专利名称：西布曲明脂肪族有机酸盐及其制备方法与应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及西布曲明(Sibutramine)与有机酸作用所形成的盐，尤其是西布曲明与一类脂肪族有机酸作用而形成的盐，以及这种盐的制备方法与应用。
背景技术：
式I所示结构的化合物对生物体具有医学功效，根据R1、R2两个基团的不同，可以形成一系列化合物。当R1、R2都为甲基时，就成为“N，N-二甲基-1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁胺”，该化合物的英文名称为“Sibutramine”，本申请将其翻译为“西布曲明”，其结构如式II所示。
英国专利说明书2098602说明了式I化合物及其盐在抑郁症治疗中的制备和应用；欧洲专利号282206说明了式I化合物及其盐在治疗帕金森氏病中的应用；中国专利申请(申请号97199787.X，公开号CN1237905A)说明了式I化合物及其盐在预防糖尿病中的应用；美国专利4939175说明了式II化合物及其盐在治疗大脑功能障碍中的应用。本领域内的技术人员可以理解，无论是式I所示的一类化合物，还是式II所示的一种具体的化合物，它们都能够以与药学上可接受的酸作用而形成的盐的形式存在，而且，实际应用时大都以这些盐的形式出现。对此，前人在这方面已经做了大量的工作，西布曲明与各种酸作用形成的“盐”主要有盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、马来酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、延胡索酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐、富马酸盐、苯醛酸盐，以及与氨基酸(如谷氨酸)形成的盐。不同的盐可以产生不同的药效，有时药效相近，有时药效迥异。可以说，人们对于含有式I或式II结构的化合物及其盐的研究从来就没有停止过。
在已研究的各种“盐”当中，N，N-二甲基-1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁胺盐酸盐(即西布曲明盐酸盐)最容易制备，应用得也最为广泛。根据GB2098602描述，制备得到的西布曲明盐酸盐具有吸湿性。由于“每一剂型中所含活性组份的量应该相同”是药物制剂的一条基本要求，能从环境中吸水的活性组份很难达到这一要求，所以人们在制备药物制剂时不愿使用吸湿性原料。像西布曲明盐酸盐这种吸湿性原料直接用于制备药物制剂时，工艺上很难处理。PCT申请案WO88106444认为，西布曲明的单水合盐酸盐是治疗帕金森氏病时的最佳组合形式，CN86108547A对西布曲明盐酸盐一水合物的制备方法也已进行了描述，目前上市的制剂药物都是以该形式作为药物原料。尽管在这些方面人们已经取得了一定的成绩，但是，关于西布曲明与脂肪族有机酸作用形成应用效果更好的盐，人们的研究程度仍然非常有限。
发明内容
本发明的目的在于提供一种新的西布曲明脂肪族有机酸盐，以及这种盐的制备方法。这种西布曲明脂肪族有机酸盐是一种非吸湿性活性物质，可以用于制备新的药用组合物，对一些疾病的防治能够起到更好的效果。
本发明的目的通过以下技术方案来实现一种西布曲明脂肪族有机酸盐，所述的脂肪族有机酸的分子结构中与羧基直接相连的基团是酮羰基，所述的有机酸盐的结构如式III所示。
