)，NHCON(C1-C6-烷基)2，芳基，CO2-C1-C6-烷基，C1-C6-烷基，C2-C6-链烯基，C2-C6-炔基，C3-C7-环烷基，或C1-C6-烷氧基，其中的C1-C6-烷基为未取代的或被芳基取代，芳基被定义为未取代的或被C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、NO2、或卤素(Cl，Br，F，I)取代的苯基、联苯基、或萘基；R4为NH2，或NH(C1-C6-烷基)，其中的C1-C6-烷基为来取代的或被芳基取代，芳基被定义为未取代的或被C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、NO2、或卤素(Cl，Br，F，I)取代的苯基或萘基；R6为C1-C6-烷基，C2-C6-链烯基，或C2-C6-炔基，它们为未取代的或被选自如下的取代基单-或二-取代卤素(Cl，Br，F，I)，CF3，CN，NO2，NH2，NH(C1-C6-烷基)，N(C1-C6-烷基)2，CONH2，CONH(C1-C6-烷基)，CON(C1-C6-烷基)2，NHCONH2，NHCONH(C1-C6-烷基)，NHCON(C1-C6-烷基)2，CO2-C1-C6-烷基，C3-C7-环烷基，或C1-C6-烷氧基；该方法包括步骤a)在惰性气氛及约-78℃至约50℃的温度下，向处于溶剂中的第一种手性助剂或第一种手性助剂与第二种助剂的混合物内缓慢加入纯粹或处于溶剂中的二烷基锌，形成手性锌配合物或包含第二种助剂的手性锌配合物；b)向手性锌配合物中加入第二种助剂，并加热反应至约10℃-约70℃，形成包含第二种助剂的手性锌配合物，其中第一种手性助剂具有一个并且也仅有一个可交换质子，或者，当第一种手性助剂具有多于一个可交换质子，或在步骤a)中加入第二种助剂时，则略去该加入步骤；c)将包含第二种助剂的手性锌配合物与式R6M有机金属试剂在溶剂中混合，形成手性有机锌配合物，其中M为Na，K，Li，MgX1，ZnX1，CuX1，或B(X1)2；而X1为Cl，Br，I，F，或CF3SO2；和d)在惰性气氛及约0℃至约60℃的温度下，将任选溶于溶剂中的下式酮
与手性有机锌配合物的溶液混合约1小时-约72小时。
上述方法中，第一种手性助剂为下式化合物或其对映体或非对映体
并且各取代基定义如下R9和R10独立地为OH，NH2，NHR17，N(R17)2，或
R7，R8，R11和R12独立地为(a)H，(b)CF3，(c)CN，(d)CONH2，(e)CONH(C1-C6-烷基)，(f)CON(C1-C6-烷基)2，(g)CO2-C1-C6-烷基，(h)C3-C7-环烷基，(i)C1-C6-烷基，C2-C6-链烯基，或C2-C6-炔基，它们为未取代的或被选自如下的取代基单-或二-取代卤素(Cl，Br，F，I)，CF3，CN，NO2，NH2，NH(C1-C6-烷基)，N(C1-C6-烷基)2，CONH2，CONH(C1-C6-烷基)，CON(C1-C6-烷基)2，NHCONH2，NHCONH(C1-C6-烷基)，NHCON(C1-C6-烷基)2，CO2-C1-C6-烷基，C3-C7-环烷基，C1-C6-烷氧基；(j)R7与R8或R11与R12一起可代表＝O，形成酮、酰胺、羧酸或酯基团；(k)
，但R7，R8，R11，或R12中的一个并且也仅有一个可以具有该定义，条件是带有R7，R8，R9，R10，R11和R12的两个碳原子中至少一个为手性中心；R9与R11或R12一起可代表R11或
或R12这时R11或R12中的另一个为氢；或者R10与R7或R8一起可代表R7或
R8这时R7或R8中的另一个为氢；R13为H，C1-C6-烷基，或苯基；R14为H，只是当t为1或2以及R11或R12代表
时，R7或R8与R14一起可代表碳-碳键，或者当t为0且R11或R12代表
时，R7或R8与R14一起可代表-(CH2)s-；R15或R16为C1-C6-烷基，C2-C6-链烯基，或C2-C6-炔基，它们为未取代的或被选自如下的取代基单-或二-取代卤素(Cl，Br，F，I)，CF3，CN，NO2，NH2，NH(C1-C6-烷基)，N(C1-C6-烷基)2，CONH2，CONH(C1-C6-烷基)，CON(C1-C6-烷基)2，NHCONH2，NHCONH(C1-C6-烷基)，NHCON(C1-C6-烷基)2，CO2-C1-C6-烷基，C3-C7-环烷基，C1-C6-烷氧基；而R15和R16中的另一个为氢；R17为未取代的或被芳基取代的C1-C6-烷基，或芳基，其中芳基被定义为苯基或萘基；Z代表
-(CHR13)n-，
或
代表可任选被一个或两个选自N，O或S的杂原子取代的不饱和或饱和六元环，该环可任选地被C1-C6-烷基取代；
代表可任选被一个或两个选自N，O或S的杂原子取代的不饱和或饱和五元环，该环可任选地被C1-C6-烷基取代；n为1，2，或3；m为0，或1；t为0，1或2；和s为1或2。
上述方法中，二烷基锌为[C1-C6-烷基]2Zn。
上述方法中，第二种助剂为ROH，RSH，RCO2H，RSO3H，HX，RCONH2，或ArNH2；其中R为C1-C6-烷基，Ar，杂芳基，和CF3，且Ar为芳基(即指苯基或萘基)，它们为未取代的或被NO2，Cl，Br，I，F，CF3，C1-C6-烷基，C1-C6-烷氧基所取代；以及X为Cl，Br，I，或F。
上述方法中，所用溶剂为极性或非极性质子传递溶剂。
上述方法中，所述的第一种手性助剂选自(1R，2S)-N-吡咯烷基降麻黄碱，N-甲基麻黄碱，麻黄碱，N，N-二苄基降麻黄碱，降麻黄碱，酒石酸二乙酯，吡咯烷甲醇，(1R，2R)-假麻黄碱，辛可宁，(1S，2S)-N-甲基假麻黄碱。
上述方法中，所用的二烷基锌为二乙基锌或二甲基锌。
上述方法中，所用的第二种助剂选自MeOH，t-BuOH，(CH3)3CCH2OH，(CH3)3CCH(CH3)OH，Ph3COH，Cl3CCH2OH，F3CCH2OH，CH2＝CHCH2OH，PhCH2OH，(CH3)2NCH2CH2OH，4-NO2-苯酚，CH3CO2H，CF3CO2H，和(CH3)CCO2H。
溶剂为极性或非极性非质子传递溶剂，或这些溶剂的混合物，例如四氢呋喃(THF)，苯，氯苯，邻-、间-、对-二氯苯，二氯甲烷，甲苯，己烷，环己烷，戊烷，甲基叔丁基醚(MTBE)，乙醚，N-甲基吡咯烷(NMP)，或所述溶剂的混合物。优选的溶剂选自四氢呋喃、甲苯和己烷。
