专利名称：：制备四氢喹啉衍生物的方法
技术领域：
：本发明涉及制备四氢喹啉衍生物的方法，其对胆固醇酯转移蛋白(CETP)具有抑制活性，表现出增加HDL胆固醇水平和降低LDL胆固醇水平的作用并且可用于治疗和/或预防例如动&M更化性疾病、高脂血症、血脂障碍及类似疾病。本发明也涉及制备其合成中间体的方法。
背景技术：
：CETP抑制剂可有效抑制胆固醇酯从HDL向LDL或VLDL的转移，从而增加可预防动脉硬化的HDL胆固醇并降低可促进动脉硬化的LDL,因此提供一种有用的新治疗方法作为动脉硬化性疾病、高脂血症或血脂障碍的预防和/或治疗药物。已知旋光四氢喹啉衍生物为CETP抑制剂。见WO00/17164、WO00/17165、WO00/17166、WO2006/012093和WO2005/095409。上述专利文献中描述的许多四氢喹啉衍生物具有如式I-a所示的共同结构(2R,4S)-2-乙基-6-三氟甲基-l,2,3,4-四氢喹啉-4-基胺且化合物I-a被认为可用作上述旋光四氢喹啉衍生物的合成中间体。例如上述专利文献中描述了制备四氩查啉衍生物的典型方法。例如光学拆分(TokkyoKokai2001-163859)、不对称合成、(WO02/08869)和应用钌催化剂的不对称合成(WO2004/074255)均被描述为制备旋光四氢喹啉书t生物的方法。由于光学拆分和/或引入和脱除保护基团使制备旋光四氢喹啉衍生物的方法存在困难。尤其是该专利文献(TokkyoKokai2001-163859)的反应流程所示从2-乙基-4-氨基-6-三氟曱基-1,2,3,4-四氢喹啉-1-甲酸乙酯制备目标化合物这一步骤需要光学拆分。而且，如WO02/088069的反应流程B所示从(R)-3-(4-三氟曱基-苯基氨基)-戊烷曱酰胺不对称制备4-[乙酰基-(3,5-二曱基苄基)氨基]-2-乙基-6-三氟曱基-3,4-二氬JH-喹啉-1-曱酸异丙酯的步骤中需要引入和脱除保护基团。此外，在通过不对称还原化合物(4)(其中所述符号具有如WO2004/074255中限定的意义)制备化合物(5)(其中所述符号具有如WO2004/074255中限定的意义)的步骤中需要使用昂贵的钌催化剂，所以仍然需要更便宜的方法。可通过3-(2-碘代苯基氨基)-丙酸与五氧化二磷的环化反应制备与化合物I-a结构相似的四氢奮啉-4-酮衍生物，但是不能用聚磷酸制备(J.Med.Chem.，47(22),5467-5481(2004》。但是在苯环的对位存在三氟曱基基团的4-(4-三氟曱基苯基)丁酸中在相同的条件下不会进行相似的环化反应(TetrahedronLett.,44，4007-4010(2003))。作为制备化合物I-a外消旋化合物的方法，WO00/17164公开了<吏用Ni-Al合金通过还原肟化合物XIII<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>R8(R，或P1)XIII(其中所述符号具有如WO00/17164中限定的意义)制备化合物V(其中所述符号具有如WO00/17164中限定的意义)。但是并未描述立体选择性还原的反应条件。此外，已知如专利文献(WO00/17164,实施例7B)和文献(OrganicProcessResearch&Development2006,10,464-471，反应流程2)所示可通过亚丙基-(4-三氟曱基-苯基)-胺与被保护的乙烯基胺进行环化反应制备与化合物I-a具有相似结构的四氢喹啉衍生物。但是由于环化反应生生成消旋产物所以在最后一步中需要拆分以得到旋光四氢喹啉衍生物，并且旋光四氢喹啉书t生物的产率并不令人满意。发明公开本发明提供了制备旋光四氢喹啉衍生物的方法，其可用于治疗和/或预防例如动脉石更化性疾病、高脂血症、血脂障碍及类似疾病。本发明也提供了制备其合成中间体的方法。发明人经过广泛研究找到了以更少的步骤制备旋光四氢喹啉衍生物和化合物I-a的方法，其中不需要光学拆分和/或引入和/或脱除保护基团。此外，发明人广泛研究了具有三氟曱基取代基和无大取代基的(R)-3-(4-三氟曱基-苯基氨基)-戊酸的环化反应。结果他们发现在应用丁基锂的碱性条件下或应用甲磺酸的酸性条件下均不能进行环化反应，但是可在应用五氧化二磷和曱磺酸两者的条件下进行。此外，发明人广泛研究了(R)-2-乙基-6-三氟曱基-2，3-二氢-lH-喹啉-4-酮肟或(R)-2-乙基-6-三氟甲基-2，3-二氢-lH-喹啉-4-酮O-曱基-肝的立体选择性还原。他们发现在应用柏、铑、钌、四氬硼钠、氬化铝锂等的条件下不能进行立体选择性还原制备化合物I-a，但是在应用把催化剂的条件下可以进行，这对工业使用有利。