前述的西布曲明脂肪族有机酸盐的制备方法，按照以下步骤制备第一步，制备西布曲明游离碱在装有温度计的反应瓶中，加入氢氧化钠NaOH和蒸馏水，待NaOH完全溶解后，在15～35℃条件下加入西布曲明盐酸盐，西布曲明盐酸盐与NaOH的摩尔比为1∶1～1∶8，保持温度在20～28℃，搅拌反应0.5～4hr，然后用乙醚提取两次，每次使用的乙醚与西布曲明盐酸盐的摩尔比为80∶1～250∶1，合并两次提取所得到的乙醚层，再向该乙醚溶液中加入蒸馏水，搅拌清洗、静置分离，重复该清洗过程，直至洗液呈弱碱性，最后，用无水硫酸镁MgSO4干燥乙醚层0.5～4hr，过滤浓缩即得白色固体状西布曲明游离碱；第二步，制备西布曲明脂肪族有机酸盐按照每毫升有机溶剂中加入0.01～0.5克西布曲明游离碱、0.01～1克前述的脂肪族有机酸的比例，分别配制西布曲明游离碱和脂肪族有机酸的有机溶液，再按脂肪族有机酸与西布曲明游离碱的摩尔比为10∶1～1∶10的用量，将配得的脂肪族有机酸的有机溶液加入到西布曲明游离碱的有机溶液中，室温搅拌0.5～2hr，有大量白色结晶析出，过滤、干燥，即得前述的西布曲明脂肪族有机酸盐。
上述西布曲明脂肪族有机酸盐在制备药用组合物方面的应用，该药用组合物用于预防或治疗糖尿病或肥胖症，所述的有机酸盐是该药用组合物的主要药性成份，组合物的药用形式是片剂、胶囊、颗粒剂、糖浆或者悬浮液。
本发明的目的还可以通过以下优选技术方案来进一步实现前述的西布曲明脂肪族有机酸盐，其中所述的有机酸盐为光学左旋结构和/或右旋结构。
前述的西布曲明脂肪族有机酸盐，其中式III中R1基团是含有1～6个碳原子的烷基。
前述的西布曲明脂肪族有机酸盐，其中式III中R1基团优选甲基、乙基、丙基或异丙基。
前述的西布曲明脂肪族有机酸盐，其中式III中R1基团最优选甲基，即所述的脂肪族有机酸是丙酮酸，所述的有机酸盐的结构如式IV所示。
前述的西布曲明脂肪族有机酸盐的制备方法，其中所述的脂肪族有机酸是丙酮酸，所述的西布曲明脂肪族有机酸盐是西布曲明丙酮酸盐。
前述的西布曲明脂肪族有机酸盐的制备方法，其中在制备西布曲明游离碱过程中，反应温度为22～25℃。
前述的西布曲明脂肪族有机酸盐的制备方法，其中在制备西布曲明脂肪族有机酸盐过程中，有机溶剂是低沸点易挥发的醇类、酮类或醚类有机溶剂，优选甲醇、乙醇、丙酮、丁酮、乙醚或者异丙醚，最优选乙醚。
前述的西布曲明脂肪族有机酸盐在制备药用组合物方面的应用，其中西布曲明脂肪族有机酸盐最优选西布曲明丙酮酸盐。
采用本发明技术方案可以起到如下技术效果(1)获得了非吸湿性活性物质——N，N-二甲基-1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁胺脂肪族有机酸盐，尤其是西布曲明丙酮酸盐。
(2)提供了制备上述一类化合物的方法，该方法原料易得，制备条件不苛刻，产品收率和纯度均较高。
(3)采用丙酮酸或者与其类似的脂肪族有机酸，与西布曲明母体成盐，进而应用于制备药用组合物，能够起到协同预防和治疗糖尿病、肥胖症等作用。
(4)所使用的丙酮酸不仅安全性很高，而且对人体的柠檬酸循环、氨基酸及其糖类合成等过程起着重要中间体的作用，它可以使人体脂肪代谢率达到48％，并可对糖尿病昏迷、饥饿及严重呕吐等引起全身性的代谢性酸中毒等现象起到一定程度的对抗作用。
图1是本发明制备方法第一步所得到的西布曲明游离碱的红外分析图谱。图2是本发明化合物西布曲明丙酮酸盐的红外分析图谱。两张图中横坐标是波数，单位是cm-1；纵坐标是透光率，单位是％。
具体实施例方式
本发明以前人对西布曲明及其盐的研究成果为基础，开发研究出一类新的西布曲明脂肪族有机酸盐，该盐对糖尿病、肥胖症等疾病的防治能够起到更好的效果。