在上述方法中，有机金属试剂R6M中的R6代表C2-C6-炔基；M代表Li，或MgX1；且X1代表Cl，Br，I，F，或CF3SO2。
本发明的另一实施方案涉及下式氨基醇的制备方法
该方法包括步骤a)在氮气氛中及约-20℃至约0℃的温度下，向(1R，2S)-N-吡咯烷基降麻黄碱/四氢呋喃中缓慢加入纯粹或处于甲苯中的二甲基锌或二乙基锌，形成手性锌配合物；b)向手性锌配合物中加入醇(其中所述醇为新戊醇或2，2，2-三氟乙醇)并加热，形成包含醇的手性锌配合物；c)将上述包含醇的手性锌配合物与下式化合物
在四氢呋喃中混合，形成手性有机锌配合物；和d)在惰性气氛及约0℃至约20℃的温度下，将下式酮
与手性有机锌配合物溶液混合约2小时-约48小时，产生氨基醇。
本发明的再一实施方案涉及下式氨基醇的制备方法
该方法包括步骤a)在氮气氛中及约-20℃至约0℃的温度下，向(1R，2S)-N-吡咯烷基降麻黄碱和醇(其中所述醇为新戊醇或2，2，2-三氟乙醇)的四氢呋喃溶液中缓慢加入纯粹或处于甲苯中的二甲基锌或二乙基锌，形成包含醇的手性锌配合物；b)将上述包含醇的手性锌配合物与下式化合物
在四氢呋喃中混合，形成手性有机锌配合物；和c)在惰性气氛和约0℃至约20℃的温度下，将下式酮
与手性有机锌配合物溶液混合约2小时-约48小时，产生氨基醇。
术语惰性气氛应理解为是指氩气或氮气(优选氮气)气氛。室温是指20℃至约35℃的温度范围。
本发明化合物具有不对称中心，因此本发明包括所有光学异构体及其混合物。
本文所用的术语“烷基”包括具有指定碳原子数的直链、支链、或环状构型的烷基基团。“烷基”的实例包括甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，仲-和叔-丁基，戊基，己基，庚基，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，降冰片基等。“烷氧基”表示通过氧桥连接且具有指定碳原子数的烷基，如甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基和戊氧基。
“链烯基和炔基”包括具有至少一个双键或三键和特定碳原子数的直链或支链构型的烃链，而且其中的双键或三键可以位于烃链的任何部位。“链烯基”的实例包括乙烯基，丙烯基，丁烯基，戊烯基，二甲基戊烯基等，如果合适的话，包括E和Z形式。“炔基”的实例包括乙炔基，丙炔基，丁炔基，戊炔基，和二甲基戊炔基。本文所用的术语“卤素”意指氟，氯，溴和碘。
术语“芳基”是指在任何有效碳原子上可被上述取代基任选取代的苯基、联苯基、或萘基。芳基也可以被含有一个或两个氧且剩余环原子为碳的稠合5-、6-、或7-元环取代，所述稠合的5-、6-、或7-环选自二氧戊环基，二氢呋喃基，二氢吡喃基，和二噁烷基。
本文所用的术语“杂芳基”包括被一个或两个选自O，S，和N的杂原子取代的5-或6-元芳环，而且所述芳环为未取代的或被一个、两个或三个选自如下的取代基所取代Br，Cl，F，I，(C1-C6)-烷氧基，氰基，硝基，羟基，CHO，CO2H，COC1-C6-烷基，CO2C1-C6-烷基，CONR1R2，NR1R2，NR1COC1-C6-烷基，且任何两个相邻取代基可连接成5-、6-或7-元稠合环，所述环含有1或2个氧原子，剩余部分为碳原子，或者任何两个相邻取代基可一起连接成苯并稠合环。在此定义范围内的杂芳基包括但不限于吖啶基，咔唑基，噌啉基，喹喔啉基，吡唑基，吲哚基，苯并三唑基，呋喃基，噻吩基，苯并噻吩基，苯并呋喃基，喹啉基，异喹啉基，吡嗪基，哒嗪基，吡啶基，嘧啶基，和吡咯基，如上所述，它们为取代或未取代的。
反应流程1概述了合成(-)-6-氯-4-环丙基乙炔基-4-三氟甲基-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮(DMP-266)的关键步骤。手性加成步骤能够使环丙基乙炔化物对映选择性地加成到三氟甲基酮1上。然后将所产生的对-甲氧基苄基(PMB)-保护的氨基醇2脱保护，得到氨基醇3。随后使用氯甲酸酯和碱环化此氨基醇，产生DMP-266。
反应流程1
反应流程2概述了应用本发明方法(即手性加成反应)制备DMP-266的过程。新的手性加成反应能够消除反应流程1中所述的保护-脱保护步骤。
反应流程2
反应流程3的反应I描述了涉及合成制备DMP-266用的手性中间体的本发明方法。已经证明，采用1.2当量环丙基乙炔和手性助剂，该反应的反应时间要远远小于现有方法。大量手性助剂被消耗，而且对于市售的手性配体如N-甲基麻黄碱和N-吡咯烷基降麻黄碱能够得到高产率。该反应流程的反应II中记载了通用的手性加成反应。当形成合适的手性有机锌配合物后，这一方法提供了引入具有所需构型手性醇的有效方法。
本发明公开了形成包含所选择亲核试剂R6M的手性有机锌配合物的方法。就地产生的这一试剂然后与前手性酮反应形成手性醇。
醇3的制备需要使用约1.0至约1.5大量的手性助剂和亲核试剂；或者优选约1.2当量手性助剂和约1.0当量亲核试剂。
反应可以在约-78℃至约70℃(优选约-20℃至60℃)的温度下进行，这与现有方法所需的低温条件(-65℃)不同。二烷基锌典型地在约-20℃至约0℃的温度下加入。第二种助剂典型地在大约室温下加入，然后将混合物加热至大约60℃，以完成手性有机锌配合物的形成。在大约室温下，将有机金属试剂(R6M)加入到手性有机锌配合物中，尔后在大约0℃-大约20℃的温度下，向此手性亲核试剂-有机锌配合物中加入前手性酮。
手性有机锌配合物的形成可通过下述方式进行将二烷基锌缓慢加入到第一种手性助剂与第二种手性助剂混合物中，或者将二烷基锌缓慢加入到第一种手性助剂中，然后向此手性锌配合物溶液中加入第二种助剂。
本发明方法的优选实施方案包括将二烷基锌溶液缓慢加入到含有手性助剂和第二种助剂的溶液中，以保持反应温度在0℃-30℃之间。1小时后，制备有机金属试剂如氯化镁环丙基乙炔化物并加入到手性有机锌配合物中。然后，在约-10℃下向此手性亲核试剂-有机锌配合物溶液中加入酮苯胺。在大约0℃至大约-10℃下搅拌反应约35小时，尔后温热至室温，进一步搅拌约3小时，随后用碱终止反应。
此外，还已证实，这一方法能够提供一种制备所需手性醇的催化方法，其中使用催化量手性助剂。
反应流程3
