专利名称：新的n－羟基－4－(3－苯基－5－甲基－异噁唑－4－基)－苯磺酰胺溶剂化物的制作方法
技术领域：
本发明涉及式(I)新的N-羟基-4-(3-苯基-5-甲基-异噁唑-4-基)-苯磺酰胺溶剂化物 其中n代表0或1摩尔，[溶剂]代表水、C1-C4醇、C1-C3羧酸的C1-C4烷基酯或二噁烷、以及溶剂化(其中n＝1)和无溶剂形式(其中n＝0)的混合物。另外，本发明涉及化合物的制备方法及其在治疗骨关节炎、类风湿性关节炎、外科手术疼痛和初期痛经方面的用途，所述用途是根据抗炎和镇痛药理学模拟试验测得的。
已知选择性环氧化酶-2抑制剂的副作用比非类固醇类抗炎药物的副作用要好得多。其首先与他们的胃肠活性相关。
目前已经知道选择性环氧化酶-2抑制剂的两代产品。市场上第一代环氧化酶-2抑制剂的其中一种是塞来考昔。塞来考昔具有高选择性并且能够显著地降低胃肠道副作用，但是它不能完全被消除。
伐地考昔，COX-2酶抑制剂第二代中的一员，在2002年已被用于治疗骨关节炎、类风湿性关节炎和痛经。现有文献中已知使用伐地考昔同样能引起胃肠道副作用。
需要说明的是，选择性环氧化酶-2抑制剂还具有心血管副作用。
在对另一种第一代COX-2抑制剂罗非考昔的研究中，显示了上述情况(Vigor-研究，VIGOR研究小组的Bombardier C，Laine L，ReicinA等人。Comparison of upper gastrointestinal toxicity ofrofecoxib and naproxen in patients with rheumatoid arthritis.N Engl J Med 343(21)1520-1528，Nov.2000.)。
在D.Mukherjee的研究中详细探讨了可能的原因(Mukherjee D，Nissen SE，Topol EJ.Risk of cardiovascur events associated withselective COX-2 inhibitors.JAMA 2001；286954-959)。
为了解决上述问题，对更有效的选择性环氧化酶-2抑制剂进行了研究。
令人吃惊的是，我们发现式(I)N-羟基-4-(3-苯基-5-甲基-异噁唑-4-yl)-苯磺酰胺溶剂化物(其中n＝1)和无溶剂形式(其中n＝0)或者它们的混合物具有比伐地考昔更好的效果。
在一篇文章中(Josh J.Yuan，Dai-Chang Yang，Ji Y.Zjang，RoyBible Jr.，Aziz Karim es John W.A.FindlayDrug Metabolismand Disposition Vol.30(No.9)，1013-1021(2002))，公开了在尿中提取出无溶剂的N-羟基-4-(3-苯基-5-甲基-异噁唑-4-基)-苯磺酰胺，作为伐地考昔的代谢物。经质谱分析鉴定该化合物为伐地考昔的小型代谢物，但是没有报道该化合物的制备、生物和化学性质。
通式(I)化合物应被归入选择性环氧化酶-2抑制剂的范围内，这是因为如表1所示，其具有显著的环氧化酶-2酶选择性。由于在体内实验中通式(I)化合物比伐地考昔具有显著更好的作用结果，因此其在主要作用(抗炎和镇痛)方面比伐地考昔显示出更多良好的作用。
在副作用方面，通式(I)化合物也比伐地考昔具有更有益的作用其增加了血流速度，这在临床治疗上非常有益。疼痛性关节炎和变性关节以及骨畸形通常在老年阶段出现，这也是血管系统疾病的多发时间段，其可导致心脏血管床疾病。在这种情况下，如果治疗也能够显著改善心脏血管床的话，对于关节和骨疾病的治疗是非常有益的。
在制备N-羟基-4-(3-苯基-5-甲基-异噁唑-4-基)-苯磺酰胺的过程中，我们发现溶剂化物的性质比amorf化合物要好，这是因为它们是结晶体并且更容易处理。式(I)溶剂化物含有1摩尔溶剂作为一种内含物化合物(n＝1)。溶剂可以是1摩尔水、1摩尔C1-C4醇、1摩尔C1-C3羧酸的C1-C4烷基酯或1摩尔二噁烷。通式(I)化合物的溶剂化物，其中n＝1，在制备或分离条件下有可能失去某些溶剂。通式(I)化合物的无溶剂形式可以在真空加热条件下制备得到。改变加热时间可以调节溶剂化物和无溶剂形式的比例。
通式(I)化合物的起始原料是3-苯基-4-(4-氯磺酰基-苯基)-5-甲基-异噁唑(II)。它是由3，4-二苯基-5-甲基-异噁唑(III)和氯磺酸反应制得的。式(III)化合物可以根据下述文献制备得到P.Bravo，G.Gaudiano，C.TicozziGazz.Chim.Ital.102，395(1972)。
