专利名称：齐多夫定碳酸胆固醇酯的制备方法及其制剂和分析方法
技术领域：
本发明涉及药物技术领域，确切地说是齐多夫定碳酸胆固醇酯(或其它甾醇的酯)的合成方法、相关制剂的制备、体外和体内的分析方法以及药动学研究。
背景技术：
齐多夫定是目前临床治疗艾滋病的首选药物之一，现已被载入美国药典，它不仅能降低机会感染和新生儿发生的概率，增加T淋巴细胞的数量，还可穿过血脑屏障，在脑脊液(CSF)中达到抗病毒浓度，减少CSF中的病毒量，改善进展性脑病患者的神经生理功能，改善和减少HIV引起的痴呆症，提高生存率和改善生活质量，此外，AZT可使围生期HIV母婴传播率下降接近70％。
齐多夫定可口服或静脉给药，空腹口服后吸收良好，生物利用度为65％，其血浆平均半衰期大约为1小时，细胞内半衰期大约为2小时。由于齐多夫定具有剂量依赖性的特异性的毒副作用如骨髓抑制、严重贫血(发生率1％)、严重白血球减少(发生率3％)、外周神经疾病、胰腺炎、肌肉和肝异常、头痛、失眠、恶心呕吐、腹泻、口腔炎、胃炎、发热及皮疹等，故在临床上的应用有一定的局限性。而且齐多夫定的血浆半衰期短，需频繁给药。国外研究人员将其制成脂质体静脉注射后2小时，水溶液组的血液中AZT仅剩约0.1％，脂质体组约1％。体内分布实验表明，骨髓分布极大减少(溶液组中骨髓分布量约是脂质体组的1800倍)，AZT的毒性大大降低，小鼠体重与生理盐水组相似，而药物水溶液组的小鼠体重下降约40％，但脂质体的包封率仅为3.6％，且药物泄漏严重(37℃，4小时泄漏50％)。另外，抗艾滋病毒药物的体内活性受血清蛋白影响很大，故而采用脂质体包封，可以保护药物免受血清蛋白的影响，直到将药物传递至相关靶组织。
发明内容
本发明是提供改善齐多夫定药代动力学特性的一种衍生物——齐多夫定碳酸胆固醇酯(或其它甾醇的酯)的制备方法及其制剂和其体外体内分析方法，齐多夫定碳酸胆固醇酯(或其它甾醇的酯)的结构式见附图1，其制备方法如下将胆固醇(或其它甾醇)与固体光气加入有机溶媒中，可在适量的碱作用下，制得氯甲酸胆固醇酯(或其它甾醇的酯)，然后将齐多夫定溶于有机溶媒中，可在适量的碱作用下，与氯甲酸胆固醇酯(或其它甾醇的酯)反应制得齐多夫定碳酸胆固醇酯(或其它甾醇的酯)；或将齐多夫定与固体光气加入有机溶媒中，可在适量的碱作用下，制得氯甲酸齐多夫定酯，然后与胆固醇(或其它甾醇)反应制得齐多夫定碳酸胆固醇酯(或其它甾醇的酯，如齐多夫定碳酸谷甾醇酯)。齐多夫定胆固醇酯或其它甾醇的酯可用于制备治疗由HIV感染所引起的人类免疫缺陷综合症的抗病毒药物。
以齐多夫定碳酸胆固醇酯为例，具体操作如下氯甲酸胆固醇酯的制备将3.87g(10mmol)胆固醇溶于20mL二氯甲烷，加入1.5mL三乙胺，室温下滴加1g(3mmol)的光气的10mL二氯甲烷溶液，加完后室温搅拌4h，蒸去二氯甲烷，剩余物用二氯甲烷重结晶，得产品3.51g，收率78.2％。
齐多夫定碳酸胆固醇酯的制备2.1g(8mmol)齐多夫定溶于30mL四氢呋喃中，加入6mL三乙胺，室温下滴加3.5g(8mmol)氯甲酸胆固醇酯，加完后室温搅拌4h，蒸去四氢呋喃，剩余物用二氯甲烷重结晶，得产品5.0g，收率95％。