下文反应流程4中概述了环化氨基醇3形成1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮4的反应。根据所用氯甲酸酯，此反应可以一步法进行，也可以通过包括分离潜在的中间体氨基甲酸酯5的两步法进行。已经确认，氯甲酸芳基酯形成的氨基甲酸酯的稳定性较差，以致当用含水碱处理时，它们则一步法环化成产物。但氯甲酸烷基酯则能形成稳定性较好的关键中间体氨基甲酸烷基酯，在进行环化步骤之前它能够被分离和纯化。基于氨基甲酸烷基酯的稳定性，已经研制出一种可行的制备DMP-266的两步法，该方法包括形成氨基甲酸烷基酯中间体5，继之环化氨基甲酸酯形成所需产物4。另外，还已证实可使用光气。
反应流程4
下列实施例为本发明的说明例。这些实施例用于举例说明本发明，但不得认作是对本发明范围的限制。
实施例1
氮气氛下，在无水甲苯(40mL)中加入(1R，2S)-N-吡咯烷基降麻黄碱(9.85g，48mmol)和二甲基锌(2.0M甲苯溶液)。搅拌混合物1小时。加入甲醇(9.72mL，48mmol)。0.5小时后，通过套管将混合物转加到制备好的正丁基锂(2.5M，16mL)和环丙基乙炔(2.64g，40mmol)的甲苯(40mL)浆状液内。0.5小时后加入酮1a(4.48g，20mmol)。搅拌混合物7小时。加水后处理，结晶后得到4.8g白色固体(83％分离产率，对映体过量83％)。
实施例2
按照上面实施例1所述方法，使用下文所述的第一种手性助剂替代(1R，2S)-N-吡咯烷基降麻黄碱，得到下列测定产率和对映体过量<
<p>实施例3
按照上面实施例1所述方法，使用(1R，2R)-N-吡咯烷基降麻黄碱作为第一种手性助剂，但用下述第二种助剂替代甲醇，得到下列％对映体过量
<p>实施例4
按照上面实施例1所述方法，使用第一种手性助剂(1R，2S)-N-吡咯烷基降麻黄碱，用正丁基氯化镁代替正丁基锂，并使用下述第二种助剂和使反应在室温下进行，从而以如下的％对映体过量得到手性氨基醇
*反应温度为40℃。
实施例5
按照上文实施例4所述的方法，使用(1S，2S)-N-甲基麻黄碱作为第一种手性助剂代替(1R，2S)-N-吡咯烷基降麻黄碱，且第二种助剂为(CH3)3CCH2OH，从而以65.8％对映体过量得到手性氨基醇。
实施例6
按照上文实施例4所述方法，使用下述金属代替锂，得到下列测定产率和对映体过量
<p>实施例7
氮气氛下，在烘干的烧瓶内放入分子筛干燥过的THF(100mL)和(1R，2S)-N-吡咯烷基降麻黄碱(24.64g，120mmol)。冷却混合物至-20℃，缓慢加入二甲基锌(2.0M甲苯溶液，50mL，100mmol)，其加入速度应确保温度低于0℃。然后在室温反应30分钟后加入新戊醇(7.12g，80mmol)。将混合物在60℃加热l小时，尔后冷却到室温。在另一干燥烧瓶内，通过使环丙基乙炔(6.70g，100mmol)与正丁基氯化镁(2.0M THF溶液，50mL，100mmol)反应制得氯化镁环丙基乙炔化物溶液。然后通过套管将此溶液移到锌试剂内。20分钟后，加入酮苯胺la(18.63g，8.33mmol)。将反应混合物用己烷(100mL)稀释，7小时后加lN柠檬酸(200ml)终止反应。将两层分开，保留水层用于降麻黄碱的回收。浓缩有机层至～50mL，加入甲苯(100mL)。再次浓缩溶液至～50mL以除去全部THF。缓慢加入庚烷(80mL)。过滤收集固体并用庚烷(30mL)洗涤，从而得到22.62g 3(94％收率，96％ee)，为一白色固体。
实施例8
氮气氛下，在烘干的烧瓶内放入分子筛干燥过的THF(50mL)和(1R，2S)-N-吡咯烷基降麻黄碱(12.32g，60mmol)。冷却混合物至-20℃，缓慢加入二甲基锌(2.0M甲苯溶液，25mL，50mmol)，其加入速度应确保温度低于0℃。然后在室温反应30分钟后加入新戊醇(3.56g，40mmol)。将混合物在60℃加热1小时，随后冷却到室温。在另一干燥烧瓶内，通过使环丙基乙炔(3.31g，50mmol)与正丁基氯化镁(2.0MTHF溶液，25mL，50mmol)反应制得氯化镁环丙基乙炔化物溶液。然后通过套管将此溶液转移到锌试剂内。20分钟后，将溶液冷却到0℃，加入酮苯胺1a(9.32g，41.7mmol)。将反应混合物用己烷(50mL)稀释，48小时后加1N柠檬酸(100ml)终止反应。将两层分开，保留水层以回收降麻黄碱。浓缩有机层至～25mL，加入甲苯(50mL)。再次浓缩溶液至～25mL以除去全部THF。缓慢加入庚烷(35mL)。过滤收集固体并用庚烷(10mL)洗涤，从而得到11.3g 3(94％收率，＞99％ee)，为一白色固体。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.52(1H)，7.12(1H)，6.61(1H)，4.70(1H)，4.39(2H)，1.39(1H)，and 0.85(4H).13C NMR(CDCl3，75.5MHz)δ143.21，130.44，130.04，123.94，123.93(q)，121.11，120.81，93.51，74.80(q)，70.58，88.59，and-0.85.
实施例9
氮气氛下，在烘干的烧瓶内放入分子筛干燥过的THF和(1R，2S)-N-吡咯烷基降麻黄碱。冷却混合物至-20℃，缓慢加入二甲基锌以确保温度低于0℃。然后在室温反应30分子后加入新戊醇。将混合物在60℃加热1小时，尔后冷却到室温。在另一干燥烧瓶内，通过使5-氯戊炔与正丁基氯化镁反应制得氯化镁5-氯戊炔化物溶液。然后通过套管将此溶液转移到锌试剂内。20分钟后，加入酮苯胺1a。将反应混合物用己烷(10mL)稀释，7小时后加1N柠檬酸(20ml)终止反应。将两层分开，浓缩有机层至～3mL，加入甲苯(10mL)。再次浓缩溶液至～3mL以除去全部THF。缓慢加入庚烷(6mL)。过滤收集固体并用庚烷(2mL)洗涤，从而得到1.27g 3(93％收率，95％ee)，为一白色固体。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.52(1H)，7.12(1H)，6.62(1H)，4.69(br，3H)，3.69(2H)，2.57(2H)，and 2.06(2H).13C NMR(CDCl3，75.5MHz)δ143.18，130.37，130.28，124.18，122.16，121.10，88.49，77.78，74.74，43.42，30.62，and 16.18.