磺化作用在惰性有机溶剂优选无水二氯甲烷中进行，3，4-二苯基-5-甲基-异噁唑与过量氯磺酸反应，优选在加热条件下和五倍量的氯磺酸反应，优选在反应混合物的沸点温度下反应。
式(II)化合物可由两种不同的路线偶合成羟基-磺酰胺。
在方法a中，氯磺酰基衍生物与羟胺在水溶性溶剂和水的混合物中反应。反应时间为15-45分钟，优选30分钟。反应温度为15-25℃。将反应混合物加入水中，过滤产物，用水清洗。粗品在水和乙醇的混合物中结晶，终产品是一水合物(I，n1，solvateH2O)，产率为70％，纯度为99.8％(HPLC)。
在方法b中，在存在相转移催化剂的条件下，使氯磺酰基衍生物与羟胺在非水溶性溶剂优选乙酸乙酯和水的混合物中反应，相转移催化剂优选四丁铵硫酸氢盐。反应在室温下进行，反应时间为5-20小时。制得的粗品进行结晶，然后在水和醇的混合物中重结晶，优选水和乙醇。产率为60％。制备的产品中溶剂为水。
N-羟基-4-(3-苯基-5-甲基-异噁唑-4-基)-苯磺酰胺的无溶剂形式的制备方法如下加热通式(I)溶剂化物，优选加热N-羟基-4-(3-苯基-5-甲基-异噁唑-4-基)-苯磺酰胺一水合物。加热时间为20-40分钟，优选25分钟。
体外试验使用分光光度计TMPD测定法测定人类重组体COX-2和羊COX-1活性(K.Gierse，S.D.Hauser，D.P.Creely，C.M.Kobold，S.H.Rangwala，P.C.isakson和K.SeibertExpression andselective inhibition of the constitutive and inducible formsof human cyclo-oxygenase Biochem.J.305479-484(1995))。
测量原理根据N，N，N′，N′，-四甲基-p-苯二胺(TMPD)的氧化，使用分光光度计测定法测量人类重组体COX-2和羊COX-1的活性。在前列腺素G2(PGG2)还原为前列腺素内过氧化氢H2(PGH2)的过程中，TMPD被氧化成一种有颜色的产物，其可在610nm处使用分光光度计测定。
方法将不同浓度的4μl抑制剂溶液加入156μl反应混合物(100mM磷酸钠缓冲液，pH6.5，1μM血色素，1mg/ml明胶)中。然后加入20μl的50单位人类重组体COX-2酶溶液，或者20μl的50单位羊COX-1酶溶液(Cayman Chemical，Ann Arbor，USA，catno.60122/COX-2/，cat.no.60100/COX-1/)。培育期混合物在分光光度计96-孔板阅读器中于25℃下预培育15分钟，(LabsystemiEMSReader MF)。接下来，加入20μl的1mM花生四烯酸和1mM TMPD溶液的混合物。振摇10秒种，在610nm处测量吸光度。结果如表1所述。
表1体内试验1.角叉菜胶诱导的鼠足部水肿测定向雄性Wistar鼠右后足部皮下注射角叉菜胶(50μl的1％混悬液)，诱导产生水肿。使用器官充盈度测量器(Ugo Basile，类型7150)测量形成的炎症。将处理过的鼠足放在器官充盈度测量器(在0.5％盐水中加入0.3％添加剂)中，以溢出溶液的体积测量炎症的严重程度。将这个体积与注射前鼠足体积相比较。
炎症程度(ml)＝CA处理后的体积(ml)-CA处理前的体积(ml)将治疗组诱导产生的炎症与对照组(只是用载体处理)相比较。
在CA治疗前1小时，通过胃探头口服给药样品物质和溶剂。CA治疗后3小时和5小时时，测量经治疗四肢的体积。以下列公式计算炎症程度的变化情况
测试宽剂量范围的伐地考昔(0.1-0.3-1-3mg/kg)和实施例1化合物(n＝6-12动物/组)。治疗后4和6小时时，测定化合物的炎症抑制作用程度百分率，并计算炎症抑制的ED30。
结果治疗后4小时时，伐地考昔的水肿抑制作用ED30＝0.2mg/kg；治疗后6小时时ED30＝0.3mg/kg。
治疗后4小时时，实施例1化合物的水肿抑制作用ED30＝1.8mg/kg；治疗后6小时时ED30＝0.8mg/kg。
如结果所示，两种化合物的水肿抑制作用都很显著。在4小时时，伐地考昔的抑制作用强于实施例1化合物。然而，由于实施例1化合物在6小时比在4小时时更有效，因此实施例1化合物的作用特征是有益的。
结果列于表2.
