专利名称：奥硝唑光学对映体的制备及纯化方法
技术领域：
本发明涉及奥硝唑光学对映体的制备及纯化方法。
背景技术：
奥硝唑(Ornidazole，CAS 16773-42-5)为硝基咪唑类衍生物，是一种强力抗厌氧菌及抗原虫感染的药物，也是继甲硝唑后新研制成的疗效更高、疗程更短、耐受性更好、体内分布更广的第三代硝基咪唑类衍生物。其化学名为1-(3-氯-2-羟丙基)-2-甲基-5-硝基咪唑，分子式C7H10ClN3O3，分子量219.6。奥硝唑的抗微生物作用是通过其分子中的硝基在无氧环境中还原成氨基，或通过自由基的形成与细胞成分相互作用，从而导致微生物的死亡。现有技术有从奥硝唑消旋体通过酶法拆分得左、右旋奥硝唑(见CN 1400312A)，但由此方法得奥硝唑光学对映体所需成本较大，并不适用于大生产。
发明内容
本发明的目的是提供能制得纯度高、外观好的且适用于工业化生产的奥硝唑光学对映体的制备及纯化方法。
本发明通过如下技术措施来实现将2-甲基-5-硝基咪唑与具有光学活性的环氧氯丙烷反应，得中间产物再水解，即得相应光学活性的奥硝唑。具体如下S-(-)-奥硝唑制备如下
R-(+)-奥硝唑制备如下 本发明共采用如下实验获得纯度较高的奥硝唑光学对映体，该方法包括向2-甲基-5-硝基咪唑的乙酸乙酯溶液中滴加S-(+)-环氧氯丙烷，进行缩合反应，然后再进行水解反应生成S-(-)-奥硝唑，随后进行酸化、中和反应得S-(-)-奥硝唑成品，再重结晶得纯品S-(-)-奥硝唑；或者向2-甲基-5-硝基咪唑的乙酸乙酯溶液中滴加R-(-)-环氧氯丙烷，进行缩合反应，然后再进行水解反应生成R-(+)-奥硝唑，随后进行酸化、中和反应得R-(+)-奥硝唑成品，再重结晶得纯品R-(+)-奥硝唑。
更具体地说，上述缩合反应是在Lewis酸的催化作用下进行的，控制反应温度为-10～20℃(优选为0～10℃)；加完后在0～20℃(优选为5～10℃)保温反应1～5小时(优选为2.5小时)；然后，反应物加水进行水解反应，控制温度为0～40℃(优选为20～30℃)，搅拌0.5～2小时(优选为1小时)；将反应液过滤，滤液静置分层，取有机相加水后再加无机酸，进行酸化反应，使pH在0.5～2.0(优选为1.0)，静置分层，取水相待用；在水相溶液中加入乙酸乙酯和弱碱，进行中和反应，使pH在6.5～8.0(优选为7.0～7.5)，静置分层；取有机相用干燥剂干燥，减压浓缩后得粗品；用有机溶剂重结晶得纯品。当采用S-(+)-环氧氯丙烷为原料时得到S-(-)-奥硝唑；当采用R-(-)-环氧氯丙烷为原料时得到R-(+)-奥硝唑。本发明操作简便、收率高、产品质量较好。
本发明中所述Lewis酸可以是氯化铁、氯化锌或氯化铝，优选为氯化铝。
本发明中所述酸化反应采用的无机酸可以是浓盐酸或40％～60％硫酸，优选为浓盐酸或50％硫酸。
本发明中所述中和反应采用的弱碱可以是碳酸氢钠、三乙胺、二乙胺或氨水等，优选为氨水。
本发明中所述重结晶所用有机溶剂可以是甲苯、乙酸乙酯、乙醇或甲醇等，优选为甲苯。
根据本发明所述方法，采用S-(+)-环氧氯丙烷制得S-(-)-奥硝唑，采用R-(-)-环氧氯丙烷制得R-(+)-奥硝唑。
本发明操作简便，产品纯度可达99.5％以上。
具体实施例方式