精制后的齐多夫定碳酸胆固醇酯(AZTC)在色谱柱Diamonsil ODSC18柱(ID 4.6mm×200mm，5μm)；流动相乙醇∶水＝95∶5；室温；检测波长266nm条件下进行HPLC检查，纯度大于98.7％(见图2)；分子离子为M+679.2；AZTC的氢谱和碳谱见图3、图4。1H-NMR(CDCl3)δ9.10(1H，s)，7.43(1H，d)，6.24(1H，t)，5.40(1H，d)，0.68(3H，s)；13C-NMR(CDC13)δ163.63，153.96，150.17，138.84，135.25，123.37，111.33，84.84，81.65，78.80，65.87，59.86，56.62，56.07，49.92，42.26，39.64，39.47，37.96，37.78，36.73，36.47，36.13，35.74，31.84，31.76，28.18，27.97，27.64，24.23，23.78，22.79，22.53，20.99，19.19，18.67，12.58，11.82。
采用合成并精制的齐多夫定碳酸胆固醇酯(或其它甾醇的酯)可以制备成不同制剂，包括脂质体、乳剂、软胶囊、微囊和微球等。
所述的脂质体为一种齐多夫定碳酸胆固醇酯(或其它甾醇的酯)脂质体，含有效剂量的齐多夫定碳酸胆固醇酯(或其它甾醇的酯)作为药物，并含有药用辅料，药用辅料包括磷脂、抗氧剂、螯合剂、pH调节剂；药∶磷脂＝1∶20～50，所述的磷脂为天然或合成磷脂如大豆磷脂(SPC)、蛋卵磷脂(EPC)、二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)、二硬酯酰磷脂酰胆碱(DSPC)、二棕榈酰磷脂酰乙醇胺(DPPE)、二棕榈酰磷脂酰丝氨酸(DPPS)、二棕榈酰磷脂酸盐(DPPC)和二棕榈酰甘油磷脂、二油酰磷脂酰胆碱(DOPC)和二油酰甘油磷脂(DOPG)中的一种或几种；抗氧剂为惰性气体、EDTA及其盐类、α-生育酚、α-醋酸生育酚、α-生育酚半琥珀酸酯、α-硫辛酸、维生素C及其衍生物，维生素C棕榈酸酯中的一种或几种混合物；pH调节剂为磷酸缓冲盐。所制脂质体的平均粒径范围是10nm-1000nm。脂质体的制备工艺为有以下几种改良乙醇注入法。将药物和药用辅料等用适当溶剂如乙醇溶解，加热约10～30分钟后，用注射器缓慢加入pH5.0～7.4是缓冲溶液，孵化20～40分钟；薄膜分散法。将药物和药用辅料用适当溶剂如乙醚、氯仿或二氯甲烷中溶解，于40～55℃常压或减压蒸发至形成干膜，加入pH5.0～7.4的缓冲溶液，孵化20～40分钟；逆相蒸发法。将药物和药用辅料用适当溶剂如乙醚和氯仿等溶解后，加入体积比为1∶3～1∶6的pH5.0～7.4的缓冲溶液，短时超声形成均匀乳，挥去有机溶剂至凝胶状，加入pH5.0～7.4的缓冲溶液适量，孵化20～40分钟。
将上述得到的脂质体在200W～800W的功率下超声6～10分钟，再分别经孔径为0.88μm、0.45μm和0.22μm的微孔滤膜挤出。大鼠血浆中药物浓度的测定制剂脂质体；给药途径尾静脉注射色谱柱Dismonsil C18柱(200mm×4.6mm，5μm)；流动相甲醇∶乙醚＝85∶15～95∶5；流速1.0 mL/min；柱温室温；检测波长266nm。内标为维生素E烟酸酯。其典型色谱图如下见附图5。
血浆及各组织中各时间点的浓度见表1。
表1.血药浓度结果
药时曲线见附图6。
粒度测定本实验中应用PSS.NICOMPTM380测定脂质体的粒径和粒度分布。
本发明的优点是建立了一种新型前体药物齐多夫定碳酸胆固醇酯(或其它甾醇的酯)的合成、制剂制备及其分析方法；用所建立的HPLC方法控制药物的纯度接近99％，从而大大提高了用药安全性；以合成的齐多夫定碳酸胆固醇酯原料制备的制剂研究了齐多夫定碳酸胆固醇酯静脉注射后的体内药物动力学，建立其在体外和体内的分析方法，为临床应用提供可靠的依据。
