专利名称：从2－氨甲基－2,3－二氢噁嗪化合物制备2－或－9－氧杂－3 , 7－二氮杂双环(3.3.1 ...的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种制备氧杂双哌啶化合物的新方法。
背景技术：
有文献记载的包含9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷(氧杂双哌啶)结构的化合物的数量是很少的。因此，几乎没有具体适合于制备氧杂双哌啶(oxabispidine)化合物的已知方法。
在Chem.Ber.，96(11)，2827(1963)中公开了某些氧杂双哌啶化合物，作为合成1，3-二氮杂-6-氧杂金刚烷的中间体。
在J.Org.Chem.，31，277(1966)、同上61(25)，8897(1996)、同上63(5)，1566(1998)和同上64(3)，960(1999)中公开了具有氧杂双哌啶环状结构的半缩醛(和相关化合物)，作为氧化1，5-二氮杂环辛烷-1，3-二醇化合物或还原1，5-二氮杂环辛烷-1，3-二酮化合物的意料外的产物。
在J.Org.Chem.，32，2425(1967)中公开了1，3-二甲基-3，7-二甲苯磺酰基-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷，作为尝试乙酰化反式-1，3-二甲基-1，5-二甲苯磺酰基-1，5-二氮杂环辛烷-1，3-二醇的产物。
国际专利申请WO 01/28992描述了大范围的氧杂双哌啶化合物的合成，该化合物可用于治疗心律失常。在WO 01/28992中，公开了形成氧杂双哌啶环状体系的方法，这些方法都包括以顺式和反式异构体的混合物形式形成氧杂双哌啶前体。这些方法的缺点在于所述两种异构体中只有一种可反应得到期望的氧杂双哌啶环状体系。
上述文献中没有公开或建议通过2，3-二氢噁嗪化合物合成氧杂双哌啶化合物。现在我们发现，令人惊讶地是，可通过2-氨甲基取代的2，3-二氢噁嗪化合物的环化方便地制备氧杂双哌啶化合物。
发明公开本发明的第一个方面提供了制备式I化合物的方法，
其中R1表示H、芳基或式Ia的结构片断， 其中R3表示H、卤素、C1-6烃基、-OR6、-E-N(R7)R8或与R4合在一起表示＝O；R4表示H、C1-6烃基或与R3合在一起表示＝O；R6表示H、C1-6烃基、-E-芳基、-E-Het1、-C(O)R9a、-C(O)OR9b或-C(O)N(R10a)R10b；R7表示H、C1-6烃基、-E-芳基、-E-Het1、-C(O)R9a、-C(O)OR9b、-S(O)2R9c、-[C(O)]pN(R10a)R10b或-C(NH)NH2；R8表示H、C1-6烃基、-E-芳基或-C(O)R9d；R9a到R9d在每种情况中独立地表示C1-6烃基(任选地被一个或多个选自卤素、芳基和Het2的取代基取代和/或封端)、芳基、Het3，或R9a和R9d独立地表示H；R10a和R10b在每种情况中独立地表示H或C1-6烃基(任选地被一个或多个选自卤素、芳基和Het4的取代基取代和/或封端)、芳基、Het5，或合在一起表示任选地被O原子间断的C3-6亚烃基；E在每种情况中表示直接的键或C1-4亚烃基；p表示1或2；A表示-G-、-J-N(R11)或-J-O-(其中在后两个基团中，N(R11)-或O-连接到带有R3和R4的碳原子上)；B表示-Z-、-Z-N(R12)-、-N(12)-Z-、-Z-S(O)n-或-Z-O-(其中在后两个基团中，Z连接到带有R3和R4的碳原子上)；
G表示直接的键或C1-6亚烃基；J表示C2-6亚烃基；Z表示直接的键或C1-4亚烃基；R11和R12独立地表示H或C1-6烃基；n表示0、1或2；R5表示芳基或杂芳基，两种基团都任选地被一个或多个选自以下的取代基取代-OH、氰基、卤素、硝基、C1-6烃基(任选地被-N(H)C(O)OR13a封端)、C1-6烃氧基、-N(R14a)R14b、-C(O)R14c、-C(O)OR14d、-C(O)N(R14e)R14f、-N(R14g)C(O)R14h、-N(R14i)C(O)N(R14j)R14k、-N(R14m)S(O)2R13b、-S(O)2R13c和/或-OS(O)2R13d；R13a到R13d独立地表示C1-6烃基；R14a和R14b独立地表示H、C1-6烃基、或合在一起表示C3-6亚烃基形成四元到七元含氮的环；R14c到R14m独立地表示H或C1-6烃基；Het1到Het5在每种情况中独立地表示包含一个或多个选自氧、氮和/或硫的杂原子的五元到十二元杂芳基基团，所述杂环基团可任选地被一个或多个选自＝O、-OH、氰基、卤素、硝基、C1-6烃基、C1-6烃氧基、芳基、芳氧基、-N(R15a)R15b、-C(O)R15c、-C(O)OR15d、-C(O)N(R15e)R15f、-N(R15g)C(O)R15h和-N(R15i)S(O)2R15j的取代基取代；R15a到R15j独立地表示C1-6烃基，芳基，或R15a到R15i独立地表示H；和除非另外说明，其中每个芳基和芳氧基基团任选地被取代；前提是(a)当R4表示H或C1-4烃基；和A表示-J-N(R11)-或-J-O-时；则B不表示-N(R12)-、-S(O)n-、-O-或-N(R12)-Z-(其中在后面的基团中，-N(R12)连接到带有R3和R4的碳原子上)；(b)当R3表示-OR6或-E-N(R7)R8时，其中E表示直接的键，则(i)A不表示直接的键、-J-N(R11)-或-J-O-；和(ii)B不表示-N(R12)-、-S(O)n-、-O-或-N(R12)-Z-(其中在后面的基团中，-N(R12)连接到带有R3和R4的碳原子上)；(c)当A表示直接的键时，则R3和R4不能合在一起表示＝O；
R2表示一个吸电子氨基保护基团；和Ra表示C1-4烃基或苄基，该方法包括使其中R1和R2的定义同上的式II化合物与(a)和/或与(b)反应 (a)甲醛化合物和式III化合物Ra-OHIII其中Ra的定义同上；(b)被保护的甲醛化合物衍生物；该方法以下称为“本发明的方法”。
