专利名称：制备2－氨基甲基吡啶衍生物的新颖方法
技术领域：
本发明涉及一种制备2-氨基甲基吡啶衍生物的新颖方法，所述衍生物是可用来制备杀虫剂的中间体，所述方法是卤代吡啶衍生物与硝基甲烷缩合，形成的2-硝基甲基吡啶衍生物随后催化氢化。
硝基乙烷与电子接受体取代的卤代苯的缩合反应已经被公开(Tetrahedron Lett.1990，31，1093-1096)。脂族硝基的还原是普遍已知的反应(cf.J.Org.Chem.1993，58，2302用钯/碳和氢在二乙醚中的还原，cf.Tetrahedron Lett.1989，30，731用Raney镍和氢的还原反应，cf.J.Org.Chem.1986，51，4856用硼氢化钠和氯化镍六水合物催化剂的还原反应，cf.J.Org.Chem.1990，55，4474用氢化铝锂的还原反应，cf.Org.Syn.Coll.1943，2，617用锡在盐酸中还原反应，cf.J Am.Chem.Soc.1951，73，1293用铁在盐酸中还原反应，cf.WO02/055476在成形的Raney催化剂存在下，与氢或含氢气体混合物的还原反应)。
当硝基甲基吡啶被另外的卤原子取代时，存在的困难是要避免吡啶环在还原步骤中的氢解脱卤(P.N.Rylander，氢化方法，Best Synthetic Series，Academic Press，1985，第148页)。因此，一般认为上述方法在没有显著的进一步改进下，不能应用于卤素取代的硝基甲基-吡啶衍生物。
现在，本发明人发现了一种没有上述缺陷的制备2-氨基甲基吡啶衍生物的方法，观察到这种方法只有痕量的脱卤产物，因此能应用于工业规模生产。
因此，本发明涉及一种制备下面通式(I)的2-氨基甲基吡啶衍生物或其盐的方法， 其中，n代表0、1、2或3，
X代表卤原子，Y代表卤原子、卤代烷基、烷氧基羰基或烷基磺酰基，如果n为2或3，Y可以相同或不同，R1代表氢、烷基、环烷基或环烷基甲基，R2代表氢或烷基，R1和R2还可以一起代表亚烷基，该方法包括第一步在碱存在下使式(II)的2-取代吡啶衍生物与式(III)的硝基烷烃反应， 其中n、X和Y按照上面定义，和A代表卤原子、三氟甲基磺酰基或甲基磺酰基，或其他能作为带负电荷的离去基团的基团， 其中，R1和R2按照上面定义，形成式(IV)的2-硝基甲基吡啶衍生物 其中，n、X、Y、R1和R2按照上面定义，第二步式(IV)的2-硝基甲基吡啶衍生物在催化剂和一种酸存在下进行氢化。
式(II)提供了对作为进行本发明方法第一步的原料的2-取代吡啶衍生物的一般定义。
对式(II)的2-取代吡啶衍生物的基团的优选定义如下。
n较好代表0、1或2，更好代表0或1，最好是1。
X较好代表氟，氯或溴，更好代表氟或氯，最好是氯。
X较好位于吡啶环的3-位，即在A基团的邻位。
Y较好代表氟、氯、溴、有1-13个选自氟、氯和溴的卤原子的C1-C6-卤代烷基、(C1-C6-烷氧基)羰基环C1-C6-烷基磺酰基，更好代表氟、氯、溴、有1-9个选自氟、氯和溴的卤原子C1-C4-卤代烷基、(C1-C4-烷氧基)羰基或C1-C4-烷基磺酰基，最好是氯、三氟甲基、三氯甲基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、异丙氧基羰基、甲基磺酰基或乙基磺酰基。
当n是1时，Y较好位于吡啶环5-位，即在A基团的对位。
A较好代表氟、氯、溴、三氟甲基磺酰基或甲基磺酰基，或其他能作为带负电荷离去基团的基团，更好代表氯、溴或三氟甲基磺酰基，最好是氯。
式(II)优选原料是2-取代吡啶衍生物，其中，n是1，X是氯，Y是C1-C4-卤代烷基，特别是三氟甲基，A是氯或三氟甲基磺酰基，特别是氯。
用作本发明方法原料的特别优选的式(II)2-取代吡啶衍生物是2，3-二氯-5-(三-氟甲基)吡啶。
式(II)的2-取代吡啶衍生物是已知的和/或可以采用已知方法制备。
式(III)提供对进行本发明方法第一步的原料的硝基烷烃的一般定义。
对式(III)硝基烷烃的基团的优选定义如下。