此外，发明人经过广泛研究发现亚丙基-(4-三氟曱基-苯基)-胺或其等价物与任选被保护的乙烯基胺的不对称环化反应可在旋光酸催化剂存在下进行。本发明提供了以下l.一种制备如式I-a所示(2R,4S)-2-乙基-6-三氟曱基-1,2,3，4-四氢喹啉-4-基胺及其盐的方法，包括在钯催化剂存在下催化还原(R)-2-乙基-6-三氟甲基-2,3-二氢-lH-喹啉-4-酮肟或(R)-2-乙基-6-三氟曱基-2,3-二氢-lH-喹啉-4-酮O-烷基-肟，在需要的情况下再将该产物转化成其盐。2.—种制备(2R,4S)-2-乙基-6-三氟曱基-l,2，3,4-四氢喹啉-4-基胺及其盐的方法，包括以下步骤(a)将(R)-3-氨基戊酸或其烷基酯与式I-f化合物(其中L表示离去基团)反应形成(R)-3-(4-三氟甲基-苯基氨基)-戊酸；NH(b)将(R)-3-(4-三氟甲基-苯基氨基)-戊酸与五氧化二璘反应形成(R)-2-乙基-6-三氟甲基-2，3-二氢-lH-喹啉-4-酮；(c)将(R)-2-乙基-6-三氟曱基-2,3-二氢-lH-壹啉-4-酮转化成(R)-2-乙基-6-三氟曱基-2，3-二氢-lH-喹啉-4-酮肟或(R)-2-乙基-6-三氟曱基-2,3二氢-lH-喹啉-4-酮0-烷基-肟，及(d)在把催化剂存在下催化还原(R)-2-乙基-6-三氟甲基-2，3-二氢-lH-喹啉-4酮肟或(R)-2-乙基-6-三氟曱基-2,3二氢-lH-喹啉-4-酮O-烷基-肟，在需要时再将该产物转化成其盐。3.—种制备(211，48)-2-乙基-6-三氟曱基-l,2,3，4-四氬全啉-4-基胺或其盐的方法，包括在旋光酸催化剂存在下将通式I-g所示任选被保护的乙烯基胺(其中R'和R"相同或不同，并且氢或氨基-保护基团，或R'和R"结合在一起形成氨基-保护基团)与亚丙基-(4-三氟曱基-苯基)-胺或其等价物不对称环化反应制备通式I-h的化合物(其中所述符号具有上述相同意义)，然后将该产物脱保护，在需要时将该产物转化成其盐。4.一种制备如式I所示化合物或其药学可接受盐的方法其中R"为氬原子，任选被取代的烷氧基羰基基团、任选被取17代的氨甲酰基基团、任选被取代的烷基基团、任选^皮取代的烷酰基基团、含有l-4个独立选自氧、硫和氮原子的杂原子的饱和或不饱和单环或双环杂环基团(该杂环基团任选被取代)，或含有1-4个独立选自氧、硫和氮原子的杂原子的饱和或不饱和单环或双环杂环羰基基团(该杂环基团任选被取代)；RA4为任选被取代的烯基基团；RM为含有l-4个独立选自氧、硫和氮原子的杂原子的饱和或不饱和单环或双环杂环基团，其中该杂环基团被1-5个选自下列基团的取代基取代，或该杂环基团被1-5个选自下列基团的取代基取代并进一步被卣素原子、氧代和/或羟基基团取代氰基基团、硝基基团、羧基基团、磧基基团、C3—u)烷基基团、被取代的烷基基团、任选被取代的环烷基基团、任选被取代的烯基基团、Cwo烷氧基基团、被取代的烷氧基基团、任选被取代的环烷氧基基团、任选被取代的烷氧基羰基基团、任选被取代的氨曱酰基基团、任选被取代的亚氨代氨基甲酰基基团(carbamimidoylgroup)、任选被取代的烷基硫基基团、任选被取代的烷基亚磺酰基基团、任选被取代的烷基磺酰基基团、任选被取代的氨基基团、任选被取代的氨磺酰基基团、任选被取代的烷酰基基团、含有1-4个独立选自氧、硫和氮原子的杂原子的饱和或不饱和单环或双环杂环基团(该杂环基团任选被取代)、含有1-4个独立选自氧、硫和氮原子的杂原子的饱和或不饱和单环或双环杂环氧基基团(该杂环氧基基团任选被取代)、含有1-4个独立选自氧、硫和氮原子的杂原子的饱和或不饱和单环或双环杂环羰基基团(该杂环羰基基团任选被取代)；及RA"为任选含有1-3个独立选自氧、硫和氮原子的杂原子的芳香环(该芳香环任选被取代)。包括根据方法1、2或3制备(211,48)-2-乙基-6-三氟曱基-1,2，3,4-四氢喹啉-4-基胺或其盐并分别引入-RA5、-RA1和-RM-RAw,在需要18时再将该产物转化成其药学可接受的盐。5.