表2.角叉菜胶诱导的鼠炎症性机械异常性疼痛的抑制使用von Frey装置测量动物的痛觉阈(IITC，类型1601 C)。连续增加对于跖面中央区的力度，测量刺激阈。在进行(pick up)或增加时记录数值。在每次测量过程中，至少测量三次阈值，根据峰值计算平均值。
使用雄性斯普拉-道来(氏)大鼠(体重250-300g)(n＝5-6/组)，向足中部注射100μl角叉菜胶(CA)的盐水溶液。然后测量刺激阈值，通过胃探针进行口服给药治疗。在治疗后30、60、90、120分钟测量物质的作用。将该作用值与对照组相比较，对照组仅以载体进行治疗(2％吐温-80溶液)。
按照下式计算作用值
其中tx＝30、60、90、120分钟在急性疼痛模型中，伐地考昔和实施例1化合物的镇痛作用一次剂量为30mg/kg p.o。
伐地考昔的抑制作用比实施例1化合物作用略强(5-10％)，然而这种差别并不具有统计学意义。结果如表3所示。
表3.
3.角叉菜胶和高岭土诱导的鼠单关节炎模型(失能测验)失能测验器是一种测量诱导所产生疼痛的功能指标变化情况的装置，其可以记录后肢的支承、重力中心的移动和变化量。
使用100μl的2％角叉菜胶和高岭土溶液处理右后肢的膝关节。处理后3-4小时，在经处理肢干的囊韧带部分形成关节炎。处理后24小时依然存在炎症。由于疼痛，动物会添拭经处理的四肢，体重有所减轻。使用失能测验装置测量体重变化情况(g)。
根据下式计算失能值
镇痛抗炎化合物可以增加膝关节的刺激阈，并因此改善四肢的机能参数。通过左肢重量的减少值可以计算这一数值，即以逆转百分率的形式表达。
在注射后4小时，测量在左爪使用刺激剂而诱导产生的失能值。然后对动物(n＝24-32/组)口服使用10mg/kg伐地考昔和测试化合物。治疗后1和2小时时测量数据。两种化合物的镇痛作用在1小时时都非常显著，并且在2小时时有所增强。实施例1化合物的作用在两个测量点比伐地考昔的作用高出20％。
结果列于表4.
表4.