实施例10
<
在无水甲苯中加入甲醇和甲苯。冷却混合物至-78℃，在氮气氛下加入二甲基锌。将混合物温热至室温，搅拌1小时，接着加入(1R，2S)-N-吡咯烷基降麻黄碱。0.5小时后，通过套管，将混合物与预制的正丁基锂和环丙基乙炔的甲苯(40ml)浆状液混合。0.5小时后，加入酮1。搅拌混合物7小时，然后用过量的1M柠檬酸终止反应。测定有机溶液，显示83％收率和20％ee。
实施例11
0℃及氮气氛下，向三氟乙醇和(1R，2S)-N-吡咯烷基降麻黄碱的THF(9L)溶液中缓慢加入二乙基锌的己烷溶液，以保持温度低于30℃。室温搅拌混合物0.5～1小时。在另一干燥烧瓶内，按下所述制备氯化镁环丙基乙炔化物溶液0℃下，向纯粹环丙基乙炔中缓慢加入正丁基氯化镁溶液，确保内标温度≤30℃。将溶液在0℃搅拌～40分钟，然后通过套管转移到锌试剂中，并用0.36L THF洗涤。冷却混合物至-10℃，加入酮苯胺1a。在-2至-8℃下搅拌混合物35小时，温热至室温，进一步搅拌3小时，然后在1.5小时内加入30％碳酸钾溶液终止反应。搅拌混合物4小时，滤出固体，用THF(两倍滤饼体积)洗涤。潮湿固体仍含有～18wt％吡咯烷基降麻黄碱，因而保留它们用于进一步研究。合并滤液和洗涤液，用30％柠檬酸处理。将两层分开，并将有机层用水(1.5L)洗涤。合并水层，用2.5L甲苯提取，然后保留水层以回收降麻黄碱。将甲苯提取液与有机溶液一同合并，并浓缩至～2.5L。连续进料甲苯并蒸馏至GC检测不到有THF为止。控制最终体积为3.9L。在1小时内加入庚烷(5.2L)。冷却浆状液至0℃，老化1小时，尔后过滤。将所得固体用庚烷(两倍滤饼体积)洗涤，干燥后得到1.234Kg(95.2％收率)氨基醇3，为一白色晶体。该物质具有99.8A％纯度和99.3％ee。
实施例12
0℃及氮气氛下，向三氟乙醇、(1R，2S)-N-吡咯烷基降麻黄碱在THF(60mL)中的溶液内缓慢加入二乙基锌的己烷溶液，其加入速度应确保温度低于30℃。室温搅拌此混合物0.5～1小时。在另一干燥烧瓶内，如下制备环丙基乙炔化锂溶液0℃下，在环丙基乙炔的THF(80mL)溶液内缓慢加入正丁基锂溶液，其加入速度应确保内部温度≤30℃。将混合物在0℃搅拌～40分钟。然后通过套管将锌试剂转移到浑浊的乙炔化锂溶液中，用10mL THF洗涤。老化所形成的混合物0.5小时，然后加入酮苯胺1。室温搅拌所得混合物15.5小时。HPLC分析此溶液显示约74％收率和89％ee。
实施例13
在配有机械搅拌器、氮气管、和热偶的三口烧瓶内放入固体氨基醇3、MTBE(500mL)以及KHCO3水溶液(45g/654mL H2O)。25℃下，分四批加入固体氯甲酸4-硝基苯酯。加料期间监测溶液的pH值。反应过程中保持pH值在8.5-4之间，反应结束时为8.0。将混合物在20-25℃下搅拌2小时。在20分钟内加入KOH水溶液(2N)，至水层的pH达到11.0。
分离各层，向MTBE层内加入500mL盐水。随后再加0.1N乙酸至pH为6-7。再次分离各层，有机层用盐水(500mL)洗涤。然后将混合物中的溶剂转换为EtOH/IPA，并按实施例16和17所述结晶。
实施例14
在配有机械搅拌器、氮气管、和热偶的三口烧瓶内放入固体氨基醇3a、甲苯(500mL)以及KHCO3水溶液(86.5g/500mL H2O)。25℃下，加入光气的甲苯溶液，并将混合物在20-25℃下搅拌2小时。
分离各层，用盐水(500mL)洗涤有机相。然后将混合物中的溶剂转换为EtOH/IPA，并按实施例16和17所述结晶。
实施例15
在配有机械搅拌器、氮气管、和热偶的三口烧瓶内放入固体氨基醇3a、MTBE(500mL)以及KHCO3水溶液(86.5g/500mL H2O)。25℃下，向溶液中缓慢通入光气气体，直至反应完全。
分离各层，用盐水(500mL)洗涤有机相。然后将混合物中的溶剂转换为EtOH/IPA，并按实施例16和17所述结晶。
实施例16采用可控反溶剂加入法，以30％2-丙醇/水结晶DMP-266，用量比为每克DMP-266使用15ml溶剂，操作规模为400g。
将400g DMP-266起始物质溶于1.8L 2-丙醇内。过滤溶液除去外来杂质。在30-60分钟内向溶液中加入1.95L去离子(DI)水。尔后向此溶液中加入10g-20g DMP-266晶种(II型湿饼)。老化晶床1小时。优选使用Intermig搅拌器混合此浆状物。如果需要的话(当存在极长结晶或粘稠浆液时)，湿磨浆状物15-60秒。然后在4-6小时内向浆状物中加入2.25L DI水。如果需要的话(当存在极长结晶或粘稠浆液时)，在加水过程中湿磨浆状物15-60秒。老化浆状物2-16小时，直至上清液中的产物浓度保持恒定。过滤浆状物以分离结晶湿饼。将此湿饼用1-2倍晶床体积的30％ 2-丙醇/水洗涤，然后每次用1倍晶床体积DI水连续洗涤两次。将洗涤过的湿饼于50℃真空干燥。
实施例17采用半连续法，以30％2-丙醇/水结晶DMP-266，用量比为每克DMP-266使用15ml溶剂，操作规模为400g。
将400g DMP-266起始物质溶于1.8L 2-丙醇内。通过将20g II型DMP-266在0.3L 30％(v/v)2-丙醇/水中混合或保留前次结晶结晶器中的浆状物部分产生尾料浆状物。以恒定速度在6小时内将溶解物料和4.2L DI水连续进料到尾料浆状物中，其进料速度应保持结晶器中的溶剂组成不变。结晶过程中优选使用Intermig搅拌器。在此加料期间，如果晶体长度变得过长或浆状液变得过稠，则需湿磨浆状物。老化浆状物2-16小时，直至上清液中产物浓度保持恒定。过滤浆状物分离结晶温饼。将此湿饼用1-2倍晶床体积的30％ 2-丙醇/水洗涤，然后每次用1倍晶床体积DI水连续洗涤两次。将洗涤过的湿饼于50℃真空干燥。
实施例18制备氨基醇3并改进ee---完整法(through process)