发明用西布曲明盐酸盐作为起始原料，将其加入到苛性碱水溶液中，投料摩尔比为盐酸盐∶NaOH＝1∶1～1∶8，反应一段时间后用乙醚提取，再干燥浓缩，得到白色固体状的西布曲明游离碱。然后，将西布曲明游离碱以及丙酮酸或者与丙酮酸类似的脂肪族有机酸，分别溶于有机溶剂配成溶液，再将这两种有机溶液在室温下混合、搅拌，反应0.5～2hr后析出白色结晶，过滤、干燥即得西布曲明脂肪族有机酸盐。
在游离碱的制备过程中，反应温度为室温，最好为22℃～25℃；在制备丙酮酸盐时，有机溶剂选择低沸点易挥发的醇类、酮类、醚类溶剂，具体为甲醇、乙醇、丙酮、丁酮、乙醚或者异丙醚等，尤以乙醚为佳。对于中间产物“西布曲明游离碱”和最后产物“西布曲明脂肪族有机酸盐”，可以使用熔点测定、红外或者质谱等分析手段，确定其结构的正确性。
下面以丙酮酸为例，结合说明书附图对本发明作更为具体的描述〖1〗西布曲明游离碱的制备在装有温度计的500ml反应瓶中，加入8克NaOH和300ml蒸馏水，待NaOH完全溶解、温度降至22℃，加入16克西布曲明盐酸盐，在22～28℃条件下搅拌反应1hr。反应产物用150ml乙醚提取两次，合并两次所得到的乙醚层，再用蒸馏水清洗该乙醚溶液，直至洗液呈弱碱性。清洗以后得到的最终乙醚溶液用无水MgSO4干燥2hr，再过滤浓缩得到12克白色固体状物质，收率85％，熔点为51～54℃。根据报道(J.Chem.Soc.Perkin Trans.1；EN；21；1996；2583-2590)，西布曲明游离碱(base)的熔点为51～55℃，说明制备所得到的物质确实是西布曲明游离碱，其红外分析图谱见图1。
〖2〗西布曲明丙酮酸盐的制备取4克前面制得的西布曲明游离碱在干净烧杯中溶于50ml乙醚，另将1.24克丙酮酸溶于20ml乙醚，磁力搅拌下将后者加入前者当中，室温下搅拌反应至有大量白色结晶析出，过滤、干燥，可得3.3克西布曲明丙酮酸盐，收率63％。该盐的熔点为81～84℃，其红外分析结果见图2。根据熔点可证明该物质与base和丙酮酸(常温下为液态)不是同一物质，对比分析图2与图1，可进一步说明该物质与西布曲明游离碱base完全不同。图2中1709cm-1和1624cm-1两处强吸收峰清晰表明该物质中存在酮羰基和羧羰基，证明该物质是西布曲明丙酮酸盐。
以上实施例中的操作条件是非限制性条件，实际应用时可根据具体情况酌情选择。各种物质使用数量的变化，以及一些操作条件的类似替换，均应理解为在本发明的保护范围之内。
此外，本领域的技术人员可以理解，本发明涉及到的式I、II、III或IV的化合物含有手性中心，一个手性中心可以有两种对映的光学异构体存在。本发明包括两种单一的对映体或者是两种对映体的混合物。必要时，所述对映异构体可以通过本领域内熟知的方法拆分，比如形成非对映异构体的盐或者复合物，进而采用结晶等方法进行分离；或者通过形成非对映异构的衍生物，继而再分离该衍生物。
以本发明得到的西布曲明脂肪族有机酸盐——尤其是西布曲明丙酮酸盐作为主要药性成分，与其它药理相容的活性或惰性成分组合一起，可以制成药用组合物。该药用组合物能够用于预防和治疗糖尿病、肥胖症等疾病。口服剂型是优选的组合物，这类服用方法有一些已知的药用形式，如片剂、胶囊、颗粒剂、糖浆以及水性或油性悬浮液等。
权利要求
1.一种西布曲明脂肪族有机酸盐，其特征在于所述的脂肪族有机酸的分子结构中与羧基直接相连的基团是酮羰基，所述的有机酸盐的结构如式III所示。
2.根据权利要求1所述的西布曲明脂肪族有机酸盐，其特征在于所述的有机酸盐为光学左旋结构和/或右旋结构。