实施例1在干燥的1000升搪瓷反应锅内投入乙酸乙酯500升和2-甲基-5-硝基咪唑52.5千克，搅拌降至0℃，将80千克的氯化铝分批加入至反应锅内，控制温度不得超过10℃，加完后降温至5℃，维持搅拌1小时；将50升S-(+)-环氧氯丙烷滴加至反应锅内，控制温度不超过10℃，加完后5-10℃保温反应2.5小时；将300升冰水缓慢加入至反应液中，控制温度不超过30℃，加完后20-30℃保温反应1小时；将反应液过滤，滤液静置分层，取有机相加水200升后再搅拌加入浓盐酸约50升，使pH值为1.0，静置分层，取水相加入500升乙酸乙酯，滴加氨水，使pH为7.0-7.5，静置分层；取有机相用无水硫酸镁干燥，减压浓缩后得到S-(-)-奥硝唑粗品，用甲苯重结晶，得S-(-)-奥硝唑29.3千克，[α]D20-68.2(c1.0，CH2Cl2)，收率为68％，纯度为99.6％，(回收2-甲基-5-硝基咪唑12.5千克)。
实施例2在干燥的1000升搪瓷反应锅内投入乙酸乙酯500升和2-甲基-5-硝基咪唑52.5千克(kg)，搅拌降至0℃，将80kg的氯化铁分批加入至反应锅内，控制温度不得超过10℃，加完后降温至5℃，维持搅拌1小时；将50升R-(-)-环氧氯丙烷滴加至反应锅内，控制温度不超过10℃，加完后5-10℃保温反应3小时；将300升冰水缓慢加入至反应液中，控制温度不超过30℃，加完后20-30℃保温反应1.5小时；将反应液过滤，滤液静置分层，取有机相加水200升后再搅拌加入浓盐酸约50升，使pH值为1.5，静置分层，取水相加入500升乙酸乙酯，滴加三乙胺，使pH为7.0-7.5，静置分层；取有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后得到R-(+)-奥硝唑粗品，用甲苯重结晶，得R-(+)-奥硝唑29.1kg，[α]D20+68.4(c0.8，CH2Cl2)，收率为67％，纯度为99.7％，(回收2-甲基-5-硝基咪唑12.8kg)。
实施例3制品的纯化。按实施例1中制得的S-(-)-奥硝唑粗品(杂质13％)200克(g)和甲苯2000毫升投入反应瓶，搅拌升温至60℃，保温搅拌15分钟后趁热过滤，滤液于-5℃下放置12小时结晶，过滤得固体160g(杂质2％)，将干燥后的固体与128毫升75％的乙醇投入反应瓶，搅拌升温至55℃，待固体溶解后加活性炭2g，保温搅拌20分钟后趁热过滤，滤液5℃放置12小时结晶，过滤，所得固体用冷乙醇淋洗，干燥得S-(-)-奥硝唑112g(杂质0.2％)。
实施例4按实施例1、2制得的S-(-)-奥硝唑以及R-(+)-奥硝唑的HPLC鉴别色谱条件如下色谱柱OB-H；流动相异丙醇-正己烷-甲基叔丁基醚-冰醋酸(2∶90∶8∶0.2)；测定波长314nm。结果，S-(-)-奥硝唑的保留时间为48.6min，R-(+)-奥硝唑的保留时间为43.6min。
实施例5S-(-)-奥硝唑、R-(+)-奥硝唑及消旋奥硝唑在不同溶液中的比旋度比较仪器WZZ-2S数字式自动旋光仪；温度20℃；湿度50％。取经五氧化二磷60℃减压干燥至恒重的S-(-)-奥硝唑、R-(+)-奥硝唑及消旋奥硝唑，按中国药典2000年版二部附录VIE旋光度测定法测定比旋度。结果见表1。
表1.比旋度测定结果
权利要求