R1较好代表氢、C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基或(C3-C8-环烷基)甲基，更好代表氢、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基或(C3-C6-环烷基)甲基，最好是氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、异己基、新己基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基或环己基甲基。
R2较好代表氢或C1-C6-烷基，更好代表氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、异己基、新己基、最好代表氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基或异己基。
R1和R2还可以一起代表C2-C5-亚烷基，更好代表-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-(CH2)5-。
式(III)的硝基烷烃是已知的化学物质。式(III)硝基烷烃的典型例子是硝基甲烷、硝基乙烷、1-，2-硝基丙烷、2-硝基丙烷，1-，2-，3-，4-硝基丁烷，2-甲基-1-硝基丙烷，硝基环丙烷，硝基环丁烷，硝基环戊烷，硝基环己烷，硝基甲基环丙烷。这仅列举了式(III)硝基烷烃，并不构成对本发明范围的限制。
式(IV)提供了对作为进行本发明方法第二步原料的式(IV)2-硝基甲基吡啶衍生物的一般定义。
同样，对式(II)和(III)的较好，更好和最好的定义可应用于式(IV)的2-硝基甲基吡啶衍生物的基团。
式(IV)的2-硝基甲基吡啶衍生物是新颖化合物，也是本发明的一部分。
在所有情况下饱和或不饱和烃基如烷基和链烯基可以是直链或支链，只要可能，包括与杂原子的组合，如在烷氧基中。
本发明方法特别适合于制备2-氨基甲基-3-氯-5-三氟甲基吡啶，具体是，第一步在叔丁醇钾、叔丁醇钠或氢氧化钾存在下，DMSO作为稀释剂，2，3-二氯-5-三氟甲基吡啶与硝基甲烷反应，形成3-氯-2-硝基甲基-5-三氟甲基吡啶，第二步使用钯/碳作为催化剂，在盐酸中氢化，形成3-氯-2-氨基甲基-5-三氟甲基吡啶。
本发明的第一步在碱存在下进行。合适的碱是通常用于这类反应的任何无机碱和有机碱。较好的使用碱土金属或碱金属醇盐，如甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾和异丁醇钠，碱金属和碱土金属氢氧化物，如氢氧化钠、氢氧化钙或氢氧化钾，碱金属碳酸盐或碳酸氢盐，如碳酸钠、碳酸钾、碳酸锂、碳酸铯、碳酸氢钾、碳酸氢钠，以及叔胺，如三甲胺，三乙胺，三丁胺，二异丙基乙胺，N，N-二甲基苯胺，吡啶，N-甲基哌啶，N，N-二甲基氨基吡啶，二氮杂二环辛烷(DABCO)，二氮杂二环-壬烯(DBN)或二氮杂二环十一碳烯(DBU)。更好是甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠、异丁醇钠、氢氧化钠和氢氧化钾，最好是叔丁醇钾、叔丁醇钠、氢氧化钠和氢氧化钾。
本发明方法第一步可任选在稀释剂存在下进行。合适的稀释剂是常用的惰性有机溶剂。优选使用任选卤代脂族烃、脂环族烃或芳族烃，如石油醚，己烷，庚烷，环己烷，甲基环己烷，苯，甲苯，二甲苯或萘烷；氯苯，二氯苯，二氯甲烷；醚，如二乙醚，二异丙基醚，甲基叔丁基醚，甲基叔戊基醚，二噁烷，四氢呋喃，1，2-二甲氧基-乙烷，1，2-二乙氧基乙烷或苯甲醚；醇，如甲醇，乙醇，叔丁醇和异丁醇；腈，如乙腈，丙腈，正丁腈或异丁腈或苄腈；酰胺，如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，N-甲基甲酰苯胺，N-甲基吡咯烷酮或六甲基磷酸三酰胺(hexamethylphosphoric triamide)；酯，如乙酸甲酯或乙酸乙酯；亚砜，如二甲基亚砜；或砜，如环丁砜。
本发明方法第一步中的反应温度可以在宽范围内变化。一般，在-20℃至+150℃，较好0℃至60℃，最好20℃至30℃进行该反应。
反应的第一步可以在大气压下进行，尽管也可以在减压或加压下进行。最好是大气压下进行该反应。
第一步的反应时间依据反应规模而不同，可以在1-48小时内变化，较好为3-24小时，最好是5-15小时。