—种制备式i所示化合物或其药学可接受盐的方法:其中r^为氢原子、任选被取代的烷氧基羰基基团、任选被取代的氨曱酰基基团、任选被取代的烷基基团、任选被取代的烷酰基基团、含有1-4个独立选自氧、硫和氮原子的杂原子的饱和或不饱和单环或双环杂环基团(该杂环基团任选被取代)，或含有1-4个独立选自氧、硫和氮原子的杂原子的饱和或不饱和单环或双环杂环羰基基团(该杂环基团任选被取代)；ra4为任选被取代的亚烷基基团；rA5为含有1-4个独立选自氧、硫和氮原子的杂原子的饱和或不饱和单环或双环杂环基团，其中该杂环基团被1-5个选自下列基团的取代基取代，或该杂环基团被1-5个选自下列基团的取代基取代并进一步被卣素原子、氧代和/或羟基基团取代氰基基团、硝基基团、羧基基团、磺基基团、C3—H)烷基基团、被取代的烷基基团、任选被取代的环烷基基团、任选被取代的烯基基团、Cwo烷氧基基团、被取代的烷氧基基团、任选被取代的环烷氧基基团、任选被取代的烷氧基羰基基团、任选被取代的氨曱酰基基团、任选被取代的亚氨代氨基曱酰基基团(carbamimidoylgroup)、任选被取代的烷基硫基基团、任选被取代的烷基亚磺酰基基团、任选被取代的烷基磺酰基基团、任选被取代的氨基基团、任选被取代的氨磺酰基基团、任选被取代烷酰基基团、含有1-4个独立选自氧、硫和氮原子的杂原子的饱和或不饱和单环或双环杂环基团(该杂环基团任选被取代)、含有1-4个独立选自氧、硫和氮原子的杂原子的饱和或不饱和单环或双环杂环氧基基团(该杂环氧基团任选被取19代)、含有1-4个独立选自氧、硫和氮原子的杂原子的饱和或不饱和单环或双环杂环羰基基团(所述杂环羰基基团任选被取代)；及RA"为任选含有l-3个独立选自氧、硫和氮原子的杂原子的芳香环(该芳香环任选被取代)。包括根据方法1、2或3制备(2R,4S)-2-乙基-6-三氟曱基-l,2,3,4-四氩喹啉-4-基胺或其盐并首先引入-RA5,然后分别引入-RA1和-RA4-RA1Q，在需要时再将该产物转化成其药学可接受的盐。6.—种制备通式II化合物，其前体药物或该化合物或该前体药物的药学可接受盐的方法其中RW为氢、YB、WB-XB或WB-YB;WB为羰基、硫代羰基、亚磺酰基或磺酰基；xB为-0-YB、-S-YB、"^(印-￥8或-!^(￥8)2;各情况下的yB独立为ZB或1-10元全饱和、部分不饱和或完全不饱和的直链或支链碳链，其中除接头以外该碳原子可被一个或两个独立选自氧、硫和氮的杂原子置换，该碳原子可被卣素单、双或三取代，该碳原子可被羟基单取代并且该碳原子可被氧代单取代；该;琉可被氧代单或双取代；该氮可被氧代单或双取代；并且该碳链可被ZB单取代；zB为包含l-4个独立选自氧、好u和氮的杂原子的部分饱和、完全饱和或完全不饱和3-8元环，或任选包含1-4个独立选自氧、石克和氮的杂原子的二环，其中两个部分^:包和、完全^1和或完全不々包和的3-6元环稠合；ZB基团可被1、2或3个选自卤素、(C2-C6)烯基、(C!-C6)烷基、羟基、(CrC6)烷氧基、(CrC4)烷基硫基、氨基、硝基、氰基、氧代、羧基、(C!-C6)烷氧基羰基、单-N-(CrC6)烷基氨基和二-N,N-(d-C6)烷基氨基的取代基独立取代；该(CVC6)烷基取代基可被l、2或3个选自卤素、羟基、(C广Q)烷氧基、(C广CO烷基硫基、氨基、硝基、氰基、氧代、羧基、(d-C6)烷氧基羰基、单-N-(Q-C6)烷基氨基和二-N,N-(CrC6)烷基氨基的取代基独立取代；该(C广C6)烷基取代基可被1-9个氟原子取代；R^为氢或QB;QB为1-6元完全饱和、部分不饱和或完全不饱和的直链或支链碳链，其中除接头以外该碳原子可被一个独立选自氧、硫和氮的杂原子置换，该碳原子可被面素单-、双-或三取代，该碳原子可被羟基单取代并且该碳原子可被氧代单取代；该硫可被氧代单或双取代；该氮可被氧代单或双取代；并且该碳链可被VB单取代；VB为包含1-4个独立选自氧、〃琉和氮的杂原子的部分饱和、完全饱和或完全不饱和3-8元环，或任选包含1-4个独立选自硫、氮和氧的杂原子的二环，其中两个部分饱和、完全饱和或完全不饱和的3-6元环稠合；该VB基团可被1、2或3个选自卣素、(C广C6)烷基、(CVC6)烯基、羟基、(C广C6)烷氧基、(C,-Q)烷基硫基、氨基、硝基、氰基、氧代、羧基、(Q-C6)烷氧基羰基、单-N-(C,-Q)烷基氨基和二-N,N-(d-C6)烷基氨基的取代基取代；该(d-C6)烷基和(C2-C6)烯基基团可被l、2或3个选自羟基、(C广C6)烷氧基、(C广C4)烷基硫基、氨基、硝基、氰基、氧代、羧基、(d-Q)烷氧基羰基、单-N-(Q-C6)烷基氨基和二-N,N-(d-C6)烷基氨基的取代基取代；该(d-C6)烷基和(CVC6)烯基基团可被1-9个氟原子取代；RW为QW或VW;Q"为l-6元全饱和、部分不饱和或完全不饱和的直链或支链碳链，其中除接头以外该碳原子可被一个独立选自氧、硫和氮的杂原子置换，该碳原子可^皮卣素单-、双-或三取代，该碳原子可被幾基单取代并且该碳原子可被氧代单取代；该硫可被氧代单或双取代；该氮可被氧代单或双取代；并且该碳链可被VB1单取代；V^为包含1-2个