在齐多夫定上连接一个疏水性基团，可以大大提高药物的亲脂性，从而改善药物在制剂中的性质。当齐多夫定制备成前体药物齐多夫定碳酸胆固醇酯后，在脂质体中的包封率可达到90％以上，而且依靠脂质体自身的特点，可以靶向到达HIV富集的部位——单核吞噬细胞丰富的器官和组织如肝脏和脾脏等，从而增强齐多夫定的治疗效果。
图1齐多夫定碳酸甾醇类酯的结构式(其中R为胆固醇或其它甾醇)；图2齐多夫定碳酸胆固醇酯的HPLC纯度检查图；图3齐多夫定碳酸胆固醇酯的核磁共振氢谱；图4齐多夫定碳酸胆固醇酯的核磁共振碳谱；图5血浆色谱图；图6AZTC在大鼠体内的浓度-时间曲线；图7齐多夫定碳酸胆固醇酯的红外光谱图；图8 AZTC的DSC图；具体实施方式
(以齐多夫定碳酸胆固醇酯AZTC为例)实例1.红外扫描检测，红外光谱图及数据见附图7。
实例2.液-质联用测定，液-质联用测定结果为分子离子为M+679.2。
实例3.核磁共振分析，氢谱和碳谱见附图3、4。
实例4.DSC分析以氧化铝(Al2O3)为标准品对齐多夫定碳酸胆固醇酯进行DSC热分析。测定的初始温度为30℃，最终温度为300℃，升温速度为5℃/min。DSC分析图见附图8，AZTC的熔点为166.18℃，初熔温度为162.89℃，全熔温度为167.71℃。
实例5.齐多夫定碳酸胆固醇酯HPLC纯度检查仪器P230高压恒流泵；UV200 II紫外可变波长检测器；色谱柱Diamonsil ODS C18柱(ID 4.6mm×200mm，5μm)；流动相甲醇∶乙醚＝85∶15；室温；检测波长266nm；浓度1.0mg/ml。结果见图2。
实例6.改良乙醇注入法制备齐多夫定碳酸胆固醇酯脂质体将药物和药用辅料等用适当溶剂如乙醇溶解，加热约10～30分钟后，用注射器缓慢加入pH5.0～7.4是缓冲溶液，孵化20～40分钟。将所得脂质体在200W～800W功率下超声5～10分钟，然后分别挤出通过孔径为0.88μm、0.45μm和0.22μm的微孔滤膜。
实例7.薄膜分散法制备齐多夫定碳酸胆固醇酯脂质体将药物和药用辅料用适当溶剂如氯仿和二氯甲烷溶解，于40～55℃常压或减压蒸至形成干膜，加入pH5.0～7.4的缓冲溶液，孵化20～40分钟。将所得脂质体在200W～800W功率下超声5～10分钟，然后分别挤出通过孔径为0.88μm、0.45μm和0.22μm的微孔滤膜。
实例8.逆相蒸发法法制备齐多夫定碳酸胆固醇酯(AZTC)脂质体将药物和药用辅料用适当溶剂如乙醚和氯仿等溶解后，加入体积比为1∶3～1∶6的pH5.0～7.4的缓冲溶液，短时超声形成均匀乳，挥去有机溶剂至凝胶状，加入pH5.0～7.4的缓冲溶液适量，孵化20～40分钟。将所得脂质体在200W～800W功率下超声5～10分钟，然后分别挤出通过孔径为0.88μm、0.45μm和0.22μm的微孔滤膜。
实例9.AZTC乳剂的制备组方AZTC 0.1g，磷脂1.0g，中链油5g，甘油1.5g，氢氧化钠适量，其余为注射用水，共50mL。
制造方法1)在配制罐中制备油相在配制罐中，将中链油加热至70℃，加入磷脂，强烈搅拌至溶解，加入药物，搅拌5min使之溶解；2)在配制罐中制备水相将甘油加入注射用水中，在70℃下搅拌5min，使之完全混溶；3)在50℃时，将油相加入水相，强烈搅拌12min，形成初乳；4)用适量的氢氧化钠溶液调节pH值至9；5)过均质仪，第一步调节匀化压力至600kg/cm2，第二步再调节至120kg/cm2，将溶液反复匀化，得到均匀的乳剂，过微孔滤膜，封装，灭菌，即得本品。平均粒径为211nm，不含大于5μm的粒子。所得乳剂可以注射也可以口服。
实例10.