本发明优选的方法包括使如上定义的式II化合物与甲醛化合物和如上定义的式III化合物反应。
除非另外说明，本文定义的烃基和烃氧基可为直链或当有足够个数的(即，最少三个)碳原子时为支链和/或环状的。另外，当有足够个数的(即，最少四个)碳原子时，这些烃基和烃氧基也可为部分环状的/非环状的。这些烃基和烃氧基也可为饱和的或当有足够个数的(即，最少二个)碳原子时为不饱和的和/或被一个或多个氧和/或硫原子间断。除非另外说明，烃基和烃氧基也可被一个或多个卤素，特别是氟原子取代。
除非另外说明，本文定义的亚烃基可为直链的或当有足够个数的(即，最少二个)碳原子时可为支链的。这些亚烃基链也可为饱和的或当有足够个数的(即，最少二个)碳原子时为不饱和的和/或被一个或多个氧和/或硫原子间断。除非另外说明，亚烃基也可被一个或多个卤素(如氟原子)取代。
本文使用的术语“芳基”包括C6-10的芳基如苯基、萘基等。本文使用的术语“芳氧基”包括C6-10的芳氧基如苯氧基、萘氧基等。为避免引起疑惑，本文的芳氧基指通过氧基团的O-原子连接到分子的其余部分。除非另外说明，芳基和芳氧基可被一个或多个以下的取代基取代，所述取代基包括-OH、氰基、卤素、硝基、C1-6烃基、C1-6烃氧基、-N(R14a)R14b、-C(O)R14c、-C(O)OR14d、-C(O)N(R14e)R14f、-N(R14g)C(O)R14h、-N(R14m)S(O)2R13b、-S(O)2R13c和/或-OS(O)2R13d(其中R13b到R13d和R14a到R14m定义同前)。当被取代时，优选芳基和芳氧基被一个到三个取代基取代。
可提及的杂芳基包括那些含1到4个杂原子(选自氧、氮和/或硫)和其中环状体系中原子的总数为五到十二个的基团。杂芳基在特征上可为完全饱和、完全芳香的、部分芳香的和/或双环的。可提及的杂芳基包括苯并二噁烷基、benzodioxepanyl、苯并二氧戊环基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并吗啉基、苯并噁嗪酮基、苯并噻吩基、苯并二氢吡喃基、噌啉基、二噁烷基、呋喃基、咪唑基、咪唑并[1，2-α]吡啶基、吲哚基、异喹啉基、异噁唑基、吗啉基、噁唑基、2，3-二氮杂萘基、哌嗪基、哌啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷酮基、吡咯烷基、吡咯啉基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、噻唑基、噻吩基、硫代苯并二氢吡喃基、三唑基等。杂芳基上的取代基可适当地位于包括杂原子的环状体系中的任何原子上。杂芳基连接到分子其余部分的连接点可通过包括(适当时)杂原子的环状体系中的任何原子，或作为环状体系部分存在的任何稠合的碳环上的原子。杂芳基也可为N-或S-的氧化形式。当R5为杂芳基时，优选的杂芳基包括吡啶基。
本文使用的术语“卤素”包括氟、氯、溴、和碘。
如本文使用的，术语“氨基保护基”包括在“Protective Groups inOrganic Synthesis”，2nd版，T W Greene & P G M Wutz、Wiley-Interscience(1991)中提及的基团，特别是所述参考文献的标题为“Protection for the Amino Group”的章节开始时索引的那些(参见309到315页)，所述文献中的公开被引入本文作为参考。
因此氨基保护基的具体例子包括(a)形成氨基甲酸酯基团的那些(如为提供氨基甲酸的甲基、环丙基甲基、1-甲基-1-环丙基甲基、二异丙基甲基、9-芴甲基、9-(2-磺基)芴甲基、2-呋喃甲基、2，2，2-三氯乙基、2-卤代乙基、2-三甲基甲硅烷基乙基、2-甲硫基乙基、2-甲磺酰基乙基、2-对甲苯磺酰基乙基、2-磷鎓基乙基、1，1-二甲基丙炔基、1，1-二甲基-3-(N，N-二甲基羧酰氨基)丙基、1，1-二甲基-3-(N，N-二乙基胺基)丙基、1-甲基-1-(1-金刚烷基)乙基、1-甲基-1-苯乙基、1-甲基-1-(3，5-二甲氧苯基)乙基、1-甲基-1-(4-联苯基)-乙基、1-甲基-1-(对苯基偶氮苯基)乙基、1，1-二甲基-2-卤代乙基、1，1-二甲基-2，2，2-三氯乙基、1，1-二甲基-2-氰基乙基、异丁基、叔丁基、叔戊基、环丁基、1-甲基环丁基、环戊基、环己基、1-甲基环己基、1-金刚烷基、异冰片基、乙烯基、烯丙基、肉桂基、苯基、2，4，6-三叔丁基苯基、间硝基苯基、S-苯基、8-喹啉基、N-羟基哌啶基、4-(1，4-二甲基哌啶基)、4，5-二苯基-3-噁唑啉-2-酮、苄基、2，4，6-三甲基苄基、对甲氧苄基、3，5-二甲氧苄基、对癸氧苄基、对硝基苄基、邻硝基苄基、3，4-二甲氧-6-硝基苄基、对溴苄基、氯代苄基、2，4-二氯苄基、对氰基苄基、邻(N，N-二甲基羧酰氨基苄基)苄基、间氯-对-酰氧基苄基、对(二羟硼烷基)苄基、对(苯偶氮基)苄基、对(对甲氧基苯偶氮基)苄基、5-苯并异噁唑基甲基、9-蒽基甲基、二苯甲基、苯基(邻硝基苯基)甲基、二(2-吡啶基)甲基、1-甲基-1-(4-吡啶基)乙基、异烟酰基或S-苄基酯基团)；(b)形成酰胺基的那些(如为提供N-甲酰基、N-乙酰基、N-氯乙酰基、N-二氯乙酰基、N-三氯乙酰基、N-三氟乙酰基、N-邻硝基苯基乙酰基、N-邻硝基苯氧基乙酰基、N-乙酰乙酰基、N-乙酰吡啶鎓、N-3-苯基丙酰基、N-3-(对羟基苯基)丙酰基、N-3-(邻硝基苯基)丙酰基、N-2-甲基-2-(邻硝基苯氧基)丙酰基、N-2-甲基-2-(邻苯基偶氮苯氧基)丙酰基、N-4-氯代丁酰基、N-异丁酰基、N-邻硝基肉桂酰基、N-甲基吡啶酰基、N-(N′-乙酰甲硫氨酰基)、N-(N′-苯甲酰苯丙氨酰基)、N-苯甲酰基、N-对苯基苯甲酰基、N-对甲氧基苯甲酰基、N-邻硝基苯甲酰基、或N-邻(苯甲酰氧甲基)苯甲酰基的酰胺基团)(c)烃基(如N-烯丙基、N-苯甲酰甲基、N-3-乙酰氧丙基、N-(4-硝基-1-环己基-2-氧代吡咯啉-3-基、N-甲氧甲基、N-氯代乙氧基甲基、N-苄氧甲基、N-新戊酰氧甲基、N-2-四氢吡喃基、N-2，4-二硝基苯基、N-苄基、N-3，4-二甲氧苄基、N-邻硝基苄基、N-二(对甲氧苯基)甲基、N-三苯甲基、N-(对甲氧苯基)二苯甲基、N-联苯-4-吡啶甲基、N-2-甲基吡啶-N′-氧化物、或N-二苯并环庚基)；(d)氧膦基(phosphinyl)类和磷酰基类(如N-二苯基氧膦基、N-二甲基硫代氧膦基、N-二苯基硫代氧膦基、N-二乙基磷酰基、N-二苄基磷酰基、或N-苯基磷酰基)；(e)亚磺酰基(sulfenyl)类(如N-苯亚磺酰基、N-邻硝基苯亚磺酰基、N-2，4-二硝基苯亚磺酰基、N-五氯苯亚磺酰基、N-2-硝基-4-甲氧基苯亚磺酰基、或N-三苯甲基苯亚磺酰基)；(f)磺酰基类(如N-苯磺酰基、N-对甲氧基苯磺酰基、N-2，4，6-三甲基苯磺酰基、N-甲苯磺酰基、N-苄磺酰基、N-对甲基苄磺酰基、N-三氟甲基磺酰基、或N-苯甲酰甲磺酰基)和(g)N-三甲基甲硅烷基。