独立选自氮、硫和氧的杂原子的部分饱和、完全饱和或完全不饱和3-6元环；该V^基团可被l、2、3或4个选自卣素、(C广C6)烷基、(C广C6)烷氧基、氨基、硝基、氰基、(d-C6)烷氧基羰基、单-N-(d-C6)烷基氨基和二-N，N-(Q-C6)烷基氨基的取代基取代；该(Q-C6)烷基基团可被氧代单-取代；该(Q-C6)烷基可被1-9个氟原子取代；前提是RB3必须包括VB或RB4必须包括VB1,包括根据方法1、2或3制备(2R，4S)-2-乙基-6-三氟曱基-l,2,3,4-四氲壹啉-4-基胺或其盐并引入-1181、-COORB^p-RB3，在需要时将该产物转化成其前体药物或该化合物或前体药物的药学可接受盐。7.制备通式III化合物或其药学可接受的盐、溶剂合物、对映体、外消旋化合物、非对映体或非对映体混合物的方法其中n为0、1、2或3;yc为单键、CO或-S(O)t并且t为0、1或2;Rd选自下列基团羟基、(d-Q)烷基、芳基、(C2-C6)烯基、(C广C6)-卣代烷基、(C广C6)烷基杂环基、(CrQ)环烷基、(C广C6)烷基环烷基、(CrQ)烷基芳基、杂环基、(CrC6)烷基醇、(C广C6)烷氧基、芳氧基、-0(<32-(:6)烯基、-O(C广Q)卤代烷基、-O(d-Q)烷基杂环基、-0(C3-C8)环烷基、-0((31-(36)烷基环烷基、-NRC7RC8和-0(d-C6)烷基芳基、-O-杂环基、-O(d-Q)烷基杂环基、(d-C6)烷基-0-C(0)NRC7RC8、(C广Cs)烷基-NRC7C(0)NRC7RC8和(Q-Q)烷基-COORC11;前提是当f为-S(0)t时Re1不为羟基；且该环烷基、该芳基和该杂环基可被l-3个独立选自以下基团的取代基取代氧代、羟基、卤素、(Q-C6)烷基、(C2-Cs)烯基、(C2-C6)炔基、(C广C6)烷氧基、(d-C6)卤代烷基、(d-C6)烷基醇、C0NRC11RC12、-NRC11S02RC12、-NRC11C0RC12、(Co-C3)烷基-NRCHRC12、(C广C3)烷基C0RC11、(C0-C6)烷基-COORC11、氰基、(d-C6)烷基环烷基、苯基、-0((^-(:6)烷基环烷基、-0((^-(:6)烷基芳基、-0(<:1-(:6)烷基杂环基和((:1-(:6)烷基芳基；R"a为杂环基基团，其被1-3个独立选自以下基团的取代基取代(C3-Ce)烷基、(C3-Cs)烯基、(C。-C3)烷基-CN、(C3-Q)烷氧基、(C广Q)烷基醇、(C3-C6)卤代烷基、-OCONRcllRcl2、(C广C6)烷基NRC11RC12[该(CrC6)烷基可被-ORC10或-C(0)ORC10取代]、(C0-C6)烷基-NRC11S02RC12、(C。-C6)烷基-C(0)NRC11RC12、(C。-C6)烷基-NRC11C(0)RC12、(C()-C6)烷基-NRcllC(0)ORC12、(C。-C6)烷基-NRC11CHRC1。C02NRC12、(C()-C6)烷基-CO(0)Rcu、(CQ-C6)烷基-S02NRC11RC12、(C『C6)烷基-SOtRC11、(C3-Q)环烷基、(C广C6)烷基环烷基和(QrC6)烷基杂环基[该(Co-C6)烷基杂环基的杂环基环可被卤素、(C广C6)烷基、氧代、-(30211(:11或->^€111^12取代];R"b选自下列基团(C广C6)烷基芳基、(C2-Q)烯基芳基、(C2-C6)炔基芳基、(C广C6)烷基杂环基、(CVC6)烯基杂环基、(C广C6)烷基环烷基和(d-C6)烷基-0-(d-C6)烷基芳基，且该环烷基、该芳基和该杂环基可被1-3个独立选自以下基团的取代基取代羟基、氧代、-S(d-C6)烷基、(C广C6)烷基、(C2-C6)烯基、(CVC6)炔基、(C广C6)卤代烷基、卣素原子、(C广C6)烷氧基、芳氧基、(CVC6)烯氧基、(d-C6)卤代烷氧基烷基、(QrC6)烷基-NRC"RC12、-0((^-(:6)烷基芳基、硝基、氰基、(d-C6)卤代烷基醇和(d-C6)烷基醇；RC6独立选自以下基团氢、(C广Q)烷基、(C2-Q)烯基、羟基、23-CORc7、(C广C6)烷氧基、芳氧基、-0((:2《6)烯基、-OCQ-Cs)!