组方AZTC 0.3g，磷脂1.2g，油酸乙酯10g，HS152g，甘油2.5g，盐酸适量，其余为注射用水，共100mL。
制造方法1)在配制罐中制备油相在配制罐中，将油酸乙酯加热至80℃，加入磷脂，强烈搅拌至溶解，加入药物，搅拌5min使之溶解；2)在配制罐中制备水相将HS15、甘油加入注射用水中，在70℃下搅拌5min，使之完全混溶；3)在40℃时，将油相加入水相，强烈搅拌15min，形成初乳；4)用适量的盐酸溶液调节pH值至4；5)过均质仪，第一步调节匀化压力至580kg/cm2，第二步再调节至140kg/cm2，将溶液反复匀化，得到均匀的乳剂，过微孔滤膜，封装，灭菌，即得本品。平均粒径为185 nm，不含大于5μm的粒子。所得乳剂可以注射也可以口服。
实例11.
组方AZTC 0.3g，磷脂1.5g，注射用大豆油30g，TPGS 5g，甘油2.5g，磷酸钠适量，其余为注射用水，共100mL。
制造方法1)在配制罐中制备油相在配制罐中，将注射用大豆油加热至80℃，加入磷脂，强烈搅拌至溶解，加入药物，搅拌5min使之溶解；2)在配制罐中制备水相将TPGS、甘油加入注射用水中，在70℃下搅拌5min，使之完全混溶；3)在40℃时，将油相加入水相，强烈搅拌20min，形成初乳；4)用适量的磷酸钠溶液，调节pH值至7；5)过均质仪，第一步调节匀化压力至520kg/cm2，第二步再调节至100kg/cm2，将溶液反复匀化，得到均匀的乳剂，过微孔滤膜，封装，灭菌，即得本品。平均粒径为263nm，不含大于5μm的粒子。所得乳剂可以注射也可以口服。
实例12.
组方AZTC 0.3g，磷脂3g，中链油10g，大豆油10g，PEG2000-CH-S(聚乙二醇胆固醇硫酸酯)0.5g、甘油2.5g，氢氧化钠适量，其余为注射用水，共100mL。
制造方法1)在配制罐中制备油相在配制罐中，将中链油加热至70℃，加入磷脂，强烈搅拌至溶解，加入药物，搅拌5min使之溶解；2)在配制罐中制备水相将PEG2000-CH-S、甘油加入注射用水中，在70℃下搅拌5min，使之完全混溶；3)在50℃时，将油相加入水相，强烈搅拌12min，形成初乳；4)用适量的氢氧化钠溶液，调节pH值至9；5)过均质仪，第一步调节匀化压力至600kg/cm2，第二步再调节至120kg/cm2，将溶液反复匀化，得到均匀的乳剂，过微孔滤膜，封装，灭菌，即得本品。平均粒径为253nm，不含大于5μm的粒子。所得乳剂可以注射也可以口服。
实例13.
组方AZTC 0.3g，蛋黄磷脂2g，中链油5g，红花油2g，PEG2000-CHS(聚乙二醇胆固醇琥珀酸酯)1g、甘露醇5g，氢氧化钠适量，其余为注射用水，共100mL。
制造方法1)在配制罐中制备油相在配制罐中，将中链油加热至70℃，加入磷脂，强烈搅拌至溶解，加入药物，搅拌5min使之溶解；2)在配制罐中制备水相将PEG2000-CHS、甘油加入注射用水中，在70℃下搅拌5min，使之完全混溶；3)在50℃时，将油相加入水相，强烈搅拌12min，形成初乳；4)用适量的氢氧化钠溶液，调节pH值至9；5)过均质仪，第一步调节匀化压力至600kg/cm2，第二步再调节至120kg/cm2，将溶液反复匀化，得到均匀的乳剂，过微孔滤膜，封装，灭菌，即得本品。平均粒径为208nm，不含大于5μm的粒子。所得乳剂可以注射也可以口服。