吸电子氨基保护基包括上述的磺酰基类，以及形成酰胺的那些，或特别是，上述的氨基甲酸酯基团，如叔丁氧羰基(为提供氨基甲酸叔丁酯基团)，和特别是苄氧羰基(为提供氨基甲酸苄酯基团)。
本领域技术人员还可以理解式Ia的某些结构片断也可指氨基保护基(参见如上述列表中的基团(c))。
用于本发明方法的适当的甲醛化合物包括多聚甲醛。
适当的被保护的甲醛化合物衍生物包括那些在羰基上进行保护的衍生物(如C1-4烃基缩醛，如甲基缩醛)，其与式II化合物反应得到中间体，然后经历环合得到式I化合物。
优选的R1包括H或式Ia的结构片断，其中R3表示H、甲基、-OR6、或-N(H)R7；R4表示H或甲基；R6表示H、C1-2烃基或苯基(苯基可任选地被一个或多个选自氰基和C1-4烃氧基的基团取代)；R7表示H、C1-2烃基、苯基(苯基可任选地被一个或多个选自氰基、卤素、硝基、C1-4烃基和C1-4烃氧基的基团取代)、-C(O)R9a或-C(O)OR9b；R9a和R9b独立地表示C1-6烃基；A表示直接的键或C1-4亚烃基；B表示-Z-、-Z-N(R12)-、-Z-S(O)2-或-Z-O-；R12表示H或甲基；R5表示吡啶基或苯基，后一个基团可任选地被一个到三个选自氰基、硝基、C1-2烃氧基、NH2和-N(H)S(O)2CH3的取代基取代。
更优选的R1包括H或式Ia的结构片断，其中R3表示H、-OR6、或-N(H)R7；
R4表示H；R6表示H或苯基(苯基可任选地被一个或多个选自氰基和C1-2烃氧基的取代基取代)；R7表示H、苯基(苯基可任选地被一个或多个氰基取代)或-C(O)O-C1-5烃基；A表示单键或C1-3亚烃基；B表示-Z-、-Z-N(H)-、-Z-S(O)2-或-Z-O-；R5表示在相对于B的邻位和/或特别是对位被氰基任选地取代的苯基。
特别优选的R1包括式Ia的结构片断，其中R3表示H；A表示亚甲基、亚乙基或特别是单键；B表示单键；R5表示未取代的苯基。
优选的Ra包括乙基和特别是甲基。
本发明的方法优选在一种或多种以下条件下进行(a)在适合的溶剂体系的存在下。适合的溶剂包括极性和/或羟基溶剂如乙腈、C1-4烃基醇、甲苯及其混合物。
(b)在适合的催化剂(如酸性催化剂如路易斯酸或布朗斯台德酸(如磺酸如对甲苯磺酸))的存在下。
(c)在室温或更高的温度(如从室温到所使用的溶剂体系的回流温度)。当使用的溶剂是C1-4烃基醇(如甲醇)和乙腈的混合物时，优选反应在回流下进行。
(d)使用一或多当量(相对于式II化合物)的甲醛化合物(和/或其适当的被保护衍生物)，如1到10当量(如1到5当量(如2到4当量))。
(e)使用一或多当量(相对于式II化合物)的式III化合物(如过量如10或更多当量)。
(f)通过使式II化合物与一或多(如三)当量的甲醛化合物(如多聚甲醛)在过量的式III化合物的存在下反应。
优选为提供式I化合物进行本发明的方法，其中R1表示苄基和R2表示苄氧羰基。
可通过本领域技术人员已知的方法制备式II化合物。如可通过从相应的6-氨甲基取代的2-烃氧基吗啉进行醇消除制备式II化合物及其衍生物。
例如，可通过从式IV化合物消除RbOH制备式II化合物， 其中R1a表示芳基、以上定义的式Ia的结构片断、以上定义的吸电子氨基保护基、或与R1b合在一起表示环状的氨基保护基；R1b表示以上定义的吸电子氨基保护基，或与R1a合在一起表示环状的氨基保护基；Rb表示C1-4烃基；和R2的定义同上，然后对连接有R1a和R1b的氮原子进行脱保护(根据需要)，然后如果必要(即，在通过消除步骤形成的式IV化合物中基团R1a不表示芳基或式Ia的结构片断的情况中)，使脱保护的胺与提供芳基或上文定义的式Ia的结构片断化合物反应。
本领域技术人员可以理解术语“环状的氨基保护基”包括所有的如下氨基保护基，当其与氨基的氮键合时，形成包含氮原子的环状体系。因此该术语包括形成环状亚氨基如琥珀酰亚胺和特别是邻苯二甲酰亚胺的基团。
如前所述，术语“吸电子氨基保护基”包括那些以上提及的与术语“氨基保护基”有关的形成氨基甲酸酯和酰胺基类，以及磷酰基类和磺酰基类的基团。式IV化合物中的R2可表示的优选的吸电子氨基保护基包括那些形成氨基甲酸酯基团如苄氧羰基的基团。
优选的Rb包括乙基和特别是甲基。
优选从式IV化合物消除RbOH(以下简称为“消除工艺”)在其中R1a和R1b合在一起表示环状的氨基保护基的式IV化合物上进行。因此优选的环状氨基保护基包括那些形成环状的亚氨基如邻苯二甲酰亚胺基的基团。
优选消除工艺在一个或多个以下条件下进行(a)在适合的溶剂体系的存在下。适合的溶剂包括能够帮助消除RbOH，而不会与亚铵离子中间体反应的溶剂，如芳烃如甲苯。
(b)在适合的催化剂(如酸性催化剂，如路易斯酸或布朗斯台德酸(如磺酸如对甲苯磺酸))的存在下。
(c)在高温下(如室温以上到所使用的溶剂体系的回流温度)。当使用的溶剂是甲苯时，优选反应在回流下进行。
(d)在醇吸收剂的存在下(如分子筛(如3分子筛))。
遵循消除工艺，可通过常规技术进行连接有R1a和R1b的氮原子的脱保护(可包括消除R1a和R1b或单独消除R1b)。例如，当R1a和R1b合在一起表示环状的氨基保护基如邻苯二甲酰亚胺时，可通过与肼的反应进行脱保护，如以下描述的。