^^^基、(C-C6)烷基-NRC7RC8、(CrQ)环烷基、杂环基、芳基、(d-Q)烷基-0-C(0)NRC7RC8、(C广Q)烷基-NRC7C(0)NRC7RC8和(C广Q)烷基环烷基，RC7和RC8独立选自以下基团氢、(C广C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-Q)炔基、-0((31-(36)烷基、(C广C6)卣代烷基、-O-芳基、-0(CrC8)-环烷基、-o-杂环基、-nrc7rc8、(q-C6)烷基环烷基、-0(<:1-(:6)烷基-环烷基、-0(CrC6)烷基杂环基、(C厂C6)烷基杂环基、-0(C广C6)烷基芳基、(CrCs)环烷基、杂环基、芳基和(CrQ)烷基芳基；且该烷基、该环烷基、该杂环基和该芳基可被1-3个独立选自以下基团的取代基取代羟基、CN、卤素、(C,-C6)烷基、(C广C6)烷氧基、(C广C6)卣代烷基和NRalRG12;或R。和RGs可结合形成含氮杂环，其进一步包含0、l或2个选自氧原子、氮原子和硫原子的杂原子，且该含氮杂环可被氧代或(d-Q)烷基取代；rc1o、rCii和rC12独立逸自以下基困氢、(c广C6)烷基、(Crc6)烯基、(CrCs)环烷基、杂环基、芳基和(CrC6)烷基芳基；且该烷基、该芳基、该环烷基和该杂环基可被1-3个独立选自卤素原子、(CrC6)烷基杂环基和(d-C6)卣代烷基的取代基取代；或Re11和RG^可结合形成含氮杂环，其进一步包含0、l或2个选自氧原子、氮原子和硫原子的杂原子，且该含氮杂环可被氧代、(CrQ)烷基、-CORC7和-S02Re7取代；包括根据方法1、2或3制备(2民48)-2-乙基-6-三氟曱基-1，2,3,4-四氩喹啉-4-基胺或其盐并分别S1A-(CHRC6)n-YC-RC1、-RC4a和-R③，在需要时再将该产物转化成其药学可接受的盐、溶剂合物、对映体、外消旋化合物、非对映体或非对映体的混合物。8.制备(R)-2-乙基-6-三氟曱基-2,3-二氢-lH-喹啉-4-酮的方法，包括将五氧化二磷与(R)-3-(4-三氟曱基-苯基氨基)-戊酸反应。9.方法2、4、5、6、7或8，其中五氧化二磷和(R)-3-(4-三氟曱24基-苯基氨基)-戊酸的反应在有机磺酸或有机硅氧烷存在下进行。10.方法9,其中所述机磺酸或有机硅氧烷为甲磺酸。11.方法l、2、4、5、6或7，其中所述钯催化剂为钯碳。12.—种制备如通式I-h所示化合物的方法其中R'和R"相同或不同，并且氢或氨基-保护基团，或R'和R'结合在一起形成氨基-保护基团，包括在旋光酸催化剂存在下将通式I-g的含义)与亚丙基-(4-三氟曱基-苯基)-胺或其等价物不对称环化反应，13.方法3、4、5、6、7或12，其中R'和R"相同或不同，并且氬、叔-丁氧基羰基基团、千氧基羰基基团、9-芴基-曱氧基羰基基团、2,2,2-三氯乙氧基羰基基团、烯丙氧基羰基基团、1-萘曱氧基羰基基团、2-萘曱氧基羰基基团、三氟乙酰基团、对-曱苯磺酰基基团或硝基苯磺酰基基团；或R'和R"结合在一起形成邻苯二甲酰基基团。14.方法13，其中R'和R"为相同或不同，氢、千氧羰基基团、叔-丁氧基羰基基团、1-萘曱氧基羰基基团或2-萘曱氧基羰基基团。15.方法3、4、6、7或12，其中所述旋光酸催化剂为旋光Lewis酸催化剂。16.方法15,其中所述旋光Lewis酸催化剂为包含Lewis酸性原子和选自联苯酚衍生物、l,l，-联萘酚衍生物或l,l，-八氢联萘酚衍生物的旋光配基的化合物。17.方法15,其中所述旋光Lewis酸催化剂为包含旋光配基和Lewis酸原子的化合物，并且该旋光配基为3，3"-[氧基双(亚曱基)]双誦(lR,l"R)-l，r-联-2-萘酚、(R)-l，l'-联萘酚、(R)-3，3'-二溴-U'-联-2-萘酚、(R)-6,6'-二溴誦l,l'-联-2-萘盼、(R)-5,5',6，6'，7，7'，8,8'-八氢-联-2画萘酚、(R)-或(S)-5,5',6,6'-四曱基-3，3'-二-叔-丁基-l,l'-联苯-2,2'-二醇、(R,R)-或(S，S)-l，2-二苯基-l,2-乙二醇、(1R，2R)-或(lS,2S)-l,2-二苯基乙二胺、D-或L-酒石酸二异丙基酯、TADDOL、(R)-或(S)-2-(二苯基羟曱基)p比咯烷、(R)-或(S)-3-(1H-吲哚-3-基)-2-(曱苯-4-磺酰基氨基)-丙酸、(R，R)-或(S,S)-2,2'-双(4-叔-丁基-2-嚼唑啉-2-基)丙烷、(R,R)-或(S，S)-2,2'-双(4-苯基-2-噁唑啉-2-基)丙烷或(R)-或(S)-2，2'-双(二苯基膦基)-l,l'-联萘。18.方法15,其中所述旋光Lewis催化剂为包含旋光配基和Lewis酸性原子的化合物，并且该旋光配基为3，3"-[氧基双(亚甲基)]双-(lR,l"R)-l,l'-联-2-萘酚、(R)-l，l'-联萘酚、(R)-3，3'-二溴-l，r-联-2-萘酚、(R)-6,6'-二溴-l，l'-联-2-萘酚、(11)-5,5',6,6'，7，7'，8,8'-八氢-联-2-萘酚或(R)-5,5',6,6'-四曱基-3，3'-二-叔-丁基-l，l'-联苯-2,2'-二醇。