专利名称：小檗碱类生物碱的脂肪族有机酸盐及其制备方法和应用的制作方法
技术领域：
本发明属药学领域，涉及小檗碱类生物碱脂肪族有机酸盐，及其制备方法、 药用组合物与应用。
背景技术：
小檗碱类(berberines)生物碱包括小檗碱(黄连素，berberine)、巴马亭(黄 藤素，palmatine)、药根碱(jatrorrhizine)和黄连碱(coptisine)等。小檗碱类 生物碱长期以来作为抗菌药用于临床，主要用于治疗胃肠炎和菌痢等疾病。近年
来，该类生物碱的新药理作用逐渐被发现，重新受到研究人员的关注。研究最广 泛深入的为其代表性生物碱一小檗碱。关于小檗碱的药理研究在国内外杂志上多
有报道，其中包括我国学者在Nature Medicine上报道的降脂作用及其机理。在 临床上亦显现出相应的新用途，如抗心律失常、抗血小板聚集，治疗高脂血症、 糖尿病、高血压、心力衰竭等疾病。对其他小檗碱类生物碱如巴马亭和药根碱等， 亦有报道与小檗碱类似的新药理作用，如抗心率失常等临床新用途。小檗碱类生 物碱的新适应症要求其在体循环有足够的浓度，才能达到良好的全身治疗效果。
小檗碱类生物碱的给药途径主要有口服和肌注，后者病人的顺应性差且可能 产生较严重的副作用。如小檗碱口服的毒副作用小，但注射的副作用大。1982 年，我国卫生部淘汰了各种规格的小檗碱注射液，仅有复方小檗碱注射液因其小 檗碱的含量低，尚可用于肌注。目前生产的小檗碱注射液多为兽用。由上可知， 目前，口服为小檗碱安全、方便的给药途径。
然而，小檗碱类生物碱一般为季铵碱，常用其盐酸盐和硫酸盐。游离碱及常 用盐的脂溶性均较差，不易吸收。近年研究表明，小檗碱为多药耐药性P-糖蛋 白的底物，因此该类生物碱进入肠上皮细胞后，可能受到P-糖蛋白的外排。这 些因素均使得该类生物碱口服后难以透过肠壁吸收屏障，药动学的研究报道亦证 明了这一点。余琛等给健康人口服小檗碱，累计尿中原形药的排泄量仅为给药剂 量的0.013%。虽然亦有文献报道人口服小檗碱可以达到治疗心率失常的有效浓 度，但所测得的血药浓度相对于较高的剂量而言是相当低的。对于该类其他生物 碱，仅有少数文章报道了生物样品中的测定方法或动物静注给药后的药动学，口 服给药后的药动学报道甚少。本发明人曾对单独给药盐酸小檗碱或盐酸巴马亭的
药动学进行了研究，结果表明这两种生物碱在兔体内的口服绝对生物利用度都低 于1%。如此低的生物利用度导致临床疗效不够高，有限资源浪费等问题。另外，
小檗碱类生物碱的新适应症多为全身性疾病，给药剂量一般大于胃肠道抗菌用。 如小檗碱作抗菌用的口服剂量为0.3 0.9 g/日，作抗心率失常用的剂量范围在
1.2 3g/日，如此长期服用可能过度抑制肠道菌群而影响肠道内环境；新适应
症多为长期服药的慢性疾病，文献测得小檗碱在人体内的平均滞留时间为33 h，
长期大剂量给药将造成药物的蓄积。由上可见，提高小檗碱类生物碱的口服生物
利用度，日益显示出其必要性。
发明内容
本发明的目的在于提供口服吸收良好，生物利用度高的小檗碱类生物碱的脂 肪族有机酸盐，以及这种盐的制备方法及其应用。