当脱保护后继之以与提供式Ia结构片断的化合物的反应时，可使用本领域技术人员已知的方法使提供式后一转变，如通过模拟WO01/28992中公开的方法的偶合和保护(如在Ia的结构片断可描述为是保护基如苄基的情况中)。例如，可使其中R1表示H的式II化合物与式V化合物进行反应，R5BC(R3)(R4)AL1V其中L1表示适合的离去基团，如卤素、烷烃磺酸酯(如甲磺酸酯)、全氟烷烃磺酸酯和芳烃磺酸酯(如2-或4-硝基苯磺酸酯、对甲苯磺酸酯或苯磺酸酯)，和A、B、R3、R4和R5定义同上，在本领域技术人员已知的反应条件下，如在高温下(如35℃到回流温度之间)在适合的碱(如三乙胺或碳酸钾)和适合的有机溶剂(如乙腈、二氯甲烷、氯仿、二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、低级烃基醇(如乙醇)、乙酸异丙酯或其混合物)的存在下。在其中R1表示苄基的式II化合物的情况中，这些化合物也可通过使脱保护的胺与苯甲醛反应，然后还原得到的中间体(如以下描述的)。
可通过本领域技术人员已知的方法制备式IV化合物。例如，可通过式VI化合物的环合制备式IV化合物或其衍生物，
其中R2a表示以上定义的氨基保护基；和R1a、R1b和Rb的定义同上，然后，如果必要(即，在R2A不表示以上定义的吸电子氨基保护基的情况中)，用吸电子氨基保护基R2置换氨基保护基R2a。
优选的R2a包括以上提及的氨基保护基，和特别是烃基芳基如C1-3烃基苯基和特别是苄基。在这个方面，优选使用其中R2a表示烃基芳基的式VI化合物进行环合工艺，然后用以上定义的吸电子的保护基R2置换烃基芳基保护基。
优选在一个或多个以下条件下进行环合工艺(a)在适合的溶剂体系的存在下。适合的溶剂包括芳香烃(如甲苯)、脂肪族烃(如环己烷)和卤代(如氯代)烃如氯仿和特别是二氯甲烷。
(b)在适合的催化剂(如酸性催化剂，如路易斯酸或布朗斯台德酸(如磺酸如对甲苯磺酸))的存在下。
(c)在室温和更高的温度下(如室温到所使用的溶剂体系的回流温度)。当使用的溶剂是二氯甲烷时，优选反应在回流下进行。
优选进行环合工艺以提供其中R1a和R1b与它们连接的氮原子合在一起表示环状酰亚胺如邻苯二甲酰亚胺基团的化合物。
另外，优选对其中R2a表示烃基芳基如苄基的式VI化合物进行环合工艺，然后模拟本领域技术人员已知的方法(如通过脱保护/保护过程，可任选地以一个步骤进行)用吸电子氨基保护基置换烃基芳基。例如，可通过相应的式VI化合物的环合制备其中R2表示苄氧羰基的式IV化合物，其中R2a表示烃基芳基，然后使得到的中间体与氯甲酸苄酯反应，例如，如以下描述的。
可通过本领域技术人员已知的方法制备式VI化合物。例如，可通过使其中R1a和R1b的定义同上式VII化合物与其中R2a和Rb的定义同上式VIII化合物反应制备式VI化合物 优选的R1a、R1b、R2a和Rb包括以上提及的那些。
可在一个或多个以下条件下进行式VII化合物与式VIII化合物的反应(a)在适合的溶剂体系的存在下。适合的溶剂包括极性分子(如羟基溶剂如乙醇、甲醇、丙烷-2-醇、或其混合物(如工业的甲基化酒精)、DMSO、乙腈、DMF等)。
(b)在室温和更高的温度(如从室温到所使用的溶剂体系的回流温度)。当使用的溶剂是工业的甲基化酒精时，优选反应在回流下进行。
(c)在适合的惰性环境下(如在氮气下)。
(d)使用式VII化合物与式VIII化合物的摩尔比为3∶2到2∶3之间(如11∶10和10∶11之间，如1∶1)。
式VI化合物可在其从式VII和VIII化合物形成后，不经分离，直接地转换(即，“一锅烩”工序)得到式IV化合物。可通过加入用于环合反应用的适合催化剂(如酸性催化剂如对甲苯磺酸)和/或通过改变溶剂(如从工业的甲基化洒精变为甲苯或二氯甲烷)实现转化。式I化合物一经形成，可转化为其它的式I化合物(如把一个R1和/或R2基团转化为另外的)或转化为包含氧杂双哌啶环状体系的其它化合物。
从而，进一步提供了制备式IX化合物的方法，
其中R2b表示H或R2，且R1和R2的定义同上，其方法包括使以上定义的相应的式I化合物在适合的还原剂的存在下还原。
优选进行还原以产生其中R2b为H的式IX化合物。因此，优选使用其中R2表示可在还原条件下裂开的吸电子氨基保护基(如苄氧羰基)的式I化合物进行还原。
优选的R1包括以上提及的那些。
适合的还原剂包括DIBAL-H或在氢气存在下的一种或多种加氢催化剂。适合的加氢催化剂被本领域技术人员已知，包括负载的金属催化剂如Pt/C、Rh/C和特别是Pd/C。
当还原剂是在氢气的存在下的加氢催化剂时，可在一个或多个以下条件下形成式IX化合物(a)在适合的溶剂体系的存在下。适合的溶剂包括含极性分子的溶剂(如乙腈或羟基化合物如乙醇或特别是甲醇或其混合物)。
(b)在室温和更高的温度(如室温到100℃)。当使用的溶剂体系是甲醇时，优选反应在室温(即环境温度)下进行。
(c)在大气压或更高的压力下(如100到400kPa(1到4巴)，如200kPa)。
式III、V、VII、和VIII化合物及其衍生物，或是市售的，或在文献中已知，或可通过模拟本文描述的方法得到，或根据标准技术，通过常规合成方法，使用适合的试剂和反应条件从易得的起始原料得到。例如，式VIII化合物可根据或模拟Chem.Pharm.Bull.，40(2)，343(1992)中公开的方法制备。
本领域技术人员可以理解，可分别从式I、II和IX的某些其它化合物或从结构相关的化合物制备式I、II和IX的某些化合物。
特别是，可根据或模拟本领域已知的用于合成或变换包含相应的式Ia的结构片断的化合物的相关方法，分别从其它的式I、II或IX化合物制备其中R1表示某些式Ia的结构片断的式I、II或IX化合物。这些方法在如国际专利申请WO 99/31100、WO 00/76997、WO 00/76998、WO00/76999、WO 00/77000和特别是WO 01/28992中有所描述。