1.奥硝唑光学对映体的制备方法，该方法包括将2-甲基-5-硝基咪唑与S-(+)-环氧氯丙烷进行缩合反应，所得中间产物再水解、酸化、中和，得到S-(-)-奥硝唑，如有必要，再纯化得纯品S-(-)-奥硝唑；或者将2-甲基-5-硝基咪唑与R-(-)-环氧氯丙烷反应，所得中间产物再水解、酸化、中和，得到R-(+)-奥硝唑，如有必要，再纯化得纯品R-(+)-奥硝唑。
2.根据权利要求1所述的奥硝唑光学对映体的制备方法，其中具体步骤为在Lewis酸的催化作用下，向2-甲基-5-硝基咪唑的乙酸乙酯溶液中滴加S-(+)-环氧氯丙烷，加完后在0～20℃保温进行缩合反应1～5小时(优选为2.5小时)，反应物加水进行水解，将水解后反应液过滤，滤液静置分层，取有机相加水后再加无机酸，静置分层，取水相待用；在水相溶液中加入乙酸乙酯和弱碱，静置分层；取有机相用干燥剂干燥，减压浓缩后得S-(-)-奥硝唑；或者在Lewis酸的催化作用下，向2-甲基-5-硝基咪唑的乙酸乙酯溶液中滴加R-(-)-环氧氯丙烷，加完后在0～20℃保温缩合反应1～5小时(优选为2.5小时)，反应物加水进行水解，将水解后反应液过滤，滤液静置分层，取有机相加水后再加无机酸，静置分层，取水相待用；在水相溶液中加入乙酸乙酯和弱碱，静置分层；取有机相用干燥剂干燥，减压浓缩后得R-(+)-奥硝唑。
3.根据权利要求2所述的奥硝唑光学对映体的制备方法，其特征在于所述Lewis酸可以是氯化铁、氯化锌或氯化铝，优选为氯化铝。
4.根据权利要求2所述的奥硝唑光学对映体的制备方法，其特征在于滴加S-(+)-环氧氯丙烷(或R-(-)-环氧氯丙烷)时控制反应温度不超过-10～20℃，优选为0～10℃。
5.根据权利要求2所述的奥硝唑光学对映体的制备方法，其特征在于缩合反应保温温度优选为5～10℃。
6.根据权利要求2所述的奥硝唑光学对映体的制备方法，其特征在于水解温度为0～40℃，优选为20～30℃；水解时间为0.5～2小时，优选为1小时。
7.根据权利要求2所述的奥硝唑光学对映体的制备方法，其特征在于所用无机酸可以是浓盐酸或40％～60％硫酸，优选为浓盐酸或50％硫酸；加酸至pH在0.5～2.0，优选为1.0。
8.根据权利要求2所述的奥硝唑光学对映体的制备方法，其特征在于所用弱碱可以是碳酸氢钠、三乙胺、二乙胺或氨水等，优选为氨水；加弱碱至pH在6.5～8.0，优选为7.0～7.5。
9.根据权利要求1-8任一项所述的奥硝唑光学对映体的制备方法，其中进一步用有机溶剂重结晶进行纯化。
10.根据权利要求9所述的奥硝唑光学对映体的制备方法，其特征在于所述重结晶所用有机溶剂可以是甲苯、乙酸乙酯、乙醇或甲醇等，优选为甲苯。
全文摘要
本发明提供了奥硝唑光学对映体的制备及纯化方法，将2－甲基－5－硝基咪唑与具有光学活性的环氧氯丙烷(S－(+)－环氧氯丙烷或R－(－)－环氧氯丙烷)反应，得中间产物再水解、酸化、中和，即得光学活性的奥硝唑，再纯化，得纯品S－(－)－奥硝唑或R－(+)－奥硝唑。本发明操作简便，产品纯度较高，适用于工业化大生产。
文档编号C07D233/00GK1800166SQ20051012703
公开日2006年7月12日 申请日期2005年11月29日 优先权日2004年11月29日
发明者张仓, 张文萍 申请人:南京圣和药业有限公司