本发明的小檗碱类生物碱脂肪族有机酸盐经实验显示，其口服吸收良好，生 物利用度高，可以用于制备新的药用组合物，对有关疾病的防治能够起到更好的 治疗效果。
本发明的目的通过以下技术方案实现-
一种小檗碱类生物碱脂肪族有机酸盐，它的化学通式如式(I )所示。<formula>formula see original document page 5</formula>其中，X代表有机酸根；
其中，R' = R2 = —CH2—， R3 = R4 = CH,时，小檗碱类生物碱是小檗碱；R'= R2 = CH3， R3 = R4 = CH.,时，小檗碱类生物碱是巴马亭； R' = CH3， R2 = H， R3 = R4 = CH,时.小檗碱类生物碱是药根碱； R' = R2 = —CH2—， R:' = R4 = —CH2—时，小檗碱类生物碱是黄连碱 等。
上述小檗碱类生物碱脂肪族有机酸盐，其中的X基团有机酸根是含4 18 个碳原子的长链脂肪酸根，优选为含12 18个碳原子的长链脂肪酸根，如月桂 酸根、棕榈酸根、肉豆蔻酸根或硬脂酸根。
本发明所述小檗碱类生物碱脂肪族有机酸盐的通用制备方法如下
(1) 使小檗碱类生物碱完全溶于水或醇水溶液；
(2) 向步骤(l)所得的溶液中加入有机酸或有机酸的碱金属盐，加热搅拌， 使之与小檗碱类生物碱充分反应；
(3) 用有机溶剂萃取反应产物，并纯化该反应产物。 上述通用制备方法的步骤(l)中，醇水溶液可以是甲醇或乙醇的水溶液； 上述通用制备方法的步骤(2)中，优选加入有机酸的碱金属盐，如钾盐、钠
盐，加入的有机酸碱金属盐与小檗碱类生物碱的摩尔比为0.8 1.2 : 1，优选 为l : 1，加热温度为50 10CTC，加热时间为1 8小时；
上述通用制备方法的步骤(3)中，用于萃取反应产物的有机溶剂可以是含 4 10个碳原子的有机醇，如正丁醇、正辛醇，和二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙 酯等；
上述通用制备方法的步骤(3)中，可以采用如下工艺纯化反应产物将反应 产物萃取液减压浓縮，在浓縮液中加入5 20倍量石油醚，使析出沉淀，滤过， 干燥，即得。
根据上述对通用制备工艺的描述，优选的小檗碱类生物碱脂肪族有机酸盐的 制备工艺如下
将等当量的小檗碱类生物碱与脂肪族有机酸的碱金属盐分别溶于适量80 IO(TC的热水中，混合后继续保温搅拌3 6小时，放冷至室温，加入相当于反应 物(以小檗碱类生物碱与脂肪族有机酸的碱金属盐计)质量10 30倍量的二氯 甲烷、乙酸乙酯或正丁醇萃取反应产物，分取有机层，浓縮，在浓縮液中加入5 20倍量石油醚，使析出沉淀，滤过，烘干，即得。
上述小檗碱类生物碱脂肪族有机酸盐中，有机酸根碳链的长度对所得有机酸 盐的理化性质有显著影响，碳链越长，有机酸盐的水溶性越差，脂溶性越强。根 据本发明的研究显示，有机酸盐的溶解性质显著影响其口服吸收程度。当有机酸 根为4 18个碳原子的长链脂肪酸根时，所得有机酸盐的脂溶性随碳原子数增加 而增加，相应的口服吸收程度亦逐渐增加。当碳原子数为12 18时，口服吸收 的效果较好，故本发明优选的有机酸根为月桂酸根、棕榈酸根、肉豆蔻酸根或硬 脂酸根。