物料 用量Mol MW酮1 1.00kg 4.47 223.58(1R，2S)-N-吡咯烷基降麻黄碱 1.35kg 6.58 205.30环丙基乙炔 361.9g 5.47 66.10n-BuMgCl(2.0M THF溶液2.68L 5.37三氟乙醇(99％) 429.5g 4.29 100.04ZnEt2(0.892M己烷溶液) 6.02L 5.37THF 9.36L30％ K2CO31.2L1M柠檬酸 3.5L庚烷 12L乙酸异丙酯(IPAc) 40L12N HCl 405mL 4.88叔丁基甲基醚(MTBE) 6L甲苯 6.25LNa2CO31.2kg 11.250℃及氮气氛下，将二乙基锌的己烷溶液加到三氟乙醇(429.5g，4.29mol)和(1R，2S)-N-吡咯烷基降麻黄碱(1.35kg，6.58mol)在THF(9L)中的溶液内。室温搅拌所得混合物大约30分钟。在另一干燥烧瓶内，如下所述制备氯化镁-环丙基乙炔化物溶液0℃下，向正丁基氯化镁的THF溶液(2M，2.68L，5.37mol)溶液内加入纯粹环丙基乙炔，保持温度≤25℃。将所得溶液在0℃搅拌1～2小时。然后温热氯化镁环丙基乙炔化物溶液至室温，并在5分钟内通过套管转移到锌试剂中，继之用0.36L THF冲洗容器。将所得混合物在～30℃老化0.5h，然后冷却至20℃。一次性加入固体酮苯胺1(1.00kg，4.47mol)，并20-28℃下搅拌所得混合物3小时。
加30％碳酸钾水溶液(1.2L)终止反应，并老化1小时。过滤固体废物，将滤饼用THF(3倍滤饼体积)洗涤。合并滤液及洗涤液，然后将溶剂转换为IPAc。
用柠檬酸(3.5L)和水(1.5L)分别洗涤产物3及吡咯烷基降麻黄碱的IPAc溶液。合并水层，用IPAc(2L)提取，并保留水层用于回收降麻黄碱。向合并的有机层中加入12N HCl(405mL，4.88mol)，形成氨基醇-HCl盐稀浆状液。在25℃老化混合物30分钟，然后共沸干燥。
将浆状物在25℃老化30分钟，尔后过滤。滤饼用2.5L IPAc洗涤，并在真空/氮气氛下于25℃干燥24小时，得到1.76kg湿HCl盐。
将上述盐溶于MTBE(6L)和碳酸钠水溶液(1.18kg/6.25L 水)的混合液内。分离各层，并将有机层用1.25L水洗涤。然后将有机层的溶剂转换为甲苯。
25℃下，于1小时内加入庚烷(5L)。冷却浆状物至0℃老化1h，过滤。用庚烷(2倍滤饼体积)洗涤所得固体，干燥后得到1.166kg(90％总收率)氨基醇3，为一白色结晶固体。降麻黄碱的回收用50％氢氧化钠水溶液碱化水溶液至pH13，然后用庚烷(2L)提取。水(1L)洗所得庚烷溶液，随后浓缩除去残留的IPAc和水。调整最终体积至大约31。然后冷却此庚烷溶液至-20℃，老化2小时，过滤。将所得固体用冷庚烷(1倍滤饼体积)洗涤，干燥后得到1.269kg固体(94％回收率)。
权利要求
1.制备式I化合物或其对映体的方法
其中A为(a)C1-C6-烷基，C2-C6-链烯基，或C2-C6-炔基，它们为未取代的或被选自如下的取代基单-或二取代卤素(Cl，Br，F，I)，CF3，CN，NO2，NH2，NH(C1-C6-烷基)，N(C1-C6-烷基)2，CONH2，CONH(C1-C6-烷基)，CON(C1-C6-烷基)2，NHCONH2，NHCONH(C1-C6-烷基)，NHCON(C1-C6-烷基)2，CO2-C1-C6-烷基，C3-C7-环烷基，或C1-C6-烷氧基；(b)苯基，联苯基，或萘基，它们为未取代的或被1-4个选自R1、R2、R3、和R4的取代基所取代；R1、R2、R3、和R4独立地为卤素(Cl，Br，F，I)，CF3，CN，NO2，NH2，NH(C1-C6-烷基)，N(C1-C6-烷基)2，CONH2，CONH(C1-C6-烷基)，CON(C1-C6-烷基)2，NHCONH2，NHCONH(C1-C6-烷基)，NHCON(C1-C6-烷基)2，芳基，CO2-C1-C6-烷基，C1-C6-烷基，C2-C6-链烯基，C2-C6-炔基，C3-C7-环烷基，或C1-C6-烷氧基，其中的C1-C6-烷基为未取代的或被芳基取代，芳基被定义为未取代的或被C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、NO2、或卤素(Cl，Br，F，I)取代的苯基、联苯基、或萘基；R5为(a)H，(b)C1-C6-烷基，C2-C6-链烯基，或C2-C6-炔基，它们为未取代的或被选自如下的取代基单-或二取代卤素(Cl，Br，F，I)，CF3，CN，NO2，NH2，NH(C1-C6-烷基)，N(C1-C6-烷基)2，CONH2，CONH(C1-C6-烷基)，CON(C1-C6-烷基)2，NHCONH2，NHCONH(C1-C6-烷基)，NHCON(C1-C6-烷基)2，CO2-C1-C6-烷基，C3-C7-环烷基，或C1-C6-烷氧基；(c)C1-C4-全氟烷基，R6为C1-C6-烷基，C2-C6-链烯基，或C2-C6-炔基，它们为未取代的或被选自如下的取代基单-或二-取代卤素(Cl，Br，F，I)，CF3，CN，NO2，NH2，NH(C1-C6-烷基)，N(C1-C6-烷基)2，CONH2，CONH(C1-C6-烷基)，CON(C1-C6-烷基)2，NHCONH2，NHCONH(C1-C6-烷基)，NHCON(C1-C6-烷基)2，CO2-C1-C6-烷基，C3-C7-环烷基，或C1-C6-烷氧基；该方法包括步骤a)在惰性气氛及约-78℃至约50℃的温度下，向处于溶剂中的第一种手性助剂或第一种手性助剂与第二种助剂的混合物内缓慢加入纯粹或处于溶剂中的二烷基锌，形成手性锌配合物或包含第二种助剂的手性锌配合物；b)向手性锌配合物中加入第二种助剂，并加热反应至约10℃-约70℃，形成包含第二种助剂的手性锌配合物，其中第一种手性助剂具有一个并且也仅有一个可交换质子，或者，当第一种手性助剂具有多于一个可交换质子，或者在步骤a)中加入第二种助剂时，则略去该加入步骤；c)在-20℃至约60℃的温度下，将包含第二种助剂的手性锌配合物与式R6M有机金属试剂在溶剂中混合，形成手性有机锌配合物，其中M为Li，Na，K，Zn，MgX1，CuX1，或B(X1)2；而X1为Cl，Br，I，F，或CF3SO2；和d)在惰性气氛及约-20℃至约60℃的温度下，将任选溶于溶剂中的下式酮
与手性有机锌配合物的溶液混合约1小时-约72小时。
2.权利要求1所述的制备式I化合物或其对映体的方法