19.方法16、17和18,其中所述Lewis酸性原子为硼、铝、钛"^(j《3O20.(R)-2-乙基-6-三氟甲基-2,3-二氬-1H-查啉-4誦酮。21.(R)-2-乙基-6-三氟曱基-2，3-二氬-lH-p奎啉-4-酮將或(R)-2-乙基-6-三氟曱基-2,3-二氢-lH奮啉-4-酮O-曱基-肟。22.方法5,其中通过在引入-R"之后引入-R^-RA^完成引入-RA1和-RA4-R謂；及23.方法5,其中通过在引入-RA乞R"o之后引入-RM完成引入-RA1和-RA4-RA10。如本文所使用，术语"卣素"、"卣素原子"或"卣素"指氟、氯、溴或石舆。术语"烷基基团"或"烷基"指含有1-10个碳原子的直链或支26链饱和烃链和含有3-10个碳原子的饱和环经链。作为直链或支链烃链，优选含有2-IO个碳原子的，更优选含有2-6个碳原子的。其他优选的实例为含有1-6个碳原子的直链或支链烷基基团，尤其是含有l-4个碳原子的。烷基基团的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲-丁基、叔-丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔-戊基、l-曱基丁基、2-曱基丁基、3-曱基丁基、己基和异己基基团及类似基团。术语"烷氧基基团"或"烷氧基"指含有1-10个碳原子的直链或支链烷氧基基团和含有3-10个碳原子的环烷氧基基团。作为直链或支链烃链，优选含有2-10碳原子的，更优选含有2-6个碳原子的。其他优选的实例为含有1-6个碳原子的直链烷氧基基团，尤其是含有1-4个碳原子的。烷氧基基团的实例包括曱氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔-丁氧基、戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、叔-戊氧基、己氧基和异己氧基及类似基团。在本发明中苯基或萘基通常用作"芳基"或"芳基基团"。反应流程如下所示，其中所述符号具有上述相同的定义。l陽a(l)制备化合物I-d的方法需要时可在金属催化剂存在下，在存在或不存在碱的条件下在适当的溶剂中通过将化合物I-e与化合物I-f反应制备化合物I-d。例如对于该碱，可优选使用碱金属氢氧化物包括氩氧化钠、氢氧化钾；碱土金属氬氧化物包括氬氧化钡；碱金属醇盐包括曱醇钠、乙醇钠、乙醇钾、叔-丁醇钾；碱金属碳酸盐包括碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯；碱金属碳酸氬盐包括碳酸氬钠、碳酸氬钾；碱金属磷酸盐包括磷酸钾；胺类包括三乙基胺、二异丙基乙基胺、曱基哌啶、双环己基曱胺；吡啶类包括吡啶、4-二曱基氨基吡啶。此外，该反应优选在加入N,N-二曱基甲酰胺、N,N'-二曱基乙二胺、1,10-菲罗啉、乙二醇和/或苯酚的条件下进行。金属催化剂的实例包括钯催化剂和铜催化剂。对于钇催化剂而言，可优选使用乙酸把、四(三苯基膦)合钯、三(二亚千基丙酮)二钇、双(三苯基磷)二氯化钯、双(三-邻-曱苯基磷)二氯化钯、双(三苯基膦)乙酸钯及类似把催化剂。对于铜催化剂而言，可优选使用碘化亚铜、溴化铜、氯化铜、乙酸铜、三氟曱烷磺酸酮和类似铜催化剂。可优选使用不影响该反应的任何溶剂，该类溶剂的实例包括水；醚类包括二乙醚、四氢呋喃(THF)、二蝶烷、1，2-二曱氧基乙烷，二甘醇二曱醚；烃类包括苯、曱苯、己烷、二甲苯；醇类包括曱醇、乙醇、异丙醇、叔-丁醇；酯类包括乙酸乙酯、乙酸曱酯、乙酸丁酯；极性溶剂包括丙酮、N,N-二甲基曱酰胺、二曱亚砜及类似溶剂或其混合物。在本反应中优选使用乙醇、二嚼烷、曱苯、N,N-二曱基曱酰胺和二曱亚石风。离去基团包括卣素原子，包括氟原子、氯原子、溴原子、碘原子，被取代的磺酰氧基基团包括甲磺酰氧基基团、对-曱^^黄酰氧基基团、三氟曱磺酰氧基基团。(2)制备化合物I-c可通过将五氧化二磷与化合物I-d反应制备化合物I-c,优选在有机磺酸或有机硅氧烷存在下与五氧化二磷一起进行该反应。在本发明中五氧化二磷被用作脱水剂。与五氧化二磷一起使用的有机磺酸的实例包括室温下的液体磺酸，例如脂肪族磺酸或芳香族磺酸，更具体而言为烷基磺酸或苯磺酸。更优选的实例为d-4^磺酸，例如曱磺酸、乙磺酸、丙磺酸及类似烷基磺酸。