制备结晶阿立派唑的方法

专利名称：制备结晶阿立派唑的方法
200580044868.0
说明书
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制备结晶阿立哌唑的方法
本申请要求享有2004年11月18日提交的美国临时申请 60/628,653的优先权的益处，其全部内容在此并入作为参考。
背景技术：
本发明涉及制备结晶的7-[4-[4-(2，3-二氯苯基)-l-哌溱基丁氧 基-3，4-二氢喹诺酮(也称为阿立哌唑)的方法、其结晶颗粒的群体和 含有该物质的药物组合物。
阿立哌唑是式(l)的化合物。
其是市场上商业销售的、适用于治疗精神分裂症的药物活性物质。在 EP 367141/US 5006528中公开了此物质。市场上商业销售的产品含有 游离碱形式(即不是阿立哌唑盐形式)的化合物(l)。
在US 5006528中，通过将粗制阿立哌唑从乙醇中两次重结晶制得 固态的阿立哌唑，得到无色的片状晶体，具有139-139.5。C的熔点。在 Aoki (Study on Crystal Transformation of Aripirazole, The Fourth Japan-Korea Symposium on Separation Technology,第937页(1996)) 的论文中，这种固态形式被指定为I型阿立哌唑并被鉴定为无水物。 Aoki还教导了，通过在130-140。C下加热15小时，可以将I型阿立哌 唑转化成II型阿立哌唑。这种产物也是无水物，具有150。C的熔点。 当I型和II型阿立旅唑都从含水至多20%的醇溶剂中重结晶时，产物 是阿立派唑水合物，Aoki将其标记为III型。通过在80。C下加热，可 以将III型阿立哌唑转化成I型。
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WO 03/26659 (EP 1330249)教导，I型阿立哌唑(宣称的阿立哌哇 的最初固体形式)是极度吸湿的。在致力于发现具有减少吸湿性和更 好加工性质的形式的阿立哌唑过程中，描述了 7种晶形(A-G)。
水合物形式A被教导为用于制备无水形式的有用中间体。可通过 研磨Aoki的水合III型制得水合形式A。与常规的III型水合物相反， TGA时水合形式A在123.5。C处没有显示出尖锐的脱水吸热峰，但是 在60-120。C之间具有一个逐渐的吸热峰。
无水形式B(其似乎是优选的晶型)不是吸湿性的，即在24小时 内吸收少于0.4%的水，并且是一种稳定的晶型。可以通过加热水合形 式A制得，优选是在卯-125。C下加热3-50小时，或者通过在90-125°C 下加热I型/II型的阿立哌唑制得它。尽管WO 03/26659的无水形式B 不是吸湿性的，但不适合于研磨。特别地，如果尝试研磨是为了产生 小颗粒大小如50微米或更小，研磨的物质趋于粘附在研磨机器上，使 得工业加工困难。为了克服这个问题，WO 03/26659教导了形成水合 形式A阿立哌唑，研磨水合形式A至期望的大小，再加热转化成无水 形式B。
本文公开的其他无水形式简要总结如下。
C型通过加热无水阿立哌唑至140-150。C制得。吸热峰大约在 150.2 。C。
D型通过从甲苯中使无水阿立哌唑重结晶制得。吸热峰在136.8 和141.6。Co
E型通过两次在乙腈中加热、溶解和结晶阿立哌唑制得，在约 70。C结晶。吸热峰在146.5。C。
F型通过加热无水阿立哌唑的丙酮的悬浮液制得。吸热峰在 137.5和149.8。C。
G型通过把玻璃态的无水阿立哌唑放入密闭的容器中，并在室 温下保持至少2周制得。放热峰在122.7。C,吸热峰在141.0。C。