其中A为(a)C1-C6-烷基，C2-C6-链烯基，或C2-C6-炔基，它们为未取代的或被选自如下的取代基单-或二-取代卤素(Cl，Br，F，I)，CF3，CN，NO2，NH2，NH(C1-C6-烷基)，N(C1-C6-烷基)2，CONH2，CONH(C1-C6-烷基)，CON(C1-C6-烷基)2，NHCONH2，NHCONH(C1-C6-烷基)，NHCON(C1-C6-烷基)2，CO2-C1-C6-烷基，C3-C7-环烷基，或C1-C6-烷氧基；(b)苯基，联苯基，或萘基，它们为未取代的或被1-4个选自R1、R2、R3、和R4的取代基所取代；R1、R2、R3、和R4独立地为卤素(Cl，Br，F，I)，CF3，CN，NO2，NH2，NH(C1-C6-烷基)，N(C1-C6-烷基)2，CONH2，CONH(C1-C6-烷基)，CON(C1-C6-烷基)2，NHCONH2，NHCONH(C1-C6-烷基)，NHCON(C1-C6-烷基)2，芳基，CO2-C1-C6-烷基，C1-C6-烷基，C2-C6-链烯基，C2-C6-炔基，C3-C7-环烷基，或C1-C6-烷氧基，其中的C1-C6-烷基为未取代的或被芳基取代，芳基被定义为未取代的或被C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、NO2、或卤素(Cl，Br，F，I)取代的苯基、联苯基、或萘基；R5为(a)H，(b)C1-C6-烷基，C2-C6-链烯基，或C2-C6-炔基，它们为未取代的或被选自如下的取代基单-或二取代卤素(Cl，Br，F，I)，CF3，CN，NO2，NH2，NH(C1-C6-烷基)，N(C1-C6-烷基)2，CONH2，CONH(C1-C6-烷基)，CON(C1-C6-烷基)2，NHCONH2，NHCONH(C1-C6-烷基)，NHCON(C1-C6-烷基)2，CO2-C1-C6-烷基，C3-C7-环烷基，或C1-C6-烷氧基；(c)C1-C4-全氟烷基，R6为C1-C6-烷基，C2-C6-链烯基，或C2-C6-炔基，它们为未取代的或被选自如下的取代基单-或二-取代卤素(Cl，Br，F，I)，CF3，CN，NO2，NH2，NH(C1-C6-烷基)，N(C1-C6-烷基)2，CONH2，CONH(C1-C6-烷基)，CON(C1-C6-烷基)2，NHCONH2，NHCONH(C1-C6-烷基)，NHCON(C1-C6-烷基)2，CO2-C1-C6-烷基，C3-C7-环烷基，或C1-C6-烷氧基；所述方法包括步骤a)在惰性气氛及约-78℃至约50℃的温度下，向处于溶剂中的第一种手性助剂内缓慢加入纯粹或处于溶剂中的二烷基锌，形成手性锌配合物；b)向手性锌配合物中加入第二种助剂，并加热反应至约10℃-约70℃，形成包含第二种助剂的手性锌配合物，其中第一种手性助剂具有一个并且也仅有一个可交换质子；c)在-20℃至约60℃的温度下，将包含第二种助剂的手性锌配合物与式R6M有机金属试剂在溶剂中混合，形成手性有机锌配合物，其中M为Li，Na，K，Zn，MgX1，CuX1，或B(X1)2；且X1为Cl，Br，I，F，或CF3SO2；和d)在惰性气氛及约-20℃至约60℃的温度下，将任选溶于溶剂中的下式酮
与手性有机锌配合物的溶液混合约1小时-约72小时。
3.权利要求1所述的制备式I化合物或其对映体的方法
其中A为(a)C1-C6-烷基，C2-C6-链烯基，或C2-C6-炔基，它们为未取代的或被选自如下的取代基单-或二-取代卤素(Cl，Br，F，I)，CF3，CN，NO2，NH2，NH(C1-C6-烷基)，N(C1-C6-烷基)2，CONH2，CONH(C1-C6-烷基)，CON(C1-C6-烷基)2，NHCONH2，NHCONH(C1-C6-烷基)，NHCON(C1-C6-烷基)2，CO2-C1-C6-烷基，C3-C7-环烷基，或C1-C6-烷氧基；(b)苯基，联苯基，或萘基，它们为未取代的或被1-4个选自R1、R2、R3、和R4的取代基所取代；R1、R2、R3、和R4独立地为卤素(Cl，Br，F，I)，CF3，CN，NO2，NH2，NH(C1-C6-烷基)，N(C1-C6-烷基)2，CONH2，CONH(C1-C6-烷基)，CON(C1-C6-烷基)2，NHCONH2，NHCONH(C1-C6-烷基)，NHCON(C1-C6-烷基)2，芳基，CO2-C1-C6-烷基，C1-C6-烷基，C2-C6-链烯基，C2-C6-炔基，C3-C7-环烷基，或C1-C6-烷氧基，其中的C1-C6-烷基为未取代的或被芳基取代，芳基被定义为未取代的或被C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、NO2、或卤素(Cl，Br，F，I)取代的苯基、联苯基、或萘基；R5为(a)H，(b)C1-C6-烷基，C2-C6-链烯基，或C2-C6-炔基，它们为未取代的或被选自如下的取代基单-或二-取代卤素(Cl，Br，F，I)，CF3，CN，NO2，NH2，NH(C1-C6-烷基)，N(C1-C6-烷基)2，CONH2，CONH(C1-C6-烷基)，CON(C1-C6-烷基)2，NHCONH2，NHCONH(C1-C6-烷基)，NHCON(C1-C6-烷基)2，CO2-C1-C6-烷基，C3-C7-环烷基，或C1-C6-烷氧基；(c)C1-C4-全氟烷基，R6为C1-C6-烷基，C2-C6-链烯基，或C2-C6-炔基，它们为未取代的或被选自如下的取代基单-或二-取代卤素(Cl，Br，F，I)，CF3，CN，NO2，NH2，NH(C1-C6-烷基)，N(C1-C6-烷基)2，CONH2，CONH(C1-C6-烷基)，CON(C1-C6-烷基)2，NHCONH2，NHCONH(C1-C6-烷基)，NHCON(C1-C6-烷基)2，CO2-C1-C6-烷基，C3-C7-环烷基，或C1-C6-烷氧基；所述方法包括步骤a)在惰性气氛及约-78℃至约50℃的温度下，向处于溶剂中的第一种手性助剂与第二种助剂的混合物内缓慢加入纯粹或处于溶剂中的二烷基锌，形成包含第二种助剂的手性锌配合物；b)在-20℃至约60℃的温度下，将包含第二种助剂的手性锌配合物与式R6M有机金属试剂在溶剂中混合，形成手性有机锌配合物，其中M为Li，Na，K，Zn，MgX1，CuX1，或B(X1)2；而X1为Cl，Br，I，F，或CF3SO2；和c)在惰性气氛及约-20℃至约60℃的温度下，将任选溶于溶剂中的下式酮
与手性有机锌配合物的溶液混合约1小时-约72小时。
4.权利要求1的方法，其中第一种手性助剂为下式化合物或其对映体或非对映体
并且各取代基定义如下R9和R10独立地为OH，NH2，NHR17，N(R17)2，或