在该反应中与五氧化二磷一起使用的有机硅氧烷的实例包括室温下的液体硅氧烷，例如多烷基硅氧烷(例如六曱基二硅氧烷)。有机磺酸的优选实例包括甲磺酸，有4几硅氧烷的优选实例为六甲基二硅氧烷。在本发明中，最优选由五氧化二磷和曱磺酸组成的Eaton's试剂。在本发明中必需使用五氧化二磷。29该反应可在不使用溶剂的条件下进行，因为优选将液体形式的有机磺酸或有机硅氧烷与五氧化二磷一起使用。^f旦是在本发明的方法中即使使用了液体形式的有积^黄酸或有机硅氧烷也可另外使用一种溶剂使操作更简单并促进反应。如果不使用液体形式的有机磺酸或有机硅氧烷通常使用一种溶剂。该溶剂的实例包括芳香烃(例如苯、曱苯及类似芳香烃)；卣代烃(例如氯苯、三氟曱苯及类似卣代烃)；醚(例如苯曱醚、乙二醇二乙醚、二乙醚、二甲醚及类似醚)；腈(例如苯腈及类似腈)和酯(例如乙酸丁酯及类似酯)。在这些物质中，优选芳香烃并尤其优选曱苯或二曱苯。该反应中脱水剂的用量为每当量化合物I-d约1-10当量，优选约2-4当量。该反应中有机磺酸或有机硅氧烷的用量为每当量化合物I-d约5-40当量，优选20-30当量。可优选在加热状态下进4于该反应，约50。C-约120°C,优选约60°C-约100°C，更优选65。C-约75°C。在本发明中，该反应时间约15分钟-7小时，优选约2-4小时。该反应可在不搅拌条件下进行。(3)制备化合物I-b可通过肟制备的传统方法制备化合物I-b,例如通过将游离羟胺、烷氧基胺或其盐与化合物I-c在适当的溶剂中反应。当反应羟胺时可使用羟胺本身或通过中和该反应溶液中的羟胺盐原位制备的新鲜羟胺。该羟胺盐的实例包括与无机酸(例如盐酸、硫酸、磷酸、氢溴酸、氢碘酸及类似酸)形成的盐和与有机酸(例如乙酸、草酸、三氯乙酸、曱磺酸、对-曱苯磺酸、1,5-萘磺酸及类似的酸)形成的盐。可使用任何碱性物质作为中和羟胺盐的碱，可使用无机碱(例如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化4妄、>暖酸钠、；暖酸钾、碳酸氢钠及类似的碱)和有机碱(例如伯胺包括曱胺、乙胺、笨胺;30仲胺包括二曱基胺，二乙基胺；叔胺包括三乙基胺，三曱基胺、二乙苯胺、二异丁基甲胺；碱性杂环包括吡啶、哌啶、吗啉、2-曱基吡p定、2，6-二甲基吡啶)。对于羟胺盐，优选羟胺的盐酸盐和硫酸盐，因为它们可购买获3曰付。对于中和羟胺盐的石威，优选吡啶和乙酸钠及其类似石威。此外，也可用羟胺的含水溶液作为其游离形式。该反应可在含水溶液中进行。任何可溶解羟胺的溶剂均可被用作溶剂，例如乙酸乙酯、正-庚烷、异丙醇、曱醇、乙醇、丁醇、曱基溶纤剂、乙基溶纤剂、丙酮、二噁烷、2-曱氧基-丙醇、醚、二甲基曱酰胺、二曱基乙酰胺、乙腈、四氢呋喃、乙酸、水和二甘醇二曱醚。优选曱醇、.乙醇、乙酸乙酯、正-庚烷、异丙醇、四氢呋喃、水或其混合物，因为羟胺不与这些溶剂反应生成杂质。该反应在-10。C-100。C进行，优选0°C-60。C,更优选40°C-50°C。对于反应条件，优选中性或碱性条件，pH范围7.0-14.0，尤其优选pH范围8.0-12.0。(4)制备化合物I-a或其盐可通过还原化合物I-b并在需要时将该产物转化成其盐制备化合物I-a或其盐。该还原反应在钯催化剂存在下在氢环境中在适当溶剂中进行。钇催化剂的实例包括钯碳、钯卣化物例如氯化亚钯，钯的有机盐例如乙酸钯及类似盐，优选钇碳。该反应优选在中等压力下进行(1-50atoms),更优选2-30atoms,最优选5-25atoms。该反应优选在0°C-80°C进行，优选25°C-50°C。可优选使用不影响该反应的任何溶剂，该类溶剂的实例包括醚类包括二乙醚、四氢呋喃(THF)、二嗯烷、1，2-二曱氧基乙烷、二甘醇二曱醚；烃类包括苯、曱苯、己烷、二甲苯；醇类包括曱醇、乙醇、异丙醇、叔-丁醇；酯类包括乙酸乙酯、乙酸曱酯、乙酸丁酯；极性溶剂包括丙酮、N,N-二曱基曱酰胺、二曱亚砜及类似溶剂或其混合物。在本反应中优选使用乙醇、二噁烷、甲苯和N，N-二曱基曱酰胺。可通过加入成盐剂轻松完成盐形成步骤。可通过过滤获得所形成的盐或通过蒸发溶剂回收。任何酸性物质均可用作成盐剂，适当盐的实例综述于文献中(Berge等.，J.Pharm.Sci.，66:1-19(1977))。该盐的实例包括氬氧化物、氢溴化物、氢碘化物、硫酸盐、重硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、碳酸氢盐、乙酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、延胡索酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、甲酸盐、葡萄糖酸盐、琥珀酸盐、丙酮酸盐、草酸盐、草酰乙酸盐、蔗糖盐、苯曱酸盐、曱磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对-曱^t酸盐及类似盐。