由于无水、不吸湿性形式的阿立哌唑是有利的，因此理想的是在 不需要热处理或热转化的情况下，形成这样的晶型。特别地，理想的
是发现一种可替代的、经济上更有利的方法，其不需要长期暴露于高
发明概述
本发明基于该发现可以通过从适合的溶剂即l-丙醇、2-丙醇、
1- 丁醇、乙酸乙酯、乙腈或其组合中结晶，形成如下文定义的B型阿 立哌唑。因此，本发明的第一个方面涉及一种方法，其包括从溶解在 溶剂中的阿立哌唑的溶液中结晶B型阿立哌唑，所述溶剂选自1-丙醇、
2- 丙醇、l-丁醇、乙酸乙酯、乙腈及其混合物。
本发明的另 一 个方面涉及制备B型阿立哌唑的方法，其包括提供 一种含有溶解在选自l-丙醇、2-丙醇、l-丁醇、乙酸乙酯、乙腈及其 组合的溶剂中的阿立哌唑的溶液；从该溶液中结晶阿立哌唑，形成阿 立哌唑晶体；并回收结晶，得到分离的B型结晶阿立哌唑。
本发明的还一方面涉及B型结晶阿立哌唑颗粒的群体，其中至少 95%的该颗粒具有小于200微米的粒度，并且其中该群体基本上是非 吸湿性的。通过前述的方法之一方便地制得这样的群体。非吸湿性的 B型阿立哌唑群体有利地与至少 一种药学上可接受的赋形剂组合用于 药物組合物中。
附图
简要说明 图l表示实施例6中得到B型阿立哌唑的IR光谱。 图2表示实施例6中得到的B型阿立哌唑的XRPD图。 图3表示实施例6中得到的B型阿立哌唑的NMR光谱。
发明详述
本发明基于这种令人意外的发现某些溶剂，特别是l-丙醇、2-丙醇、l-丁醇、乙酸乙酯、乙腈或其组合，当被用作结晶的溶剂时， 可得到B型阿立哌唑。换句话讲，B型可以直接沉淀而无需加热处理。 另外，B型可以非吸湿性的形式直接沉淀。
如本文所用的，"B型"的阿立哌唑指的是结晶阿立哌唑物质，其 具有基本上与如WO 03/26659中定义的B型产品一致的x-射线粉末衍 射图(XRPD)。"基本上一致"指的是覆盖图上的变化/差异，该变化/差 异将不会被本领域的技术人员理解为表示晶体结构上差异，而是技术、 样品制备、杂质等方面的差异。
通常，B型阿立哌唑将在138-144。C，特别是139-141。C范围内具 有单个熔化吸热峰，其是使用差热分析(DTA)或差示扫描量热法(DSC) 测量的。虽然理论上该值应相当于WO 03/26659中叙述的值，但在一 定程度上应小心使用DTA和DSC值，因为这些类型的数据取决于测 量条件如加热速率、设备类型、样品纯度、样品装载等。实际上，对 于如上定义的B型阿立哌唑，甚至有可能出现两个吸热峰。
B型阿立哌唑是相对稳定的晶型，适于以工业规模制备药物组合 物。B型阿立哌唑(纯的状态，即不含其他形式)是无水的，这意味着 其不含作为晶格的一部分而结合的水或其他溶剂。这应该不同于有水 或溶剂粘附在其上的湿晶体。这样的液体是允许的(例如，"湿"或潮湿 结晶物质)，只要其不是晶格的规则重复单位的一部分。通常，B型阿 立哌唑是非吸湿性的。然而，其可以是吸湿性的，尤其是，如果其是 以小粒度形成和/或是按照下文讨论的进行研磨。
本发明中所用的溶剂是l-丙醇、2-丙醇、l-丁醇、乙酸乙酯、乙 腈或其组合。混合物中的组分的比例不是特别限制的。通常溶剂是无 水的，即应该控制平常存在于常规批次中的微量的水，并且，如果必 要，除去它。代表性地，溶剂系统中水含量少于1%。令人意外的是， 在结晶中使用这类溶剂可以促进形成阿立哌唑的B型晶体。相反，举 例而言，在本发明的开发中发现，醇类如曱醇和乙醇，产生醇化物， 即阿立哌唑的溶剂合物。虽然可以通过加热除去结合的溶剂，形成B 型阿立哌唑，但更便利的是使用本发明的溶剂，其中无需热处理/结晶 结构的热转化，直接形成无水/非溶剂化的阿立哌唑结晶物质。
采用l-丙醇、2-丙醇、l-丁醇、乙酸乙酯、乙腈或其组合进行B 型阿立哌唑的结晶，因为在结晶技术中该溶剂是本领域中通常已知的。