R7，R8，R11和R12独立地为(a)H，(b)CF3，(c)CN，(d)CONH2，(e)CONH(C1-C6-烷基)，(f)CON(C1-C6-烷基)2，(g)CO2-C1-C6-烷基，(h)C3-C7-环烷基，(i)C1-C6-烷基，C2-C6-链烯基，或C2-C6-炔基，它们为未取代的或被选自如下的取代基单-或二-取代卤素(Cl，Br，F，I)，CF3，CN，NO2，NH2，NH(C1-C6-烷基)，N(C1-C6-烷基)2，CONH2，CONH(C1-C6-烷基)，CON(C1-C6-烷基)2，NHCONH2，NHCONH(C1-C6-烷基)，NHCON(C1-C6-烷基)2，CO2-C1-C6-烷基，C3-C7-环烷基，C1-C6-烷氧基；(j)R7与R8或R11与R12一起可代表＝O，形成酮、酰胺、羧酸或酯基团；(k)
但R7，R8，R11，或R12中的一个而并且也仅有一个可以具有该定义，条件是带有R7，R8，R9，R10，R11和R12的两个碳原子中至少一个为手性中心；R9与R11或R12一起可代表R11或
或R12这时R11或R12中的另一个为氢；或者R10与R7或R8一起可代表R7或
R8这时R7或R8中的另一个为氢；R13为H，C1-C6-烷基，或苯基；R14为H，只是当t为1或2以及R11或R12代表
时，R7或R8与R14一起可代表碳-碳键，或者当t为0且R11或R12代表
时，R7或R8与R14一起可代表-(CH2)s-；R15或R16为C1-C6-烷基，C2-C6-链烯基，或C2-C6-炔基，它们为未取代的或被选自如下的取代基单-或二-取代卤素(Cl，Br，F，I)，CF3，CN，NO2，NH2，NH(C1-C6-烷基)，N(C1-C6-烷基)2，CONH2，CONH(C1-C6-烷基)，CON(C1-C6-烷基)2，NHCONH2，NHCONH(C1-C6-烷基)，NHCON(C1-C6-烷基)2，CO2-C1-C6-烷基，C3-C7-环烷基，C1-C6-烷氧基；而R15和R16中的另一个为氢；R17为未取代的或被芳基取代的C1-C6-烷基，或芳基，其中芳基为苯基或萘基；Z代表-(CHR13)n-，
或
代表任选被一个或两个选自N，O或S的杂原子取代的不饱和或饱和六元环，该环可任选被C1-C6-烷基取代；
代表任选被一个或两个选自N，O或S的杂原子取代的不饱和或饱和五元环，该环可任选被C1-C6-烷基取代；n为1，2，或3；m为0，或1；t为0，1或2；和s为1或2。
5.权利要求4的方法，其中的二烷基锌为[C1-C6-烷基]2Zn。
6.权利要求5的方法，其中的第二种助剂为ROH，RSH，RCO2H，RSO3H，HX，RCONH2，或芳基NH2；而R为C1-C6-烷基、C2-C6-链烯基、C2-C6-炔基、芳基，其中该芳基代表苯基或萘基、和杂芳基，其中杂芳基是指被一个或两个选自O、S、和N的杂原子所取代的5或6-元芳环，并且这些基团各自为未取代的或被一个、两个或三个选自如下的取代基所取代NO2，Cl，Br，I，F，CF3，C1-C6-烷基，C1-C6-烷氧基，和N[C1-C6-烷基]2；以及X为Cl，Br，I，或F。
7.权利要求6的方法，其中的溶剂为极性或非极性非质子传递溶剂，或所述溶剂的混合物。
8.权利要求7的方法，其中的第一种手性助剂选自(1R，2S)-N-吡咯烷基降麻黄碱，N-甲基麻黄碱，麻黄碱，N，N-二苄基降麻黄碱，降麻黄碱，酒石酸二乙酯，吡咯烷甲醇，(1R，2R)-假麻黄碱，辛可宁，和(1S，2S)-N-甲基假麻黄碱。
9.权利要求8的方法，其中的二烷基锌为二乙基锌和二甲基锌。
10.权利要求9的方法，其中的第二种助剂为MeOH，t-BuOH，(CH3)3CCH2OH，(CH3)3CCH(CH3)OH，Ph3COH，Cl3CCH2OH，F3CCH2OH，CH2＝CHCH2OH，PhCH2OH，(CH3)2NCH2CH2OH，4-NO2-苯酚，CH3CO2H，CF3CO2H，和(CH3)CCO2H。
11.权利要求10的方法，其中的溶剂为四氢呋喃(THF)，苯，氯苯，邻-、间-、对-二氯苯，二氯甲烷，甲苯，己烷，环己烷，戊烷，甲基叔丁基醚(MTBE)，乙醚，N-甲基吡咯烷(NMP)，或所述溶剂的混合物。
12.制备下式氨基醇的方法
其中R1为卤素(Cl，Br，F，I)，CF3，CN，NO2，NH2，NH(C1-C6-烷基)，N(C1-C6-烷基)2，CONH2，CONH(C1-C6-烷基)，CON(C1-C6-烷基)2，NHCONH2，NHCONH(C1-C6-烷基)，NHCON(C1-C6-烷基)2，芳基，CO2-C1-C6-烷基，C1-C6-烷基，C2-C6-链烯基，C2-C6-炔基，C3-C7-环烷基，或C1-C6-烷氧基，其中的C1-C6-烷基为未取代的或被芳基取代，芳基被定义为未取代的或被C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、NO2、或卤素(Cl，Br，F，I)取代的苯基、联苯基、或萘基；R4为NH2，或NH(C1-C6-烷基)，其中的C1-C6-烷基为未取代的或被芳基取代，且芳基为未取代的或被C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、NO2、或卤素(Cl，Br，F，I)取代的苯基或萘基；R6为C1-C6-烷基，C2-C6-链烯基，或C2-C6-炔基，它们为未取代的或被选自如下的取代基单-或二-取代卤素(Cl，Br，F，I)，CF3，CN，NO2，NH2，NH(C1-C6-烷基)，N(C1-C6-烷基)2，CONH2，CONH(C1-C6-烷基)，CON(C1-C6-烷基)2，NHCONH2，NHCONH(C1-C6-烷基)，NHCON(C1-C6-烷基)2，CO2-C1-C6-烷基，C3-C7-环烷基，或C1-C6-烷氧基；该方法包括步骤a)在惰性气氛及约-78℃至约50℃的温度下，向处于溶剂中的第一种手性助剂或第一种手性助剂与第二种助剂的混合物内缓慢加入纯粹或处于溶剂中的二烷基锌，形成手性锌配合物或包含第二种助剂的手性锌配合物；b)向手性锌配合物中加入第二种助剂，并加热反应至约10℃-约70℃，形成包含第二种助剂的手性锌配合物，其中第一种手性助剂具有一个并且也仅有一个可交换质子，或者，当第一种手性助剂具有多于一个可交换质子，或者在步骤a)中加入第二种助剂时，则略去该加入步骤；c)将包含第二种助剂的手性锌配合物与式R6M有机金属试剂在溶剂中混合，形成手性有机锌配合物，其中M为Na，K，Li，MgX1，ZnX1，CuX1，或B(X1)2；而X1为Cl，Br，I，F，或CF3SO2；和d)在惰性气氛及约0℃至约60℃的温度下，将任选溶于溶剂中的下式酮