实例14.软胶囊将AZTC与C6～C18的植物油或动物油(包括经过结构改造和水解后的植物油)、甘油三酸酯，如椰子油、玉米油、橄榄油、大豆油、红花油、海豹油、辛葵酸甘油酯(Delios)(称为中链三甘油酯 MCT)；也包括脂肪酸的衍生物，如油酸乙酯。自乳化软胶囊剂中所采用的油为C8～C10的中链油，除此之外，尚有乳化剂、助乳化剂。所说的乳化剂包括磷脂、高HLB表面活性剂，如聚氧乙烯蓖麻油、HS15(聚乙二醇12-羟基硬脂酸酯、polyethylene glycol 660 hydroxystearate)、维生素E聚乙二醇琥珀酸酯(TPGS)、DSPE-PEG、泊洛沙姆、吐温类、蔗糖脂肪酸酯类、椰子油C8/C10聚乙二醇甘油酯、杏仁油酸聚乙二醇甘油酯、聚氧乙烯(25)甘油三油酸酯、聚氧乙烯(20)山梨醇油酸酯、聚乙二醇-8-甘油辛酸/癸酸酯中的一种或几种的混合物；助乳化剂(乙醇、丙二醇、聚乙二醇200-600、二甲基异山梨酯中的一种或几种混合物)；除此之外，还可以加入抗氧化剂，包括丁基羟基茴香醚(BHA)、二丁基羟基甲苯(BHT)、α-生育酚、α-醋酸生育酚、α-硫辛酸、维生素C棕榈酸酯中的一种或几种混合物。压丸即得。每个规格50mg或100mg实例15.硬胶囊剂将所得原料进行粉碎过100目筛与可压性淀粉、微粉硅胶混合均匀后，直接装填于硬胶囊中即得。或通过制粒装填于硬胶囊中。每个规格50mg或100mg。
实例16.片剂将所得原料进行粉碎过100目筛，与乳糖、微晶纤维素、PVPP、微粉硅胶混合均匀后，直接压片即得。或通过制粒压片即得。每个规格50mg或100mg。
实例17.颗粒剂将所得原料进行粉碎过200目筛，与蔗糖、糊精、HPMC混合均匀后，按照湿法制粒，干燥、整粒即得。每个规格50mg或100mg。
实例18.混悬剂将所得原料进行粉碎过200目筛，与蔗糖、HPMC混合均匀后，加入适量尼泊金乙酯，或苯甲酸，并加入蒸馏水，用胶体磨分散即得。每个规格50mg或100mg。
权利要求
1.齐多夫定碳酸胆固醇酯，其特征在于该化合物是将齐多夫定与胆固醇或甾醇的酯通过酯键连接而成的，其结构式如下R为胆固醇或甾醇的酯。
2.一种如权利要求1所述的齐多夫定碳酸胆固醇酯的制备方法，其特征在于将胆固醇或其它甾醇的酯与固体光气溶于有机溶媒中，可在适量的碱作用下，制得氯甲酸胆固醇酯，经重结晶得到氯甲酸胆固醇酯或其它甾醇的酯精品，然后将齐多夫定溶在有机溶媒中，可在适量的碱作用下，与氯甲酸胆固醇酯或其它甾醇的酯反应制得齐多夫定碳酸胆固醇酯或其它甾醇的酯，经有机溶媒重结晶得齐多夫定碳酸胆固醇酯或其它甾醇的酯精品；或将齐多夫定与固体光气在有机溶媒中，可在适量的碱作用下，制得氯甲酸齐多夫定酯，然后与胆固醇或其它甾醇反应制得齐多夫定碳酸胆固醇酯或其它甾醇的酯，经有机溶媒重结晶得齐多夫定碳酸胆固醇酯或其它甾醇的酯精品。
3.根据权利要求2所述的齐多夫定碳酸胆固醇酯的制备方法，其特征在于所述的有机溶媒为氯仿，二氯甲烷，四氢呋喃，乙醚，乙酸乙酯，丙酮；所述的碱可为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠和碳酸氢钾等无机碱和三乙胺、吡啶、4-二甲胺基吡啶等有机碱；其中所述的重结晶有机溶媒为氯仿，二氯甲烷，四氢呋喃，乙醚，乙酸乙酯，丙酮和乙醇。
4.根据权利要求2所述的齐多夫定碳酸胆固醇酯的制备方法，其特征在于精制后的齐多夫定碳酸酯在色谱柱Diamonsil ODS C18柱，ID4.6mm×200mm，5μm；流动相乙醇∶水＝95∶5；室温；检测波长266nm条件下进行HPLC检查，纯度大于98.7％；M++1(m/z)为679.2；1H-NMR(CDCl3)δ9.10(1H，s)，7.43(1H，d)，6 .24(1H，t)，5.40(1H，d)，0.68(3H，s)；13C-NMR(CDCl3)δ163.63，153.96，150.17，138.84，135.25，123.37，111.33，84.84，81.65，78.80，65.87，59.86，56.62，56.07，49.92，42.26，39.64，39.47，37.96，37.78，36.73，36.47，36.13，35.74，31.84，31.76，28.18，27.97，27.64，24.23，23.78，22.79，22.53，20.99，19.19，18.67，12.58，11.82；元素分析C，67.13；H，8.45；N，10.30；O，14.12。