也就是说，通过将溶解的阿立哌唑从溶液中结晶出来，来固化含有溶 解在本发明溶剂中的阿立哌唑的溶液。可以多种方式提供含阿立P底唑 的溶液，并不特别限制它。例如，可以将阿立哌唑溶解于溶剂或可以
在溶剂中合成它。在这点上，可以将任何形式的阿立哌唑用作原料； 即从阿立哌唑的合成中产生的分离或非分离的粗产品，或根据本领域 中公开的技术制得的已经结晶的阿立哌唑产品如I-III型或B-G型， 或醇化物如曱醇化物或半乙醇化物。在2004年11月18日提交的名称 为"结晶的阿立哌唑溶剂合物"的美国临时申请60/628,654中更充分地 描述了后者醇化物，通过参考将该临时申请的全部内容并入本申请。 通常加热溶剂以便增加阿立哌唑的溶解度。这包括形成阿立哌唑在溶 剂中的混悬液，然后加热直至固体溶解，或者可替代地，把阿立哌唑 逐渐加入已经加热的或热溶剂。"热"溶剂具有其沸点至低于其沸点 20。C的范围内的温度，通常是在溶剂沸点至低于沸点10-15°C。
溶剂中阿立哌唑的浓度取决于溶剂的性质以及有或没有其他溶解 或悬浮的组分，例如反应物、副产物等。 一般地，上限是最大浓度； 即溶剂沸点时的饱和浓度。典型地，浓度是至少约20-250 mg/ml。
一旦提供含阿立哌唑的溶液，可以通过任何常规方法进行结晶。 通常，结晶包括冷却溶液，加入晶种，和/或结合逆溶剂(contrasolvent)。
本方法的第一个变化形式，将阿立哌唑热溶液进行冷却，优选是 在搅拌下。冷却速率不受特别的限制，并且通常，其可以影响产生的 晶体的粒度。较快的冷却速率通常产生较小的晶体。优选的冷却速率 是自发地冷却；即，让溶液变冷，无需特殊的冷却或加热措施。实际 上，当使用乙腈作为溶剂时，在热溶液的自发冷却下可以获得B型， 如大约25 ml乙腈中1克阿立哌唑的浓度。与此相反，应当避免在约 70。C的温度下从乙腈中结晶，因为WO '659的实施例14中教导，这 样可能得到E型。
冷却之后的最终温度也能影响产品的粒度、收率和/或纯度。 一般 地，最终浓度是(TC-25。C。
在第二个变化形式中，将阿立哌唑在溶剂中的热溶液与逆溶剂，
即与 一种阿立哌唑在其中不溶或仅仅微溶的液体合并。逆溶剂可以加 入到热阿立哌唑溶液或反之亦然，优选在搅拌下。通常，逆溶剂具有 室温或更低的温度。适合的逆溶剂是脂肪族烃，例如己烷、庚烷等。 逆溶剂的量不受特别限制。得到的混悬液可以任选地冷却，优选冷却
至0'C-25。C的温度。
在上述二个变化形式中，通过加入少量的B型阿立哌唑的晶种， 可以引起或辅助结晶过程。可以以使阿立哌唑在低于65。C的温度下从 溶液中结晶出来的方式，便利地调节结晶的条件(浓度、冷却速率)。
作为从本发明溶剂结晶的结果，据信B型阿立哌唑是容易和直接 得到的。为了证实晶体是B型，从剩余溶剂/溶液中分离晶体，并进行 XRPD。可通过任何常规方法分离晶体。 一般地，例如通过过滤或离 心分离从液体部分回收固体结晶物质，任选地用所用的溶剂洗或者用 逆溶剂洗，并且通常，虽然没有必要，干燥。干燥可以在真空下进行， 应用或不用加热。无需任何长期或高温干燥可以除去溶剂是本发明方 法的优点。干燥温度有利地的是不超过60°C，优选不超过40'C。再有， 据信分离的湿晶体以及千燥的晶体是B型阿立哌唑。
本发明的方法可用于把不需要的阿立哌唑形式转化成B型，或者 用于纯化不够纯的B型。该方法的一个优点是粗制原料中存在的大多 数杂质在本发明的结晶过程中被充分地除去。在使阿立哌唑溶液结晶 之前，使用表面活性物质可以增强纯化效果，因为这种物质在其表面 上可以吸附不同的杂质。任何常规的物质，例如活性炭、Hyflo等， 可以用于此目的。在阿立哌唑溶液用这样的物质处理之后，在进行结 晶之前一般例如通过过滤除去该物质。因此，可以使用本发明的方法 来制备基本上纯的B型阿立哌唑，即基本上不含其他形式的阿立哌唑 和/或结构上相关的杂质。基本上纯的B型阿立哌唑包含超过98%的B 型。