在一个或两个双哌啶(bispidine)氮上包含氨基保护基的式XI的另外的化合物可在标准条件下同时和/或连续地脱保护，和随后与试剂反应形成如同在WO 01/28992中一般地描述和具体地描述的化合物。在WO 01/28992中提及的具体的化合物包括4-({3-[7-(3，3-二甲基-2-氧代丁基)-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基]丙基}氨基)苄腈；2-{7-[3-(4-氰基苯胺基)丙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基}乙基氨基甲酸叔丁酯；2-{7-[4-(4-氰基苯基)丁基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基}乙基氨基甲酸叔丁酯；和2-{7-[(2 S)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基}乙基氨基甲酸叔丁酯(分别为所述文献的实施例3、7、8和9的化合物)，可根据WO 01/28992中描述的方法从式XI化合物(如其中R1表示苄基和R2表示H的式XI化合物；3-苄基-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷；参见WO 01/289 92的制备A(iii)和N(iv))制备所述化合物，所述文献的相关公开(如制备例A、B、C、G、和N、和实施例3、7、8和9)被本文引用作为参考。
本领域技术人员可以理解，在上述方法中，中间体化合物的官能团可或需要被保护基保护。希望保护的官能团包括羟基和氨基。用于羟基的适合保护基包括三烃基甲硅烷基和二芳基烃基甲硅烷基(如叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基或三甲基甲硅烷基)、四氢吡喃基和烃基羰基(如甲基-和乙基羰基)。用于氨基的适合的保护基包括以上提及的氨基保护基，如苄基、磺酰基(如苯磺酰基)、叔丁氧羰基、9-芴基甲氧羰基或苄氧羰基。
官能团的保护和脱保护可在以上描述的任何反应步骤前或后进行。
保护基可根据本领域技术人员公知的和以下描述的技术除去。
保护基的使用在“Protective Groups in Organic Chemistry”，由J.W.F.McOmie编著，Plenum Press(1973)和“Protective Groupsin Organic Synthesis”3rd版，T.W.Greene & P.G.M.Wutz，Wiley-Interscience(1999)中有彻底的描述。
本领域技术人员可以理解，本文描述的方法可用于制备具有任何给定的立体化学形式的式I、II、IV、VI和IX化合物。
本文描述的方法可用于合成包含氧杂双哌啶部分的化合物。该方法具有令人惊讶的优点在于，与根据现有技术中描述的方法制备相比，能以更高收率、更少时间、更多方便、和更低成本制备式I化合物(以及式II、IV、VI和IX化合物)。
特别是，本文描述的方法的优点在于，与WO 01/28992中描述的方法中使用的前体相比，较低比例式I化合物的单环前体(即，在目前的情况中为式II化合物)不能形成氧杂双哌啶产物。这样，本发明的方法的优点在于，与根据WO 01/28992中描述的方法生产同样或类似的化合物相比，式I和IX化合物的生产包括更少的不反应的中间产物的浪费。
另外，本发明描述的消除工艺的优点在于，其提供(特别是结合了式VII化合物与式VIII化合物的先前反应步骤，和以上描述的环合工艺)一种用于形成2，3-二氢噁嗪化合物(如2-氨甲基取代的2，3-二氢噁嗪化合物)的简洁的合成，所述化合物用于合成氧杂双哌啶环状体系。
此外，本文描述的方法的优点在于，可不使用可能具有不利的性质的保护基生产氧杂双哌啶化合物。
本发明由以下实施例说明，但不受其限制。
实施例通用实验步骤在以下仪器之一上记录质谱具有电雾化(S/N mc 350)的WatersZMD单四极质谱仪；Perkin-Elmer SciX API 150ex分光光度计；VGQuattro II三重四极质谱仪；VG Platform II单四极质谱仪；或Micromass Platform LCZ单四极质谱仪(后三台仪器安装有气动协助电喷雾界面(LC-MS)。1H NMR和13C NMR的测量在Varian 300、400和500分光光度计上进行，在1H频率分别为300、400和500MHz和13C频率分别为75.5、100.6和125.7MHz下操作。
旋转异构体可能在或可能不在光谱中表示，取决于光谱的容易理解性。除非另外说明，化学位移以ppm给出，溶剂作为内标物。
实施例1N-{3-[N’-(2，2-二甲氧乙基-N’-苄基]氨基-2-羟基丙基}-邻苯二甲酰亚胺在装有冷凝器的500mL的3口烧瓶中，在氮气氛围下把N-(环氧乙烷基甲基)邻苯二甲酰亚胺(13.6g，0.067mol，1eq.，Fluka)溶解于260mL(60体积)的IMS中。然后向该溶液中加入N-苄基氨基乙醛二甲缩醛(13g，0.067mol，1eq.；参见如Chem.Pharm.Bull.40(2)，343(1992))。然后溶液加热回流20小时。然后使反应冷却到环境温度，真空除去溶剂，得到标题化合物，为黄色油状物。产量＝26.25g(99％)。
C22H26N2O5LC/MS399(M+)实施例2N-[(4-苄基-6-甲氧基吗啉-2-基)甲基]邻苯二甲酰亚胺在装有冷凝器的500mL的3口烧瓶中，在氮气氛围下把N-{3-N’-(2，2-二甲氧基乙基)-N’-苄基]氨基-2-羟基丙基}邻苯二甲酰亚胺(25.5g，0.064mol，1eq.；参见以上实施例1)溶解于二氯甲烷(275mL，11体积)得到黄色溶液。
然后向该溶液中加入对甲苯磺酸(1.25g，6.4mmol，0.1eq.)溶液加热回流18小时。使反应冷却并用75mL的1M NaHCO3洗，然后用75mL水洗。MgSO4干燥有机层，并真空除去溶剂，得到标题化合物，为橙色油状物。产量＝22.7g，(97％)。