上述的小檗碱类生物碱脂肪族有机酸盐与现有的小檗碱类生物碱的游离碱 及其盐型(包括游离碱、盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、醋酸盐、磷酸盐、枸橼酸
盐、鞣酸盐等)相比，脂溶性明显提高，明显有利于药物以被动扩散的方式透过 细胞膜，从而使吸收增多、药效增强。
口服给药时，被动扩散是机体吸收药物的主要方式，而被动扩散的速率主要 取决于药物的脂水分配系数。现有的小檗碱类生物碱的游离碱及其盐型的脂溶性 均相当差，导致被动扩散的速率慢。相比较而言，本发明公开的小檗碱类生物碱 脂肪族有机酸盐的脂溶性较强，有利于被动扩散，故小檗碱类生物碱脂肪族有机 酸盐口服后的生物利用度较现有的小檗碱类生物碱的游离碱及其盐型有显著提 高。
在非胃肠道给药，如注射给药、局部用药时，小檗碱类生物碱脂肪族有机酸 盐也带来更好的治疗效果。药物的疗效取决于药效靶器官中药物的浓度，由于本 发明小檗碱类生物碱脂肪族有机酸盐的脂溶性较强，易穿透细胞膜，故有利于药 物在药效靶器官、细胞中的富集。
本发明的小檗碱类生物碱脂肪族有机酸盐在水中和血浆中均可逐渐水解，生 成脂肪族有机酸和小檗碱类生物碱的游离碱，故所述的小檗碱类生物碱脂肪族有 机酸盐的药理作用与现有的小檗碱类生物碱的游离碱及其盐型相似，同样可用于 治疗细菌感染、心律失常、血小板聚集、高脂血症、糖尿病、高血压、心力衰竭 等疾病，仅在起效时间和药效强弱存在等方面差异。
本发明的的小檗碱类生物碱脂肪族有机酸盐可用于制备抗菌、治疗心律失 常、血小板聚集、高脂血症、糖尿病、高血压、心力衰竭等疾病的药物组合物。 所述的有机酸盐是该药用组合物中的主要有效成分，组合物的药用形式可以是片 剂、胶囊剂、颗粒剂、混悬剂、滴丸、栓剂、膜剂、软膏剂、凝胶剂、洗剂、糖 浆剂、溶液剂、注射剂或复方制剂等。
采用本发明技术方案可以达到如下有益的技术效果
(1) 获得一种可高效吸收的小檗碱类生物碱脂肪族有机酸盐。
(2) 提供了制备上述一类化合物的方法，该方法原料易得，制备条件温和。
(3) 将该类化合物应用于制备药用组合物，能够显著提高该类化合物的生物 利用度，从而显著提高疗效、降低给药剂量。
图1是黄藤素硬脂酸盐与盐酸盐口服后的血药浓度一时间曲线。
具体实施例方式
下面通过实施例来进一步说明本发明的内容，但不意味着本发明仅限于这些 实施例的范围。
实施例l月桂酸小檗碱的制备
将等当量的硫酸小檗碱与月桂酸钠分别溶于20倍量的8CTC热水中，混合， 于80'C继续搅拌4小时，放冷至室温，加入相当于反应物(以硫酸小檗碱与月 桂酸钠计)质量30倍量的二氯甲烷分三次萃取反应产物，分取二氯甲烷层，减 压浓縮，在浓縮液中加入滤液IO倍量的石油醚，使析出沉淀，滤取沉淀物，干 燥，即得。
实施例2硬脂酸黄藤素的制备
将等当量的盐酸黄藤素与硬脂酸钠分别溶于10倍量的9(TC热水中，混合， 于90'C继续搅拌4小时，放冷至室温，加入反应物20倍量的正丁醇分三次萃取 反应产物，分取正丁醇层，加入适量无水硫酸钠，振摇并静置，滤过，取滤液减 压浓縮，在浓縮液中加入20倍量的石油醚，使析出沉淀，滤取沉淀物，干燥， 即得。
实施例3硬脂酸黄藤素的口服相对生物利用度。