4.角叉菜胶诱导的大鼠炎性痛觉增敏模型(Randall-Selitto′s方法)在雄性SPRD大鼠(重量140-190g)(n＝6-8/组)的右后足跖面注射角叉菜胶(CA)，诱导产生水肿。然后使用痛觉测量计(Ugo Basile，类型37215)测定发炎的后足的机械性痛阈值。
测试监控着痛阈值的降低，所用的时间取决于机械性痛觉刺激所引起的疼痛的变化情况。镇痛药能够增加发炎后足的痛阈值，其作用以逆转百分比的形式进行表达。
以一种逐渐增加的压力对未治疗的右后足施压，记录动物发出第一次叫声或第一次有力尝试移动这只足时的压力值(g)。这可用于确定未治疗足的基线阈值(平均80-110g)。之后，使用角叉菜胶处理动物。处理后，在给定时间内检查水肿和阈值情况。注射后3小时观察到CA引起阈值降低(炎症诱导的痛阈平均值为20-25g，这代表与基线相比降低了65-80％)。
急性模型CA(100μl的2％溶液)注射后1小时，使用测试化合物和伐地考昔(10-10mg/kg p.o.)治疗动物。给药后2小时，测量阈值的变化情况。
慢性模型炎症的慢性期和阈值的降低是由高剂量CA诱导产生的。CA(150μl的2％溶液)注射后24小时，测量炎症诱导的阈值降低情况。之后，使用测试化合物和伐地考昔(30-30mg/kg p.o.)治疗动物。给药后1小时、2小时和3小时时，测量阈值的变化情况。在两组模型中，对照组均在治疗时仅口服使用溶剂。在两组记录中，测试化合物的作用以机械性痛觉增敏的逆转百分比进行计算。
T3h在急性模型中，注射CA后3小时对照组的阈值(g)T24h在慢性模型中，注射CA后24小时对照组的阈值(g)T0h注射CA前的阈值(g)Txh在急性模型中，注射CA后3小时时Txh＝在慢性模型中，注射CA后25、26、27小时时伐地考昔和测试化合物在急性和慢性模型中均产生了显著的抗痛觉增敏作用。在慢性模型中，在全部的三次测试时，实施例1化合物均比伐地考昔更加有效。急性和慢性模型的结果分别列于表5和6。
表5.
表6.
5.对于离体家兔心脏的心脏作用使用体重为1.5-2kg的新西兰白兔。将动物放血，进行胸廓切开术取出心脏后，将心脏放在兰根道尔夫氏灌注器中。通过主动脉向心脏灌注有氧、恒温(37℃)的克雷布斯液。应用的灌注压恒定保持80cmH2O。将测试化合物溶于灌注溶液中达到所需浓度。
确定冠脉血流量的初始值。然后向灌注液体中加入少量化合物，之后30分钟每隔10分钟测量一次灌注值。然后，在没有化合物存在的情况下进行30分钟的灌注，以中剂量和高剂量化合物重复进行测量。
在4-4心脏中研究相同浓度的伐地考昔和实施例1化合物的作用(1、3和10μM)。伐地考昔在任意浓度时都没有作用。实施例1化合物具有正性作用，其结果列于表7。结果清楚地显示冠脉流量随药物剂量呈依赖性上升。这种作用在临床治疗上是有利的，这是因为在老年人中更容易出现疼痛性关节炎以及变性关节和骨畸形，当血管系统疾病总是频繁发生时，其可产生心脏的血管床疾病。在这种情况下，如果用于关节和骨疾病的治疗也能够显著地改善心脏血管床的话，则其是非常有益的。
表7生物学研究结果显示了下述内容●在体外研究中，通式(I)化合物显示具有显著的COX-2酶选择作用，●体内实验结果显示，通式(I)化合物的作用强于伐地考昔作用，●通式(I)化合物可以增加冠脉血流量。
下述实施例可用于实施本发明，但不对其进行限制。
使用Varian光谱仪(300MHz)进行NMR研究。而HPLC研究则使用Merck-Hitachi-Lachrom装置进行。
实施例1N-羟基-4-(3-苯基-5-甲基-异噁唑-4-基)-苯磺酰胺一水合物A.
将6.88g(0.099mol)羟胺-氢氯化物混悬在50ml二噁烷中，冷却至+10℃，向其中加入8.1g(0.099mole)乙酸钠在25ml水中的溶液。在30分钟内加入11g(0.033mole)3-苯基-4-(4-氯-磺酰基-苯基)-5-甲基-异噁唑在50ml二噁烷中的溶液。混合物搅拌30分钟，加入500ml水中，振摇混悬液2小时。将粗品溶于乙酸乙酯(200ml)中，使用乙二胺四乙酸二钠盐的5％溶液(40ml)萃取此溶液，然后使用水(40ml)最后使用盐水(20ml)萃取此溶液。真空蒸发溶液。残留物溶于乙醇(90ml)中，活性炭(1g)脱色，过滤，60℃时将包含抗坏血酸(3g)的水(270ml)加入此溶液中。冷却溶液(+5℃)，过滤沉淀物，水洗，干燥得到目标化合物(7.8g；68％；mp95-110℃)1H NMR(DMSd6，30℃，δTMS0.00ppm)2.49s(3H)；7.33-7.52m(7H)；8.82-7.88m(2H)；9.67s(2H)。HPLC测定纯度为99.9％。
B.