如果作为本发明方法的结果得到的粒度分布不足以用于预期的目 的，例如溶解特征、阿立哌唑的生物利用度等不在期望的范围内时， 那么晶体颗粒的筛分可用于改变群体。如WO O3/26659中描述的，B
型阿立哌唑的研磨产生了令人不满意的结果。除了现在有技术中所述 的团聚之外，目前还已观察到研磨可能趋向于给物质引入非结晶性的 改性。由于团聚，这样的无定形物质是不希望的，并且还增加了吸湿 性和降低了溶解。实际上，已经令人意外地发现，研磨(其使产品接 触大量的能量)相当大地减少了产品的溶解度特性，例如在药物应用 中。理论化的是(不希望被束縛)，可能的是能量引起无定形化过程， 并且一定量的无定形(非结晶的)阿立哌唑的存在引起了溶解度上的差
异。而且，已发现，很小粒度的B型阿立哌唑看起来还是吸湿性的。 因此，B型阿立哌唑颗粒的群体不应太大或者太小。 一般地，群体应 当含有至少95%的粒度小于200微米的颗粒。在另一方面，通常有利 地是少于20%的颗粒应当具有IO微米或者更小的粒度。在一些实施 方案中，平均粒度是40-50微米之间。其他实施方案提供了至少95%、 更典型地约100%的具有40-200微米，更典型地50-200微米大小的颗 粒。通过用一个或多个筛子筛分，可以得到期望的群体。与研磨不同， 筛分过程不产生大量的能量对阿立哌唑晶型产生影响，并且晶型通常 不净皮该方法不利地影响。
该令人意外的方面不仅涉及由本发明方法制得的B型阿立哌唑， 并且还涉及由现有技术的方法或任何其他方法制得的B型。因此，本 发明的另一个方面是改善或调节B型阿立哌唑的粒度方法，其特征在 于使B型阿立哌唑通过期望篩目的筛子经受筛分。有利的是，通过使 用两个具有所选上限和下限的筛目大小的筛子得到期望的部分，并弃 取或再加工具有限度以下和以上粒度的部分。
通过筛目大小小于200微米的筛子，优选通过筛目大小为50-200 微米的筛子篩分的B型阿立哌唑(-B型阿立哌唑颗粒的群体，其中超 过95%的颗粒具有50-200微米的粒度)，是优选的产品，因为其具有 改进的制造和溶解特性，特别是在制备药物片剂中。
通过将B型阿立哌唑与一种或多种药学上可接受的赋形剂混合， 可以将其配制成药物组合物，特别是片剂或胶嚢。通常，阿立哌唑的 量是l-50mg/单位剂量，特别是2、 5、 10、 15、 20、 25或30 mg/片。
通过以下的实施例更加具体地说明和解释本发明。然而，应当理 解，本发明不限于这些实施例，在不偏离本发明的范围情况下，可以 进行各种变化和修饰。
实施例
参照实施例根据WO03/026659的参考实施例2制得的B型阿 立旅唑
在回流下将5.0 g的阿立哌唑溶解于100 ml的乙醇/水(4:l V/V) 中。保持回流l小时，同时采用磁力搅拌器搅拌溶液。用了约1.5小 时，热溶液緩慢冷却至室温。30分钟之后已经开始了结晶。混悬液在 0'C搅拌1小时。通过P3-玻璃过滤器(减压)过滤分离晶体。湿晶体在 80'C干燥40小时。得到白色、结晶粉末。
DSC:单个熔化峰大约在138-140°C。
TGA:直到220'C无质量损失。
XRPD:与WO03/026659中报道的B型的XRPD光谱一致。 HSM:类似平行六面体的棒。
实施例1
在回流下将1.0g的阿立哌唑溶解于10 ml的乙酸乙酯中。向热溶 液中，加入5-10mg的B型阿立哌唑作为晶种。然后，让热溶液冷却 至室温，冷却期间出现快速结晶。通过P3-玻璃过滤器(减压)过滤分离 晶体并在室温下风干3天。得到产量为800 mg的白色晶体(板状/片状)。
DSC:单个熔化峰大约在139-141。C。没有观察到其他热效应。
XRPD:与B型一致。
HSM:晶体大小是50-500 fim,大多数是200-300 jim。