5.一种齐多夫定碳酸胆固醇酯脂质体，其特征在于含有效剂量的精制齐多夫定碳酸胆固醇酯或其它甾醇的酯作为药物，并含有药用辅料，药用辅料包括磷脂、抗氧剂、胆固醇及其衍生物，药物∶磷脂＝1∶20～1∶50。
6.根据权利要求5所述的齐多夫定碳酸胆固醇酯脂质体，其特征在于所述的磷脂为天然磷脂或合成磷脂，大豆磷脂、蛋卵磷脂、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二硬酯酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰二乙醇胺、二棕榈酰磷脂酰丝氨酸、二棕榈酰磷脂酸盐和二棕榈酰甘油磷脂、二油酰磷脂酰胆碱(DO和二油酰甘油磷脂中的一种或几种，用量为1～12％；所述的抗氧剂为惰性气体、EDTA及其盐类、α-生育酚、α-醋酸生育酚、α-硫辛酸、维生素C及其衍生物，维生素C棕榈酸酯中的一种或几种的混合物；所述的胆固醇衍生物有长循环辅料、脑靶向辅料和肝靶向辅料。
7.如权利要求5所述的齐多夫定碳酸胆固醇酯脂质体的制备方法，其特征在于制备方法有改良乙醇注入法，将药物和药用辅料用适当溶剂如乙醇溶解，加热约10～30分钟，用注射器缓慢加入pH5.0～7.4的缓冲溶液，孵化20～40分钟；薄膜分散法，将药物和药用辅料用适当溶剂如乙醚、氯仿或二氯甲烷中溶解，于40～55℃常压或减压蒸至形成干膜，加入pH5.0～7.4的缓冲溶液，孵化20～40分钟；逆相蒸发法，将药物和药用辅料用适当溶剂如乙醚和氯仿等溶解后，加入体积比为1∶3～1∶6的pH5.0～7.4的缓冲溶液，短时超声形成均匀乳，挥去有机溶剂至凝胶状，加入pH5.0～7.4的缓冲溶液适量，孵化20～40分钟。
8.一种齐多夫定胆固醇酯制剂，其特征在于用合成的齐多夫定胆固醇酯或其它甾醇的酯原料，制备片剂、颗粒剂、混悬剂、乳剂、脂质体、脂质纳米粒、微囊、微球、纳米粒制剂，包括自乳化软胶囊、片剂、颗粒剂、混悬剂。
9.齐多夫定胆固醇酯的应用，其特征在于齐多夫定胆固醇酯或其它甾醇的酯可用于制备治疗由HIV感染所引起的人类免疫缺陷综合症的抗病毒药物。
10.一种齐多夫定碳酸胆固醇酯的体外和体内分析方法，其特征在于色谱柱包括C18柱、C8柱、氨基柱和氰基柱，流动相为乙醇∶水＝85∶15～95∶5或甲醇∶乙醚＝85∶15～95∶5，流速为1.0mL/min，检测波长为266nm，室温。
全文摘要
本发明涉及齐多夫定的一种新型前体药物齐多夫定碳酸胆固醇酯(或其它甾醇的酯)的合成、制剂制备及其分析方法。主要技术方案是将齐多夫定与胆固醇形成的氯甲酸胆固醇酯反应生成齐多夫定碳酸胆固醇酯或其它甾醇的酯，然后制备成多种制剂，并建立它们在体外和体内的分析方法，考察它在大鼠体内的药物动力学。齐多夫定碳酸胆固醇酯的脂溶性大于齐多夫定的脂溶性，在大鼠体内的消除半衰期约为4.9h。当齐多夫定碳酸胆固醇酯制备成片剂、胶囊、软胶囊等时，能有效延长AZT的作用时间，减少剂量依赖性的毒副作用；当制备成脂质体、乳剂、亚微乳、微球、微囊和纳米粒等微粒制剂时，不仅能减少药物的毒性，而且能靶向到达艾滋病毒富集的器官和组织，从而达到更好的治疗效果。
文档编号C07H1/00GK101016322SQ20061007507
公开日2007年8月15日 申请日期2006年4月1日 优先权日2006年4月1日
发明者邓意辉, 陈国良, 毕殿洲, 张玲玲, 徐晖, 王绍宁, 王宁, 周欣羽, 赵静, 沈琳 申请人:沈阳药科大学