将5.4g(0.016mol)3-苯基-4-(4-氯磺酰-苯基)-5-甲基-异噁唑溶于65ml乙酸乙酯中。加入2.3m l(0,035mol)的50％羟胺水溶液和0.3g四丁铵硫酸氢盐水溶液(65ml)。室温下搅拌反应混合物8-20小时。将乙酸乙酯(150ml)和水(150ml)加入反应混合物中。分离有机相，使用硫酸钠干燥，然后在减压条件下蒸发溶液。残留物(4.9g)溶于70ml乙醇中，活性炭脱色，过滤溶液。将水(210ml)加入溶液中，过滤晶体产品，水洗，干燥。产量为3.0g(54％)。
实施例2N-羟基-4-(3-苯基-5-甲基-异噁唑-4-基)-苯磺酰胺单乙酸乙酯溶剂化物将6.88g(0.099mol)羟胺-氢氯化物混悬在50ml二噁烷中，冷却至+10℃，向其中加入8.1g(0.099mole)乙酸钠在25ml水中的溶液。30分钟内加入11g(0.033mole)3-苯基-4-(4-氯-磺酰基-苯基)-5-甲基-异噁唑的50ml二噁烷溶液。搅拌混合物30分钟，然后加入600ml水中，搅拌混悬物2小时。过滤混悬液，使用100ml水洗涤两次。将沉淀物溶于300ml乙酸乙酯中，使用50ml水萃取三次。使用5g无水硫酸镁干燥有机相。过滤硫酸镁后，减压(40mbar)下蒸发溶液至80ml，产品为晶体。在-5℃搅拌混悬液2小时，然后使用10ml冷乙酸乙酯(-10℃)洗涤。干燥后，得到8.5g(60％)目标化合物(mp96-100℃，108℃时分解)。HPLC测定的纯度为99.9％。
实施例3N-羟基-4-(3-苯基-5-甲基-异噁唑-4-基)-苯磺酰胺单-2-丙醇溶剂化物45℃下，将4g N-羟基-4-(3-苯基-5-甲基-异噁唑-4-基)-苯-氨苯磺胺单-乙酸乙酯溶剂化物溶于20ml的2-丙醇中。停止加热，沉淀出目标化合物。0℃搅拌混悬液2小时，过滤得到目标化合物(3.6g；96％；mp.100-118℃，在123℃时分解)。
实施例4N-羟基-4-(3-苯基-5-甲基-异噁唑-4-基)-苯磺酰胺单-二噁烷溶剂化物将100mg实施例3目标化合物溶于10ml二噁烷中，加热至40℃，然后向其中滴加10ml水。20℃时沉淀得到晶体产品。搅拌混悬液2小时，过滤，25℃下干燥产品。产量为100mg(83％)；mp.148-153℃。
实施例5制备3-苯基-4-(4-氯磺酰基-苯基)-5-甲基-异噁唑(II)将6.65g(0.1mol)氯磺酸溶于50ml无水二氯甲烷中。将溶液冷却至0℃，加入4.7g(0.02mol)3，4-二苯基-5-甲基-异噁唑在20ml无水二氯甲烷中的溶液。室温下搅拌反应混合物2小时，沸点温度下再搅拌10小时。蒸发溶剂，将残留物倒在50g冰上。使用40ml乙酸乙酯萃取混悬液两次。合并有机相，使用50ml水萃取，无水硫酸镁干燥。过滤并蒸发后，将残留物溶于热环己烷中，冷却至+15℃，得到结晶。过滤沉淀物(4g)，使用50ml环己烷重结晶，得到目标化合物(II)(3.7g；mp.106-107℃)。
实施例6制备无溶剂N-羟基-4-(3-苯基-5-甲基-异噁唑-4-基)-苯磺酰胺将实施例1制备得到的21.6mg N-羟基-4-(3-苯基-5-甲基-异噁唑-4-基)-苯磺酰胺一水合物在真空下(20mbar)加热至95℃，熔解。冷却至25℃，形成玻璃状产物，熔化温度为83-95℃，在150℃时分解。HPLC纯度为99.8％。