与手性有机锌配合物的溶液混合约1小时-约72小时。
13.权利要求12的方法，其中的第一种手性助剂为下式化合物或其对映体或非对映体
并且各取代基定义如下R9和R10独立地为OH，NH2，NHR17，N(R17)2，或
R7，R8，R11和R12独立地为(a)H，(b)CF3，(c)CN，(d)CONH2，(e)CONH(C1-C6-烷基)，(f)CON(C1-C6-烷基)2，(g)CO2-C1-C6-烷基，(h)C3-C7-环烷基，(i)C1-C6-烷基，C2-C6-链烯基，或C2-C6-炔基，它们为未取代的或被选自如下的取代基单-或二-取代卤素(Cl，Br，F，I)，CF3，CN，NO2，NH2，NH(C1-C6-烷基)，N(C1-C6-烷基)2，CONH2，CONH(C1-C6-烷基)，CON(C1-C6-烷基)2，NHCONH2，NHCONH(C1-C6-烷基)，NHCON(C1-C6-烷基)2，CO2-C1-C6-烷基，C3-C7-环烷基，C1-C6-烷氧基；(j)R7与R8或R11与R12一起可代表＝O，形成酮、酰胺、羧酸或酯基团；(k)
，但R7，R8，R11，或R12中的一个并且也仅有一个可以具有该定义，条件是带有R7，R8，R9，R10，R11和R12的两个碳原子中至少一个为手性中心；R9与R11或R12一起可代表R11或
或R12这时R11或R12中的另一个为氢；或者R10与R7或R8一起可代表R7或
R8这时R7或R8中的另一个为氢；R13为H，C1-C6-烷基，或苯基；R14为H，只是当t为1或2以及R11或R12代表
时，R7或R8与R14一起可代表碳-碳键，或者当t为0且R11或R12代表
时，R7或R8与R14一起可代表-(CH2)s-；R15或R16为C1-C6-烷基，C2-C6-链烯基，或C2-C6-炔基，它们为未取代的或被选自如下的取代基单-或二-取代卤素(Cl，Br，F，I)，CF3，CN，NO2，NH2，NH(C1-C6-烷基)，N(C1-C6-烷基)2，CONH2，CONH(C1-C6-烷基)，CON(C1-C6-烷基)2，NHCONH2，NHCONH(C1-C6-烷基)，NHCON(C1-C6-烷基)2，CO2-C1-C6-烷基，C3-C7-环烷基，C1-C6-烷氧基；而R15和R16中的另一个为氢；R17为未取代的或被芳基取代的C1-C6-烷基，或芳基，其中芳基为苯基或萘基；Z代表-(CHR13)n-，
或
代表可任选被一个或两个选自N，O或S的杂原子取代的不饱和或饱和六元环，该环可任选地被C1-C6-烷基取代；
代表可任选被一个或两个选自N，O或S的杂原子取代的不饱和或饱和五元环，该环可任选地被C1-C6-烷基取代；n为1，2，或3；m为0，或1；t为0，1或2；和s为1或2。
14.权利要求13的方法，其中的二烷基锌为[C1-C6-烷基]2Zn。
15.权利要求14的方法，其中第二种助剂为ROH，RSH，RCO2H，RSO3H，HX，RCONH2，或芳基NH2；而R为C1-C6-烷基、C2-C6-链烯基、C2-C6-炔基、芳基，其中该芳基为苯基或萘基、和杂芳基，其中杂芳基是指被一个或两个选自O、S、和N的杂原子所取代的5或6-元芳环，并且这些基团各自为未取代的或被一个、两个或三个选自如下的取代基所取代NO2，Cl，Br，I，F，CF3，C1-C6-烷基，C1-C6-烷氧基，和N[C1-C6-烷基]2；以及X为Cl，Br，I，或F。
16.权利要求15的方法，其中的溶剂为极性或非极性质子传递溶剂，或所述溶剂的混合物。
17.权利要求16的方法，其中第一种手性助剂选自(1R，2S)-N-吡咯烷基降麻黄碱，N-甲基麻黄碱，麻黄碱，N，N-二苄基降麻黄碱，降麻黄碱，酒石酸二乙酯，吡咯烷甲醇，(1R，2R)-假麻黄碱，辛可宁，(1S，2S)-N-甲基假麻黄碱。
18.权利要求17的方法，其中二烷基锌为二乙基锌或二甲基锌。
19.权利要求18的方法，其中第二种助剂选自MeOH，t-BuOH，(CH3)3CCH2OH，(CH3)3CCH(CH3)OH，Ph3COH，Cl3CCH2OH，F3CCH2OH，CH2＝CHCH2OH，PhCH2OH，(CH3)2NCH2CH2OH，4-NO2-苯酚，CH3CO2H，CF3CO2H，和(CH3)CCO2H。
20.权利要求19的方法，其中溶剂选自四氢呋喃(THF)，苯，氯苯，邻-、间-、对-二氯苯，二氯甲烷，甲苯，己烷，环己烷，戊烷，甲基叔丁基醚(MTBE)，乙醚，N-甲基吡咯烷(NMP)，或所述溶剂的混合物。
21.权利要求20的方法，其中有机金属试剂R6M中的R6代表C2-C6-炔基；M代表Li，或MgX1；且X1代表Cl，Br，I，F，或CF3SO2。
22.制备下式氨基醇的制备方法
该方法包括步骤a)在氮气氛中及约-20℃至约0℃的温度下，向(1R，2S)-N-吡咯烷基降麻黄碱/四氢呋喃中缓慢加入纯粹或处于甲苯中的二甲基锌或二乙基锌，形成手性锌配合物；b)向手性锌配合物中加入醇并加热，其中所述醇为新戊醇或2，2，2-三氟乙醇，形成包含醇的手性锌配合物；c)将上述包含醇的手性锌配合物与下式化合物
在四氢呋喃中混合，形成手性有机锌配合物；和d)在惰性气氛及约0℃至约20℃的温度下，将下式酮
与手性有机锌配合物溶液混合约2小时-约48小时，产生氨基醇。
23.制备下式氨基醇的制备方法
该方法包括步骤a)在氮气氛中及约-20℃至约0℃的温度下，向(1R，2S)-N-吡咯烷基降麻黄碱和醇的四氢呋喃溶液中缓慢加入纯粹或处于甲苯中的二甲基锌或二乙基锌，形成包含醇的手性锌配合物，其中所述醇为新戊醇或2，2，2-三氟乙醇；b)将上述包含醇的手性锌配合物与下式化合物
在四氢呋喃中混合，形成手性有机锌配合物；和c)在惰性气氛和约0℃至约20℃的温度下，将下式酮
与手性有机锌配合物溶液混合约2小时-约48小时，产生氨基醇。
全文摘要
本发明应用有机锌配合物对4－氯－2－三氟甲基酮苯胺的手性加成反应,提供了一种制备用于合成(－)－6－氯－4－环丙基乙炔基－4－三氟甲基－1,4－二氢－2H－3,1－苯并噁嗪－2－酮(一种逆转录酶抑制剂)的关键中间体的有效方法,从而得到所需醇。本发明方法能够广泛地用于对任何前手性酮的手性加成。
文档编号C07C215/26GK1255919SQ98805059
公开日2000年6月7日 申请日期1998年5月12日 优先权日1997年5月16日
发明者C·Y·陈, R·D·蒂尔耶, L·谭 申请人:麦克公司