取实施例2中制得的硬脂酸黄藤素用PEG 400配成溶液，按15mg/kg的剂量 给大鼠灌胃，以相同剂量的黄藤素盐酸盐PEG400溶液为对照，比较它们的药动 学曲线特征和相对生物利用度，药动学曲线显示其有吸收良好，生物利用度高的 优点。
硬脂酸黄藤素口服后经典二室模型，时滞约0.5 h， 4 6 h达到血浓峰值， 消除半衰期约为5.11 h。与黄藤素盐酸盐相比，硬脂酸黄藤素的相对生物利用 度为1855%，的确具有吸收良好，生物利用度高的优点。
实施例4小檗碱类生物碱脂肪族有机酸盐滴丸剂的制备 按前述方法制备小檗碱类生物碱脂肪族有机酸盐。
取10份PEG 6000水浴加热至熔融，加入1份小檗碱类生物碱脂肪族有机酸
盐加热搅拌溶解，用液状石蜡为冷却液，滴制成丸，即得。 上述滴丸可进一步包薄膜衣，以减少口服时的苦味。
实施例5小檗碱类生物碱脂肪族有机酸盐栓剂的制备 按前述方法制备小檗碱类生物碱脂肪族有机酸盐。
取3份PEG 400、 9份PEG 4000水浴加热至熔融，加入1份小檗碱类生物碱 脂肪族有机酸盐加热搅拌溶解，灌模冷却，即得。
实施例6小檗碱类生物碱脂肪族有机酸盐片剂的制备 按前述方法制备小檗碱类生物碱脂肪族有机酸盐。
以乳糖、淀粉为填充剂，交联聚维酮为崩解剂，10%PVP、 5免tween80醇溶 液为粘合剂，硬脂酸镁为润滑剂，以湿法制粒，压片，即得。
取1份小檗碱类生物碱有机酸盐，加入1 3份填充剂、0. 01 0. 05份崩解 剂，用粘合剂制软材，过24目筛制湿颗粒，烘干整粒，加入干颗粒重量1%的 润滑剂，计算片重，压片即得。
上述片剂可进一步包薄膜衣，以减少口服时的苦味。
实施例7小檗碱类生物碱脂肪族有机酸盐注射剂的制备 按前述方法制备小檗碱类生物碱脂肪族有机酸盐。
由于小檗碱类生物碱脂肪族有机酸盐的水溶性差，以水为溶剂制备注射液常 有沉淀物析出，故以麻油、茶油、油酸乙酯、苯甲酸苄酯等油溶性溶剂制备注射 液为佳。
取1份小檗碱类生物碱脂肪族有机酸盐，加50份油酸乙酯和适量抗氧剂， 搅拌溶解，计算装量，灌封，灭菌，即得。
实施例8小檗碱类生物碱脂肪族有机酸盐软膏剂的制备 按前述方法制备小檗碱类生物碱脂肪族有机酸盐。
取1份小檗碱类生物碱脂肪族有机酸盐，加入70份聚乙二醇400、 30份聚 乙二醇4000，水浴加热使溶解，搅拌至冷凝，即得。
实施例9小檗碱类生物碱脂肪族有机酸盐洗剂的制备
按前述方法制备小檗碱类生物碱脂肪族有机酸盐。
取1份小檗碱类生物碱脂肪族有机酸盐，加入1份吐温80，充分混合，加 入20份甘油，加热使溶解，趁热加入80份水，搅拌至冷，即得。
实施例10小檗碱类生物碱脂肪族有机酸盐口服液的制备 按前述方法制备小檗碱类生物碱脂肪族有机酸盐。
取1份小檗碱类生物碱脂肪族有机酸盐，加入1份吐温80，充分混合，加 入20份甘油，加热使溶解，趁热加入80份水，搅拌至冷，加入适量阿斯巴甜和 蜜桃香精矫味，即得。
实施例11小檗碱类生物碱脂肪族有机酸盐膜剂的制备 按前述方法制备小檗碱类生物碱脂肪族有机酸盐。
取1份小檗碱类生物碱脂肪族有机酸盐，加入1份吐温80，充分混合，加 入5份甘油、5份丙二醇，搅拌使溶解。