实施例7包含N-羟基-4-(3-苯基-5-甲基-异噁唑-4-基)-苯磺酰胺一水合物的片剂10mg N-羟基-4-(3-苯基-5-甲基-异噁唑-4-基)-苯磺酰胺一水合物2mg硬脂酸镁4mg交聚维酮184mg微晶纤维素总量200mg混合物N-羟基-4-(3-苯基-5-甲基-异噁唑-4-基)-苯磺酰胺一水合物和各组份，压片制备得到片剂。
实施例8
含有N-羟基-4-(3-苯基-5-甲基-异噁唑-4-基)-苯磺酰胺一水合物的胶囊剂10mg N-羟基-4-(3-苯基-5-甲基-异噁唑-4-基)-苯磺酰胺一水合物10mg抗坏血酸匀化各组份，将其装入胶囊中。
X-射线衍射研究使用Enraf-Nonius CAD4衍射仪进行X-射线衍射研究N-羟基-4-(3-苯基-5-甲基-异噁唑-4-基)-苯磺酰胺能够形成化学当量固相的能力与不同溶剂有关。最好的报告是其特征为晶体学数据。在所有的情况中更多重要的特征是N-羟基-4-(3-苯基-5-甲基-异噁唑-4-基)-苯磺酰胺作为主分子与较小分子(客分子)溶剂以氢键相连接。例如，这些连接的特征是水络合物的晶体结构，其中氢键使用虚线标绘。
N-羟基-4-(3-苯基-5-甲基-异噁唑-4-基)-苯磺酰胺的水合物(
图1)是无色、棱柱形的单斜晶体。空间群P21/c，T＝295(2)K温度下的细胞常数a＝7,659(1)，b＝23.510(1)，c＝9.148(1)，β＝95.65(1)°，V＝1639.2(3)3。计算的密度Dx＝1.412Mg/m3。硫原子相对于原点的原子坐标为0.23117(9)0.27700(2)0.52759(6)(x；y；z)，σ误差(支架之间)在3σ的统计学有效度之内。
与异丙醇(比例为2∶2)形成的复合物(图2)特征为下列数据无色、棱柱形、单斜晶。空间群P1，T＝295(2)K温度时的细胞常数为a＝8.753(1)，b＝10.858(1)，c＝11.457(1)，α＝70.47(1)°，β＝79.83(1)°，γ＝83.07(1)°，V＝1007.9(2)3。计算的密度Dx＝1.287Mg/m3。硫原子相对于原点的原子坐标为0.27950(4)0.38112(3)0.90833(3)(x；y；z)，σ误差(支架之间)在3σ的统计学有效度之内。
二噁烷包合物(图3)的特征为下列数据无色、棱柱形、单斜晶。空间群P21/c，T＝295(2)K温度时的细胞常数为a＝11.732(4)，b＝0.171(7)，c＝15.383(13)，β＝95.98(5)°，V＝1826(2)3。计算的密度Dx＝1.362Mg/m3。硫原子相对于原点的原子坐标为0.60293(4)；0.31230(5)；0.78848(3)(x；y；z)，σ误差(支架之间)在3σ的统计学有效度之内。
由上述固态晶体复合物的细胞常数和相对原子坐标计算得到的粉末衍射曲线与测量值是一致的。这就意味着晶体和宏观样品具有一致性。
权利要求
1.式(I)的N-羟基-4-(3-苯基-5-甲基-异噁唑-4-基)-苯磺酰胺溶剂化物 其中n代表0或1摩尔，[溶剂]代表水、C1-C4醇、C1-C3羧酸的C1-C4烷基酯或二噁烷。
2.如权利要求1所述的式(I)化合物，其中n＝1，溶剂代表水。
3.如权利要求1所述的式(I)化合物，其中n＝1，溶剂代表乙酸乙酯。
4.如权利要求1所述的式(I)化合物，其中n＝1，溶剂代表2-丙醇。
5.如权利要求1所述的式(I)化合物，其中n＝1，溶剂代表二噁烷。
6.如权利要求1所述的式(I)化合物，其中n＝0。
7.权利要求1所述的式(I)化合物，其中n＝1，和权利要求1所述的式(I)化合物，其中n＝0，的混合物。