实施例2
在回流下将1.0 g的阿立哌唑溶解于16 ml的2-丙醇中。向热溶液 中，加入5-10mg的B型阿立哌唑作为晶种。然后，让热溶液冷却至
室温，冷却期间出现结晶。结晶过程较实施例1中更慢。通过P3-玻 璃过滤器(减压)过滤分离晶体并在室温下风干3天。得到产量为850 mg的白色、结晶粉末。 XRPD:与B型一致。
HSM:厚的板或棱柱的聚集体或附聚物。容易分离150 jim或更 小的晶体。
实施例3
将2.5 g的阿立哌唑和40 ml的2-丙醇混合在一起。搅拌悬浮液并 加热至回流(夹套温度T尸90。C)，在回流下保持约；30分钟。得到澄清 的溶液。溶液在搅拌下1小时内緩慢冷却至25。C的反应温度(TV)。在 约Tj-39。C和Tr-41。C，开始结晶。冷却之后，悬浮液在TV-25。C 再搅拌50分钟。然后，通过P3-玻璃过滤器(减压)过滤分离晶体并在 室温下风干过夜。得到产量为2.16g的白色、结晶粉末。
IR: B型。
XRPD: B型，没有显示任何其他形式。
HSM:棒状或板状晶体的附聚物。附聚物的粒度通常是70-160 jim。研磨时，获得小和不规则的晶屑(〈70nm)。
实施例4
将IIO g的阿立哌唑悬浮于1200 ml的乙酸乙酯中。搅拌混悬液 并加热至回流。保持回流15分钟，使用Dean-Stark装置蒸发掉90 ml 的乙酸乙酯。让溶液冷却下来，在63。C，这段时间开始结晶。使混悬 液在30分钟内冷却至25°C。通过玻璃过滤器(真空)过滤收集固体并在 40。C的真空箱中干燥3小时。获得产量为98g的有光泽、无色、板状 的晶体。
IR: B型。
XRPD:与B型一致。没有显示任何其他形式。
HSM:无光泽的、棱柱状和常常很好界定的板。晶体的粒度通常
是100-700 nm。研磨时，得到小和不规则的晶屑(10-70 pm)。这些颗 粒是乳光的，可能是由于裂缝和缺陷所致。
实施例5
将2.0 g的阿立哌唑悬浮于32 ml的2-丙醇中。搅拌混悬液并加热 至回流。保持回流5分钟。使热溶液离开油浴。向热溶液中，加入26 ml的正庚烷，温度降至约50°C。约1分钟之后，开始结晶。让混悬 液冷却至室温。通过玻璃过滤器(真空)过滤收集固体，并在环境条件 下风干过夜。
XRPD:与B型一致，没有显示微量的其他形式。 HSM:(长)板和棒，常常是棱柱状或平行六面体状。很多晶体具 有超过100 nm的长度。
实施例6
将20.01的阿立哌唑悬浮在320ml的2-丙醇中。搅拌混悬液并加 热至回流。保持回流15分钟。从油浴中取出澄清的热溶液。将热溶液 緩慢加到0。C的500 ml的冷正庚烷中，以200 rpm在冰水浴中搅拌。 加入期间，形成白色的混悬液，温度上升至20。C。在0。C下搅拌混悬 液15分钟，在此期间温度緩慢降低至5°C。通过玻璃过滤器(真空)过 滤收集固体，并在40'C和真空下干燥过夜。获得白色、松散的具有软 块的粉末。产量是17.76 g。
IR: B型。
XRPD:与B型一致，没有显示任何微量的其他形式。 HSM:不规则小板的松散聚集物(20-70 nm)。温和研磨时，可以 观察到小(不规则)的板，具有5-50nm的粒度。
实施例7
将8.0 g的阿立哌唑和40 ml的正丁醇混合在一起。搅拌混悬液并
加热至回流，回流下保持约is分钟。使溶液以rc/分钟緩慢冷却至
25。C(继续搅拌)。在约46。C下，在少于5分钟内发生快速结晶。冷却 之后，通过P3-玻璃过滤器(减压)过滤分离晶体并在40。C和真空下干 燥过夜。得到产量为7.07g的白色和结晶粉末。
DSC:单个熔化峰大约在139-140。C。没有看到其他效应。
XRPD:与B型一致。
HSM:板状晶体的附聚物。粒度通常是80-200 nm。还有一些具 有50 nm或更小的晶体大小的分离的晶体(板)。