C21H22N2O4LC/MS367(M+)实施例3N-[(4-苄氧羰基-6-甲氧基吗啉-2-基)甲基]邻苯二甲酰亚胺在氮气氛围下把N-[(4-苄基-6-甲氧基吗啉-2-基)甲基]邻苯二甲酰亚胺(15g，0.041mol，1eq.；参见以上实施例2)溶解于二氯甲烷(15mol，10体积)得到橙色溶液。然后向该溶液中加入氯甲酸苄酯(15.4mL，0.045mol，1.1eq.，50％的甲苯溶液)，在环境温度下搅拌反应两天。然后用225mL二氯甲烷稀释反应液，并用NaOH(1M，375mL)洗，然后用水(375mL)洗。MgSO4干燥有机层并浓缩为暗橙色油状物。使用Flash 75 BiotageTM柱纯化粗产品，用3∶1的异己烷/乙酸乙酯到1∶3梯度洗脱，共使用17L溶剂。真空浓缩含产品的级分，得到标题化合物，为橙色油状物。产量＝12.8g(76％)。
C22H22N2O6LC/MS411.1(M+)实施例4N-[(4-苄氧羰基-2，3-二氢噁嗪-2-基)甲基]邻苯二甲酰亚胺在500mL的3口烧瓶中，在氮气氛围下把N-[(4-苄氧羰基-6-甲氧基吗啉-2-基)甲基]邻苯二甲酰亚胺(12.3g，0.03mol，1eq.；参见以上实施例3)溶解于甲苯(250mL，20体积)中。然后为烧瓶安装冷凝器和含有3分子筛的索格利特萃取器。然后向该溶液中加入对甲苯磺酸(0.58g，3mmol，0.1eq.)，反应物加热回流8小时。在这个时间段后分析表明反应没有完全。再加入0.1eq.的(0.58g，3mmol，0.1eq.)的对甲苯磺酸。又回流4小时后，使反应冷却，然后将反应混合物倾入到饱和NaHCO3(水溶液)中并分液。水层用2×250mL的二氯甲烷洗。然后合并所有有机提取物，MgSO4干燥并真空浓缩为油状物。使用Flash 75 BiotageTM柱纯化粗产品，用3∶1的异己烷/乙酸乙酯到7∶3梯度洗脱，共使用10L溶剂。真空浓缩含产品的级分，为无色油状物，静置结晶，得到标题化合物，为无色固体。产量＝7.4g(65％)。
C21H18N2O6LC/MS379(M+)熔点为96℃1H NMR(299.946MHz，d6-DMSO)δ7.92-7.84(m)，7.43-7.34(m)，6.25-6.21(m)，6.03(dd，J＝32.1，4.8Hz)，5.15(d，J＝4.0Hz)，4.31-4.15(m)，4.00-3.76(m)，3.33-3.23(m)。
实施例52-氨基甲基-4-苄氧羰基-2，3-二氢噁嗪把N-[(4-苄氧羰基-2，3-二氢噁嗪-2-基)甲基]邻苯二甲酰亚胺(7.2g，0.019mol；参见以上实施例4)溶解于肼的溶液(72mL，10体积，在THF中的1M溶液)中，并室温搅拌10小时，形成白色沉淀的淤浆。过滤淤浆，并真空浓缩滤液，得到灰白色固体。固体在50mL乙酸乙酯中制成淤浆，然后过滤得到标题化合物，为无色结晶固体。产量＝3.66g(93％)。
C13H16N2O3
LC/MS249(M+)熔点为101℃1H NMR(299.944MHz，CDCl3)δ7.36-7.33(M)，6.30(dd，J＝39.1，4.3Hz)，5.96(dd，J＝37.7，4.4Hz)，5.18(s)，4.04-3.92(m)，3.33-3.20(m)，2.97(d，J＝6.0Hz)。
实施例62-(N-苄基氨基)甲基-4-苄氧羰基-2，3-二氢噁嗪把2-氨基甲基-4-苄氧羰基-2，3-二氢噁嗪(3.5g，14.1mmol；参见以上实施例5)悬浮于甲醇(35mL)中并加热到50℃。在此温度下加入苯甲醛(1.43mL，14.0mmol)。混合物加热回流30分钟，冷却到室温并搅拌过夜。通过1H NMR谱确认无起始原料。加热混合物到50℃，在15分钟内加入硼氢化钠(0.8g，21.0mmol)的甲醇(15mL)溶液。通过HPLC确定反应未完全，所以再加入硼氢化钠(0.8g，21.0mmol)。1小时后通过HPLC确认反应完全。使混合物冷却到环境温度并加入水(40mL)。减压蒸除甲醇，加入乙酸乙酯(150mL)和水(100mL)。分离有机层并用水(100mL)和盐水(50mL)洗。合并的水层用乙酸乙酯(100mL)洗。合并有机洗液并用硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，得到黄色油状物。使用闪柱色谱纯化粗产品，用90∶9∶1到50∶49∶1的异己烷∶乙酸乙酯∶三乙胺梯度洗脱，共使用3L溶剂。减压浓缩含产品的级分，得到标题化合物(0.68g，2.0mmol，14％)，为无色油状物。
LC-MS337(M+)实施例77-苄基-2-甲氧基-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-羧酸苄酯在氮气氛围下把2-(N-苄基氨基)甲基-4-苄氧羰基-2，3-二氢噁嗪(0.5g，1.5mmol，1eq.；参见以上实施例6)溶解于乙腈(10mL，20体积)中，得到无色溶液。向该溶液中加入二甲氧基甲烷(0.4mL，4.4mmol，3eq.)和对甲苯磺酸(0.03g，0.13mmol，0.1eq.)并加热溶液到回流。回流2小时后，没有再观察到反应，使反应冷却。达环境温度后，加入多聚甲醛(0.54g，4.4mmol，3eq.)和甲醇(5mL，10体积)形成淤浆。然后反应回流1小时，之后发现没有起始原料残余(通过HPLC测定)。然后冷却反应，过滤掉多聚甲醛并真空浓缩滤液，得到油状物。然后把油状物产品溶解于乙酸乙酯(100mL)中，并用碳酸氢钠溶液(2×100mL)洗，用乙酸乙酯洗(100mL)水提取液，然后合并有机洗液，Na2SO4干燥并浓缩得到黄色油状物。使用柱色谱纯化粗产品，用异己烷/乙酸乙酯(3∶1)洗脱，共使用1L溶剂。浓缩含产品的级分，得到标题化合物，为无色油状物。产量＝0.4g(71％)。