8.制备式(I)N-羟基-4-(3-苯基-5-甲基-异噁唑-4-基)-苯磺酰胺溶剂化物的方法，其中n＝1，溶剂代表C1-C3羧酸的C1-C4烷基酯或二噁烷，所述方法为将式(III)3，4-二苯基-5-甲基-异噁唑与氯磺酸反应， 将产物3-苯基-4-(4-氯磺酰基-苯基)-5-甲基-异噁唑(II)与羟胺在下述混合物中反应 a.)在水和与水混溶溶剂的混合物中b.)在存在相转移催化剂的条件下，在非水溶性溶剂和水的混合物中，产物在选自C1-C3羧酸的C1-C4烷基酯或二噁烷的溶剂中结晶得到。
9.如权利要求8所述的制备方法，其特征是相转移催化剂是四丁铵硫酸氢盐。
10.如权利要求8所述的制备方法，其特征是重结晶是在乙酸乙酯中进行的。
11.制备式(I)N-羟基-4-(3-苯基-5-甲基-异噁唑-4-基)-苯磺酰胺溶剂化物的方法，其中n＝1，溶剂代表水，所述方法为将式(III)3，4-二苯基-5-甲基-异噁唑与氯磺酸反应， 将产物3-苯基-4-(4-氯-磺酰基-苯基)-5-甲基-异噁唑(II)与羟胺在下述混合物中反应 a.)在水和与水混溶溶剂的混合物中b.)在存在相转移催化剂的条件下，在非水溶性溶剂和水的混合物中，产物在水和乙醇的混合物中结晶得到，任选地包含抗坏血酸。
12.制备式(I)化合物其中n＝0的方法，其特征是通过加热除去式(I)化合物其中n＝1中的溶剂。
13.制备任意比例的式(I)化合物其中n＝1和式(I)化合物其中n＝0的混合物的方法，特征是在减压条件下通过加热除去式(I)化合物其中n＝1中的所需量的溶剂。
14.权利要求1-6任一项所述的式(I)化合物在制备治疗骨关节炎、类风湿性关节炎、外科手术疼痛和初期痛经的药物组合物中的用途，所述用途是根据抗炎和镇痛药理学模拟试验测得的。
15.权利要求7所述的混合物在制备治疗骨关节炎、类风湿性关节炎、外科手术疼痛和初期痛经的药物组合物中的用途，所述用途是根据抗炎和镇痛药理学模拟试验测得的。
16.包含权利要求1-6任一项所述的式(I)化合物和一种或多种治疗可接受的药物载体的药物组合物。
17.包含权利要求7所述的混合物和一种或多种治疗可接受的药物载体的药物组合物。
18.权利要求16所述的药物组合物，其特征是载体之一是抗坏血酸。
19.一种治疗骨关节炎、类风湿性关节炎、外科手术疼痛和初期痛经的方法，根据抗炎和镇痛药理学模拟试验测得，所述方法包括使用治疗有效量的权利要求1-6任一项式(I)化合物治疗有此需要的患者。
20.一种治疗骨关节炎、类风湿性关节炎、外科手术疼痛和初期痛经的方法，根据抗炎和镇痛药理学模拟试验测得，所述方法包括使用治疗有效量的权利要求7混合物治疗有此需要的患者。
21.一种治疗骨关节炎、类风湿性关节炎、外科手术疼痛和初期痛经的方法，根据抗炎和镇痛药理学模拟试验测得，所述方法包括使用治疗有效量的权利要求16-18任一项药物组合物治疗有此需要的患者。
全文摘要
本发明涉及式(I)新的N－羟基－4－(3－苯基－5－甲基－异噁唑－4－基)－苯磺酰胺溶剂化物，其中n代表0或1摩尔，[溶剂]代表水、C
文档编号C07D231/12GK1805744SQ200480016612
公开日2006年7月19日 申请日期2004年7月16日 优先权日2003年7月16日
发明者J·菲舍尔, T·福多尔, E·卡尔帕蒂, I·基什-沃尔高, S·莱瓦伊, P·埃尔代伊, M·扎耶勒尼鲍拉日, A·盖赖 申请人:匈牙利吉瑞大药厂