另取3份聚乙烯醇17-88、 l份羧甲基纤维素钠，用84份水溶解，边搅拌 边加入上述小檗碱类生物碱脂肪族有机酸盐溶液。放置，待气泡除尽后，涂膜干 燥，分切，即得。
权利要求
1、一种小檗碱类生物碱脂肪族有机酸盐，其特征是，它的化学通式如式(I)所示，其中，X代表有机酸根；其中，R1＝R2＝-CH2-，R3＝R4＝CH3时，小檗碱类生物碱是小檗碱；R1＝R2＝CH3，R3＝R4＝CH3时，小檗碱类生物碱是巴马亭；R1＝CH3，R2＝H，R3＝R4＝CH3时小檗碱类生物碱是药根碱；R1＝R2＝-CH2-，R3＝R4＝-CH2-时，小檗碱类生物碱是黄连碱。
2、 按权利要求l所述的小檗碱类生物碱脂肪族有机酸盐，其特征是，其中 所述的X基团有机酸根是含4 18个碳原子的长链脂肪酸根。
3、 按权利要求1所述的小檗碱类生物碱脂肪族有机酸盐，其特征是，其中 所述的X基团有机酸根是含12~18个碳原子的长链脂肪酸根。
4、 按权利要求3所述的小檗碱类生物碱脂肪族有机酸盐，其特征是，其中 所述的X基团有机酸根选自月桂酸根、棕榈酸根、肉豆蔻酸根或硬脂酸根。
5、 权利要求1的小檗碱类生物碱脂肪族有机酸盐的制备方法，其特征是包 括下述步骤(1) 使小檗碱类生物碱溶于水或醇水溶液；(2) 向步骤(l)所得的溶液中加入有机酸或有机酸的碱金属盐，加热搅拌， 使之与小檗碱类生物碱充分反应；(3) 用有机溶剂萃取反应产物，并纯化该反应产物。
6、 按权利要求5的方法，其中步骤(l)中，醇水溶液是甲醇或乙醇的水溶液。
7、 按权利要求5的方法，其中步骤(2)中，加入有机酸的碱金属盐选自钾 盐或钠盐，其中加入的有机酸碱金属盐与小檗碱类生物碱的摩尔比为0.8 1.2 : 1， 加热温度为50 100°C，加热时间为1 8小时。
8、 按权利要求7的方法，其中步骤(2)中，加入的有机酸碱金属盐与小檗碱类生物碱的摩尔比为1:1。
9、 按权利要求5的方法，其中步骤(3)中，用于萃取反应产物的有机溶剂是含4 10个碳原子的有机醇，选自正丁醇、正辛醇，和二氯甲烷、三氯甲烷或乙 酸乙酯，萃取液中加入5 20倍量石油醚。
10 、权利要求1的小檗碱类生物碱脂肪族有机酸盐在制备药用组合物中的 用途。
11、权利要求10的用途，其特征是其中所述的药用组合物药用形式是片剂、 胶囊剂、颗粒剂、混悬剂、滴丸、栓剂、膜剂、软膏剂、凝胶剂、洗剂、糖浆剂、 溶液剂、注射剂或复方制剂。
全文摘要
本发明属药学领域，涉及小檗碱类生物碱脂肪族有机酸盐，及其制备方法和应用。本发明的小檗碱类生物碱化学通式如式(I)所示，其中，X代表有机酸根；所述的小檗碱类生物碱是小檗碱或巴马亭或药根碱或黄连碱。本发明涉及小檗碱类生物碱脂肪族有机酸盐，口服吸收良好，可用于制备药用组合物，能显著提高该类生物碱的生物利用度，对细菌感染、心律失常、血小板聚集、高脂血症、糖尿病、高血压、心力衰竭等疾病的治疗能够起到更好的效果。
文档编号A61K31/4353GK101113149SQ20061002937
公开日2008年1月30日 申请日期2006年7月25日 优先权日2006年7月25日
发明者仇缀百, 张建芳, 徐惠南, 腾 沈, 翁伟宇, 郭济贤, 黄建明 申请人:复旦大学