C22H26N2O4LC/MS383(M+)实施例83-苄基-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷把7-苄基-2-甲氧基-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-羧酸苄酯(200mg，0.53mmol；参见以上实施例7)溶解于甲醇(3mL，15体积)中。然后向该溶液中加入用1mL甲醇溶液洗涤的Pd/C(100mg，Johnson Matthey催化剂类型87L)。然后在2巴压力的氢气氛围下在环境温度搅拌反应2小时。撤掉氢气氛围，通过Celite过滤除去钯催化剂。浓缩滤液得到标题化合物，为无色油状物。产量＝110mg(96％)C13H18N2OLC/MS219(M+)1H NMR(300MHz，D2O)δ7.50(5H，s)，4.06(2H，br s)，3.91(2H，br s)，3.50-3.61(4H，m)，3.39(2H，d)和3.08(2H，br s)缩略语API＝常压下电离(涉及MS)br＝宽峰(涉及NMR)d＝双峰(涉及NMR)dd＝双二重峰(涉及NMR)Et＝乙基eq.＝当量h＝小时HPLC＝高效液相色谱IMS＝工业的甲基化酒精m＝多重峰(涉及NMR)
Me＝甲基min.＝分钟MS＝质谱Pd/C＝钯/碳q＝四重峰(涉及NMR)rt＝室温s＝单峰(涉及NMR)t＝三重峰(涉及NMR)前缀n-、s-、i-、t-和tert-具有它们的惯例含义正、仲、异和叔。
权利要求
1.一种制备式I化合物的方法， 其中R1表示H、芳基或式Ia的结构片断， 其中R3表示H、卤素、C1-6烃基、-OR6、-E-N(R7)R8或与R4合在一起表示＝O；R4表示H、C1-6烃基或与R3合在一起表示＝O；R6表示H、C1-6烃基、-E-芳基、-E-Het1、-C(O)R9a、-C(O)OR9b或-C(O)N(R10a)R10b；R7表示H、C1-6烃基、-E-芳基、-E-Het1、-C(O)R9a、-C(O)OR9b、-S(O)2R9c、-[C(O)]pN(R10a)R10b或-C(NH)NH2；R8表示H、C1-6烃基、-E-芳基或-C(O)R9d；R9a到R9d在每种情况中独立地表示C1-6烃基(任选地被一个或多个选自卤素、芳基和Het2的取代基取代和/或封端)、芳基、Het3，或R9a和R9d独立地表示H；R10a和R10b在每种情况中独立地表示H或C1-6烃基(任选地被一个或多个选自卤素、芳基和Het4的取代基取代和/或封端)、芳基、Het5，或合在一起表示任选地被O原子间断的C3-6亚烃基；E在每种情况中表示直接的键或C1-4亚烃基；p表示1或2；A表示-G-、-J-N(R11)-或-J-O-(其中在后两个基团中，N(R11)-或O-连接到带有R2和R4的碳原子上)；B表示-Z-、-Z-N(R12)-、-N(R12)-Z-、-Z-S(O)n-或-Z-O-(其中在后两个基团中，Z连接到带有R3和R4的碳原子上)；G表示直接的键或C1-6亚烃基；J表示C2-6亚烃基；Z表示直接的键或C1-4亚烃基；R11和R12独立地表示H或C1-6烃基；n表示0、1或2；R5表示芳基或杂芳基，这两种基团任选地被一个或多个选自以下的取代基取代-OH、氰基、卤素、硝基、C1-6烃基(任选地被-N(H)C(O)OR13a封端)、C1-6烃氧基、-N(R14a)R14b、-C(O)R14c、-C(O)OR14d、-C(O)N(R14e)R14f、-N(R14g)C(O)R14h、-N(R14i)C(O)N(R14j)R14k、-N(R14m)S(O)2R13b、-S(O)2R13c和/或-OS(O)2R13d；R13a到R13d独立地表示C1-6烃基；R14a和R14b独立地表示H、C1-6烃基、或合在一起表示C3-6亚烃基形成四元到七元含氮的环；R14c到R14m独立地表示H或C1-6烃基；Het1到Het5在每种情况中独立地表示包含一个或多个选自氧、氮和/或硫的杂原子的五元到十二元杂芳基基团，所述杂环基团任选地被一个或多个选自＝O、-OH、氰基、卤素、硝基、C1-6烃基、C1-6烃氧基、芳基、芳氧基、-N(R15a)R15b、-C(O)R15c、-C(O)OR15d、-C(O)N(R15e)R15f、-N(R15g)C(O)R15h和-N(R15i)S(O)2R15j的取代基取代；R15a到R15j独立地表示C1-6烃基，芳基，或R15a到R15i独立地表示H；和除非另外说明，其中每个芳基和芳氧基基团任选地被取代；前提是(a)当R4表示H或C1-4烃基；和A表示-J-N(R11)-或-J-O-时；则B不表示-N(R12)-、-S(O)n-、-O-或-N(R12)-Z-(其中在后面的基团中，-N(R12)连接到带有R3和R4的碳原子上)；(b)当R3表示-OR6或-E-N(R7)R8时，其中E表示直接的键，则(i)A不表示直接的键、-J-N(R11)-或-J-O-；和(ii)B不表示-N(R12)-、-S(O)n-、-O-或-N(R12)-Z-(其中在后面的基团中，-N(R12)连接到连接有R3和R4的碳原子上)；(c)当A表示直接的键时，则R3和R4不能合在一起表示＝O；R2表示一个吸电子氨基保护基团；和Ra表示C1-4烃基或苄基，该方法包括使其中R1和R2的定义同上的式II化合物与(a)和/或(b)反应 (a)甲醛化合物和式III化合物Ra-OH III其中Ra的定义同上；(b)被保护的甲醛化合物衍生物。
2.权利要求1的方法，其中R2为苄氧羰基。
3.权利要求1或2的方法，其中甲醛化合物为多聚甲醛。
4.前述权利要求中任一项的方法，其中R1表示式Ia的结构片断。
5.前述权利要求中任一项的方法，其中R3表示H或OH。
6.前述权利要求中任一项的方法，其中R4表示H。
7.前述权利要求中任一项的方法，其中A表示直接的键或亚甲基。
8.前述权利要求中任一项的方法，其中B表示-Z-、-Z-N(H)-或-Z-O-。
9.权利要求8的方法，其中B表示单键。
10.前述权利要求中任一项的方法，其中R5表示苯基，而后一基团任选地被氰基取代。
11.权利要求10的方法，其中R5表示未取代的苯基。
12.前述权利要求中任一项的方法，其中R1表示苄基。
13.前述权利要求中任一项的方法，其中Ra表示甲基。
14.前述权利要求中任一项的方法，其中反应在乙腈、C1-4烃基醇、甲苯或其混合物的存在下进行。
15.前述权利要求中任一项的方法，其中反应在对甲苯磺酸的存在下进行。
16.前述权利要求中任一项的方法，其中反应在回流的温度下进行。