实际进行所述方法的第一步时，例如，1mol式(II)的2-取代吡啶衍生物与1-10mol，较好1-5mol，更好1-3mol的式(III)烯基烷烃在1-10mol，较好1-5mol，更好1-3mol碱存在下反应。在某些情况还可以采用其他的比例。
本发明方法第二步在催化剂存在下进行。合适的催化剂有Raney镍，Raney钴，钯/碳，钯盐，铂和铂氧化物。优选Raney镍，Raney钴和钯/碳。具体的，钯/碳用量范围在式(IV)的2-硝基-甲基吡啶衍生物的0.0001-2当量。可以使用氯化铵作为助催化剂，其用量范围在0-10当量。为使脱卤化最小，加入催化剂抑制剂(如KBr)(cf.WO02/16322)可能有利。
可以按照本领域技术人员已知的方法对催化剂再循环。特别是，通过过滤可以方便地再循环。
本发明方法的第二步可以在酸存在下进行。合适的酸可以是通常用于这类反应的任何无机酸和有机酸。优选使用无机酸，如盐酸、硫酸和磷酸；有机酸，如甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、三氯乙酸和甲磺酸。特别优选使用盐酸和乙酸。
本发明方法的第二步还可任选在稀释剂存在下进行。合适的稀释剂是常用的有机溶剂。优选使用任选卤代的脂族烃、脂环族烃或芳族烃，如石油醚，己烷，庚烷，环己烷，甲基环己烷，苯，甲苯，二甲苯或萘烷；氯苯，二氯苯，二氯甲烷；醚，如二乙醚，二异丙基醚，甲基叔丁基醚，甲基叔戊基醚，二噁烷，四氢呋喃，1，2-二甲氧基乙烷，1，2-二乙氧基乙烷或苯甲醚；醇，如甲醇，乙醇，叔丁醇和异丁醇；酰胺，如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，N-甲基甲酰苯胺，N-甲基吡咯烷酮或六甲基磷酸三酰胺；酯，如乙酸甲酯或乙酸乙酯；有机酸如乙酸。
本发明方法第二步的反应温度可以在宽范围内变化。反应一般在-20℃至+150℃，较好0℃至60℃，最好在20℃至30℃进行。
该第二步可在0.5至200bar，较好2至50bar，最好3至10bar氢压下进行。第二步的反应时间依据反应规模而不同，可以在1-48小时范围，较好为3-26小时。
实际进行该反应第二步时，例如，是1mol式(IV)的2-硝基甲基吡啶衍生物在催化剂存在下以及0-10mol，较好1-5mol，更好2-3mol的酸存在下进行。
下面，参照实施例说明本发明的方法。
制备例实施例1(3-氯-2-硝基甲基-5-三氟甲基吡啶)将叔丁醇钾(20.2g，0.18mol，2eq.)与90ml无水二甲基亚砜一起放入250ml三口烧瓶中。在干氩气气氛下，机械搅拌下缓慢加入硝基甲烷(11g，0.18mol，2eq.)，同时用冰浴冷却。在20℃继续搅拌反应混合物15分钟。然后，在17℃，5分钟内加入2，3-二氯-5-三氟甲基吡啶(19.44g，0.09mol，1eq.)。温度先下降到13℃，而在添加结束后，观察到放热反应达到27℃。将混合物冷却至室温，再继续搅拌14小时。
将深棕色粗产物倒入150ml水中，随后用乙酸乙酯萃取三次，每次50ml。合并后的有机层每次用30ml水洗涤，共三次，随后在无水硫酸钠上干燥。过滤后，在20℃和150mbar减压下除去溶剂。
产量22.8g 3-氯-2-硝基甲基-5-三氟甲基吡啶(95.7％理论产率，90.9％纯度)1H NMR(d6-DMSO)δ＝6.21(s，2H)，8.68(d，1H)，9.05(dd，1H)ppm。
MS(LC/MS-偶合)m/z(％)＝243(36)和241(100)每个[M++H]。
实施例2(3-氯-2-硝基甲基-5-三氟甲基吡啶，PyMN)将粉末氢氧化钾(9.35g，0.15mol，3eq.)与70ml无水DMSO一起放入250ml三口烧瓶中，在干氩气气氛下，机械搅拌下在30分钟内，加入溶解在30ml无水DMSO中的硝基甲烷(6.1g，0.1mol，2eq)，同时用冰浴冷却，保持温度为20℃。在20℃再继续搅拌反应混合物15分钟。然后，一份加入2，3-二氯-5-三氟甲基吡啶(10.80g，0.05mol，1eq.)，没有吸热或放热反应。混合物加热至50℃，在此温度搅拌3小时，然后冷却至室温。
将深棕色粗产物倒入500ml水中，加入稀盐酸进行酸化，随后用乙酸乙酯萃取三次，每次50ml。合并后的有机层每次用30ml水洗涤，共三次，随后在无水硫酸钠上干燥。过滤后，在20℃和150mbar减压下除去溶剂。