3.根据权利要求1或2所述的西布曲明脂肪族有机酸盐，其特征在于式III中R1基团是含有1～6个碳原子的烷基。
4.根据权利要求3所述的西布曲明脂肪族有机酸盐，其特征在于式III中R1基团是甲基、乙基、丙基或异丙基。
5.根据权利要求4所述的西布曲明脂肪族有机酸盐，其特征在于式III中R1基团是甲基，所述的脂肪族有机酸是丙酮酸，所述的有机酸盐的结构如式IV所示。
6.权利要求1所述的西布曲明脂肪族有机酸盐的制备方法，按照以下步骤制备第一步，制备西布曲明游离碱在装有温度计的反应瓶中，加入氢氧化钠NaOH和蒸馏水，待NaOH完全溶解后，在15～35℃条件下加入西布曲明盐酸盐，西布曲明盐酸盐与NaOH的摩尔比为1∶1～1∶8，保持温度在20～28℃，搅拌反应0.5～4hr，然后用乙醚提取两次，每次使用的乙醚与西布曲明盐酸盐的摩尔比为80∶1～250∶1，合并两次提取所得到的乙醚层，再向该乙醚溶液中加入蒸馏水，搅拌清洗、静置分离，重复该清洗过程，直至洗液呈弱碱性，最后，用无水硫酸镁MgSO4干燥乙醚层0.5～4hr，过滤浓缩即得白色固体状西布曲明游离碱；第二步，制备西布曲明脂肪族有机酸盐按照每毫升有机溶剂中加入0.01～0.5克西布曲明游离碱、0.01～1克权利要求1所述的脂肪族有机酸的比例，分别配制西布曲明游离碱和脂肪族有机酸的有机溶液，再按脂肪族有机酸与西布曲明游离碱的摩尔比为10∶1～1∶10的用量，将配得的脂肪族有机酸的有机溶液加入到西布曲明游离碱的有机溶液中，室温搅拌0.5～2hr，有大量白色结晶析出，过滤、干燥，即得权利要求1所述的西布曲明脂肪族有机酸盐。
7.权利要求6所述的西布曲明脂肪族有机酸盐的制备方法，其特征在于所述的脂肪族有机酸是丙酮酸，所述的西布曲明脂肪族有机酸盐是西布曲明丙酮酸盐。
8.权利要求6或7所述的西布曲明脂肪族有机酸盐的制备方法，其特征在于在制备西布曲明游离碱过程中，反应温度为22～25℃。
9.权利要求6或7所述的西布曲明脂肪族有机酸盐的制备方法，其特征在于在制备西布曲明脂肪族有机酸盐过程中，有机溶剂是低沸点易挥发的醇类、酮类或醚类有机溶剂。
10.权利要求9所述的西布曲明脂肪族有机酸盐的制备方法，其特征在于所述的有机溶剂是甲醇、乙醇、丙酮、丁酮、乙醚或异丙醚。
11.权利要求10所述的西布曲明脂肪族有机酸盐的制备方法，其特征在于所述的有机溶剂是乙醚。
12.权利要求1所述的西布曲明脂肪族有机酸盐在制备药用组合物方面的应用，该药用组合物用于预防或治疗糖尿病或肥胖症，所述的有机酸盐是该药用组合物的主要药性成份，组合物的药用形式是片剂、胶囊、颗粒剂、糖浆或者悬浮液。
13.权利要求12所述的西布曲明脂肪族有机酸盐在制备药用组合物方面的应用，其中所述的西布曲明脂肪族有机酸盐是西布曲明丙酮酸盐。
全文摘要
本发明涉及西布曲明(Sibutramine)脂肪族有机酸盐，以及这种盐的制备方法与应用。本发明用西布曲明盐酸盐作为起始原料，将其加入到苛性碱水溶液中反应一段时间后用乙醚提取，再干燥浓缩，得到白色固体状的西布曲明游离碱。然后用西布曲明游离碱、丙酮酸或者与其类似的脂肪族有机酸分别配成有机溶液，将这两种溶液在室温下混合、搅拌、反应，析出白色结晶后再过滤、干燥，即得西布曲明脂肪族有机酸盐。该盐对糖尿病、肥胖症的防治能够起到更好效果，其结构见式III。
文档编号C07C211/26GK1557803SQ20041001389
公开日2004年12月29日 申请日期2004年1月13日 优先权日2004年1月13日
发明者舒亮, 顾瑜, 顾善修, 舒 亮 申请人:苏州市玮琪生物科技有限公司