17.前述权利要求中任一项的方法，其中反应使用一或多当量(相对于式II化合物)的甲醛化合物进行。
18.前述权利要求中任一项的方法，其中反应使用一或多当量(相对于式II化合物)的式III化合物进行。
19.前述权利要求中任一项的方法，其中反应通过使式II化合物与一或多当量甲醛化合物在过量式III化合物存在下反应来进行。
20.前述权利要求中任一项的方法，其中通过从式IV化合物消除RbOH，然后对连接有R1a和R1b的氮原子进行脱保护(根据需要)来制备式II化合物， 其中R1a表示芳基、以上定义的式Ia的结构片断、以上定义的吸电子氨基保护基、或与R1b合在一起表示环状的氨基保护基；R1b表示以上定义的吸电子氨基保护基，或与R1a合在一起表示环状的氨基保护基；Rb表示C1-4烃基；和R2的定义同权利要求1。
21.一种制备权利要求1定义的式II化合物的方法，该方法包括从式IV化合物消除RbOH，然后对连接有R1a和R1b的氮原子进行脱保护(根据需要)， 其中R1a表示芳基、以上定义的式Ia的结构片断、以上定义的吸电子氨基保护基、或与R1b合在一起表示环状的氨基保护基；R1b表示以上定义的吸电子氨基保护基、或与R1a合在一起表示环状的氨基保护基；Rb表示C1-4烃基；和R2的定义同权利要求1。
22.权利要求20或21的方法，其中消除在其中R1a和R1b合在一起表示环状氨基保护基的式IV化合物上进行。
23.权利要求20-22中任一项的方法，其中环状的氨基保护基与连接有R1a和R1b的氮原子形成邻苯二甲酰亚胺基。
24.权利要求20-23中任一项的方法，其中R2表示苄氧羰基。
25.权利要求20-24中任一项的方法，其中Rb表示甲基。
26.权利要求20-25中任一项的方法，其中消除工艺在甲苯的存在下进行。
27.权利要求20-26中任一项的方法，其中消除工艺在对甲苯磺酸的存在下进行。
28.权利要求20-27中任一项的方法，其中消除工艺在高温下进行。
29.权利要求20-28中任一项的方法，其中消除工艺在醇吸收剂的存在下进行。
30.权利要求20-29中任一项的方法，其中R1a和R1b合在一起表示环状的氨基保护基，且脱保护是通过与肼反应进行的。
31.权利要求20-30中任一项的方法，其中在脱保护后，使脱保护的胺与提供芳基或式Ia结构片断的化合物反应。
32.权利要求31的方法，其中使其中R1表示H的式II化合物与式V化合物进行反应，R5BC(R3)(R4)AL1V其中L1表示适合的离去基团，A、B、R3、R4和R5的定义同权利要求1。
33.权利要求31的方法，其中反应以如下方式进行通过使其中R1表示H的式II化合物与苯甲醛反应，然后还原得到的中间体，得到其中R1表示苄基的式II化合物。
34.权利要求20-33中任一项的方法，其中通过使式VI化合物环合制备式IV化合物， 其中R2a表示氨基保护基；和R1a、R1b和Rb的定义同权利要求20。
35.一种制备权利要求20定义的式IV化合物的方法，该方法包括使式VI化合物环合， 其中R2a表示的氨基保护基；和R1a、R1b和Rb的定义同权利要求20。
36.权利要求34或35的方法，其中R3a表示C1-3烃基苯基。
37.权利要求36的方法，其中R2a表示苄基。
38.权利要求34-37中任一项的方法，其中在环合工艺后，用权利要求1定义的R2基团置换R2a基团。
39.权利要求38的方法，其中R2基团表示苄氧羰基。
40.权利要求34-39中任一项的方法，其中通过使其中R1a和R1b同权利要求20定义的式VII化合物与其中R2a同权利要求34的定义和Rb同权利要求20定义的式VIII化合物反应来制备式VI化合物
41.一种制备权利要求34定义的式VI化合物的方法，该方法包括使其中R1a和R1b同权利要求20定义的式VII化合物与其中R2a同权利要求34的定义和Rb同权利要求20的定义的式VIII化合物反应来制备式VI化合物
42.一种制备式IX化合物的方法，该方法包括制备权利要求1到20、22到34(从属于权利要求20)或36到40(从属于权利要求34)中任一项的式I化合物，然后还原所形成的式I化合物， 其中R2b表示H或R2，且R1和R2的定义同权利要求1。
43.一种制备式IX化合物的方法，该方法包括还原权利要求1的式I化合物， 其中R2b表示H或R2，且R1和R2的定义同权利要求1。
44.权利要求42或43的方法，其中式IX化合物中的R2b为H。
45.权利要求42-44中任一项的方法，其中R1表示苄基。
46.权利要求42-45中任一项的方法，其中还原在氢气存在下在加氢催化剂的存在下进行。
47.权利要求42-46中任一项的方法，其中同时和/或连续地除去R1和(如果存在)R2b中的一个或两个，得到的化合物随后与试剂反应形成以下任一化合物4-({3-[7-(3，3-二甲基-2-氧代丁基)-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基]丙基}氨基)苄腈；2-{7-[3-(4-氰基苯胺基)丙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基}乙基氨基甲酸叔丁酯；2-{7-[4-(4-氰基苯基)丁基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基}乙基氨基甲酸叔丁酯；或2-{7-[(2S)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基}乙基氨基甲酸叔丁酯。
48.一种权利要求1定义的式II化合物，或其被保护的衍生物。
49.一种权利要求20定义的式IV化合物，或其被保护的衍生物。
50.一种权利要求34定义的式VI化合物，或其被保护的衍生物。
全文摘要
本发明提供了一种制备式(I)化合物的方法，该方法包括使式(II)化合物与(a)甲醛化合物和式(III)化合物R
文档编号C07D209/48GK1589272SQ02823148
公开日2005年3月2日 申请日期2002年11月20日 优先权日2001年11月22日
发明者D·M·吉尔 申请人:阿斯特拉曾尼卡有限公司