产量9.72g 3-氯-2-硝基甲基-5-三氟甲基吡啶(73.9％理论产率，91.4％纯度)实施例3(盐酸3-氯-2-氨基甲基-5-三氟甲基吡啶)制备7.69g(0.211mol，2eq.)盐酸在无水甲醇的溶液，方法如下用适量甲醇稀释30％甲醇(methanolic)HCl。将3-氯-2-硝基甲基-5-三氟甲基吡啶(25.9g，0.106mol，1eq.)和5.50g 5％钯/碳与上面制得的甲醇HCl一起放入哈斯特洛伊耐蚀镍基合金高压釜，在室温和5bar氢压下反应26小时。
调节压力至1bar后，过滤除去催化剂，用少量甲醇洗涤后，合并全部有机相，于30℃和150mbar减压下除去溶剂。
获得的粗产物悬浮于二氯甲烷进行纯化。过滤并用二氯甲烷洗涤后，浅灰色结晶在五氧化磷上干燥。
产量24.13g盐酸3-氯-2-氨基甲基-5-三氟甲基吡啶(92.5％理论产率，99.9％纯度1H NMR(d6-DMSO)δ＝4.37(d，2H)，8.61(d，1H)，8.83(s宽，3H)，9.03(d，1H)ppm。
MS(GC/MS-偶合)m/z(％)＝212(13)和210(38)每个[M+]，184(24)和182(79)，30(100)。
权利要求
1.一种制备通式(I)的2-氨基甲基吡啶衍生物或其盐的方法， 其中，n代表0、1、2或3，X代表卤原子，Y代表卤原子，卤代烷基，烷氧基羰基或烷基磺酰基，如果n为2或3时，Y可以相同或不同，R1代表氢，烷基，环烷基或环烷基甲基，R2代表氢或烷基，R1和R2还可以一起代表亚烷基，所述方法包括第一步在碱存在下，使式(II)的2-取代吡啶衍生物与式(III)的硝基烷烃反应， 其中，n，X和Y按照上面定义，A代表卤原子、三氟甲基磺酰基或甲基磺酰基，或其他能作为带负电荷的离去基团的基团， 其中，R1和R2按照上面定义，形成式(IV)的2-硝基甲基吡啶衍生物， 其中，n，X，Y，R1和R2按照上面定义，第二步在催化剂和酸存在下，使式(IV)的2-硝基甲基吡啶衍生物氢化。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，第一步中，使用甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠、异丁醇钠、氢氧化钠或氢氧化钾作为碱，较好使用叔丁醇钾、叔丁醇钠、氢氧化钠或氢氧化钾作为碱。
3.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于，第二步中，使用Raney镍，Raney钴或钯/碳，较好是钯/碳作为催化剂。
4.如权利要求1-3中任一项所述的方法，其特征在于，在第二步中，使用盐酸、硫酸、磷酸、甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、三氯乙酸或甲磺酸，较好是盐酸或乙酸作为酸。
5.式(IV)的2-硝基甲基吡啶衍生物， 其中n代表0、1、2或3，X代表卤原子，Y代表卤原子，卤代烷基，烷氧基羰基或烷基磺酰基，如果n为2或3时，Y可以相同或不同，R1代表氢，烷基，环烷基或环烷基甲基，R2代表氢或烷基，R1和R2还可以一起代表亚烷基。
6.一种制备如权利要求5所述的式(IV)2-硝基甲基吡啶衍生物的方法，该方法包括在碱存在下，使式(II)的2-取代吡啶衍生物与式(III)硝基烷烃反应， 其中，n，X和Y按照权利要求5所述定义A代表卤原子、三氟甲基磺酰基、甲基磺酰基，或其他能作为带负电荷的离去基团的基团， 其中，R1和R2按照权利要求5所述定义。
全文摘要
本发明涉及一种制备式(I)2－氨基甲基吡啶衍生物的新颖方法，该方法包括第一步，在碱存在下，使式(II)的2－取代吡啶衍生物与式(III)的硝基烷烃反应，形成式(IV)的2－硝基甲基吡啶衍生物，第二步，在催化剂和酸存在下使形成的2－硝基甲基吡啶衍生物氢化，式中的n、X、Y、R
文档编号C07D213/26GK1777588SQ200480011008
公开日2006年5月24日 申请日期2004年4月26日 优先权日2003年4月28日
发明者J·斯托尔特林, B·伯顿 申请人:拜尔农科股份公司