实施例8
在回流下将1.0 g的阿立哌唑溶解于25 ml的乙腈中。保持回流数 分钟。让热溶液自发地冷却至室温。冷却期间，加入数毫克的B型晶 体作为晶种。数分钟内出现快速结晶。混悬液在室温下保持约15分钟。 然后，通过P3-玻璃过滤器(减压)过滤分离晶体并在室温下风干过夜。 获得产量为850 mg的有光泽的晶体。
DSC:单个、尖锐的熔化峰大约在138-140。C。
IR:与B型的IR光谦一致。
XRPD:与B型的XRPD光语一致。
通过参考将以上提到的每篇专利和期刊论文并入本申请。虽然已 经描述了本发明，但将显而易见的是，本发明可以多种方式变化，并 且将所有这类修改考虑在下列权利要求所定义的本发明的范围内。
权利要求
1、一种方法，它包括从溶解在溶剂中的阿立哌唑的溶液中结晶B型阿立哌唑，所述溶剂选自1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、乙酸乙酯、乙腈及其混合物。
2、 根据权利要求l的方法，其中所述溶剂是2-丙醇或乙酸乙酯。
3、 根据权利要求1或2的方法，其中所述溶剂具有低于1%的含 水量。
4、 根据权利要求l-3的方法，其中在所述结晶步骤期间存在B型 阿立哌唑晶种。
5、 根据权利要求3的方法，它进一步包括从所述溶剂中分离所述 B型结晶阿立哌唑。
6、 根据权利要求1-5的方法，其中将阿立哌唑溶于溶剂中，作为 制备阿立哌唑的合成途径的一部分。
7、 根据权利要求l-6的方法，其中所述结晶包括冷却所述溶液。
8、 根据权利要求l-7的方法，其中所述结晶包括将所述溶液与逆 溶剂混合。
9、 根据权利要求8的方法，其中所述逆溶剂是庚烷。
10、 根据权利要求1-9的方法，其中所述结晶步骤使用65。C或更 低的结晶温度。
11、 根据权利要求1-10的方法，其中通过过滤从所述溶剂中分离 所述晶体，并干燥所述分离的晶体。
12、 根据权利要求11的方法，其中在40。C或更低的温度下进行 所述干燥。
13、 根据权利要求1-12的方法，它进一步包括筛分所述B型结晶 阿立哌唑，以得到期望的粒度分布。
14、 根据权利要求13的方法，其中所述筛分包括通过使所述B 型结晶阿立哌唑通过具有200微米筛目大小的筛子来除去大颗粒。
15、 根据权利要求13或14的方法，其中所述筛分包括通过使所2 述B型结晶阿立哌唑通过具有50微米篩目大小的筛子来除去小颗粒。
16、 可通过权利要求13-15的方法得到的B型结晶阿立哌唑颗粒 群体。
17、 B型结晶阿立哌唑颗粒群体，其中至少95%的所述颗粒具有 小于200微米的粒度，并且少于20%的所述颗粒具有IO微米及更小 的粒度，其中所述群体基本上是非吸湿性的。
18、 一种药物组合物，它包含根据权利要求16或17的非吸湿性 的B型阿立哌唑颗粒群体，以及至少一种药学上可接受的赋形剂。
19、 根据权利要求16或17的B型结晶阿立哌唑颗粒群体，和权 利要求18的药物组合物，其用作药物。
20、 根据权利要求16或17的B型结晶阿立哌唑颗粒群体，和权 利要求18的药物组合物，其用作治疗精神分裂症的药物。
21、 根据权利要求16或17的B型结晶阿立哌唑颗粒群体用于制 备药物組合物的用途。
全文摘要
通过从选自1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、乙酸乙酯、乙腈或其组合的溶剂中结晶，可以形成B型结晶阿立哌唑。
文档编号C07D215/22GK101111481SQ200580044868
公开日2008年1月23日 申请日期2005年11月17日 优先权日2004年11月18日
发明者F·卡尔莫阿, G·J·B·埃特玛, R·J·H·威瑟姆 申请人:斯索恩有限公司