(5)制备化合物I的方法可通过分别将-RAs、-RA1和-RA4-RA1G引入化合物I-a或其盐并在需要时将该产物转化成其药学可接受的盐制备化合物I或其药学可接受的盐，-RA5、-RA1和-RA气R^的引入顺序不必规定。也可通过将-RA5引入化合物I-a或其盐然后分别引入-RA1和-ra4-ra1g制备化合物i。在这种情况下-rm和-RA、rA^的引入顺序没有规定。而且也可以通过将-RA51入化合物I-a或其盐然后引入-RA1再？1入-R，制备化合物I。此外也可以通过将-RA5引入化合物I-a或其盐然后引入-RA乞R八10再引入-R"制备化合物I。当在制备上述化合物I中需要功能基团保护/脱保护步骤时可适当使用传统方法。对保护基团及其用途的综合描述见Greene,有机合成中的保护基团(ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis),JohnWiley和Sons,纽约，1991.化合物I的符号与WO2005/095409的符号具有相同的意义，前提是ra1、Ra4、ra5和R，的定义分别与WO2005/095409中R1、R4、R5和RG的定义相同。可根据WO2005/095409第56页第16行至第89页第14行描述的方法引入-R气RA1、-RA4^RA1。可使用下式化合物引A-RM-RA1G:rAIOrA42;Al其中Z^表示离去基团，其它符号具有与之前所述相同的意义。可在碱存在下在适当溶剂中进行$j入反应。离去基团的实例包括卤素原子包括氯原子、溴原子和碘原子，被取代的磺酰氧基团包括曱磺酰氧基团、对-曱^p黄酰氧基基团和三氟甲磺酰氧基基团。该石咸可使用传统的石咸，例如可优选使用石威金属氢化物包括氢化钠、氢化钾；碱金属氢氧化物包括氢氧化钠、氢氧化钾；碱土金属氢氧化物包括氢氧化钡；碱金属醇盐包括曱醇钠、乙醇钠、乙醇钟、叔-丁醇钾；碱金属碳酸盐包括碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯；碱金属碳酸氢盐包括碳酸氢钠、碳酸氢钾；胺类包括三乙胺、二异丙基乙胺、曱基哌啶、二曱基苯胺、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳烯、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷、1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬烯；碘化四丁基铵；吡啶类包括吡啶、二甲基氨基吡啶。可优选使用不影响该反应的任何溶剂，该类溶剂的实例包括烃类包括戊烷、己烷；芳香烃类包括苯、甲苯、硝基苯；面代烃包括二氯曱烷、氯仿；醚类包括二乙醚、叔-丁基曱基醚、四氢呋喃(THF);酰胺类包括二曱基甲酰胺、N-曱基吡咯烷酮、1,3-二曱基咪唑啉2-酮；亚^l类包括二曱亚^5风；醇类包括曱醇、乙醇；酯类包括乙酸乙酯、乙酸丁酯；酮类包括丙酮、甲基乙基酮；腈类包括乙腈；水或33其混合物。该反应通常在从冷却到加热的条件下进行，优选从-78。C-200。C，更优选从-30。C-100。C。例如可使用下式化合物？1入-RA5:其中ZM表示离去基团，另一个符号具有与之前所述相同的意义。离去基团实例包括卤素原子例如氯原子、溴原子和碘原子，被取代的磺酰氧基团例如曱磺酰氧基团、对-甲M酰氧基基团和三氟曱磺酰氧基基团。该反应可在室温下至加热下在碱存在下例如二异丙基乙胺及类似碱或碱不存在下在适当的溶剂中例如曱苯、1，4-二噁烷、二曱基曱酰胺、1，3-二曱基咪唑啉酮及类似溶剂中进行。此外，该反应可在碱例如叔-丁醇钠存在下通过加入钯催化剂例如乙酸钯、三(二亚千基丙酮)二钯和磷化氢例如三苯膦、三丁基膦、2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘和2-(二-叔-丁基膦基)联苯进行，需要时可/人室温下至加热纟犬态。可通过化合物RA1-ZA5的反应引A-HA1,其中Z"表示离去基团，另一个符号具有与之前所述相同的意义。1入反应可在碱存在下在适当的溶剂中进行。离去基团的实例包括卤素原子例如氯原子、溴原子和碘原子，被取代的磺酰氧基基团包括曱磺酰氧基基团、对-曱苯磺酰氧基基团和三氟曱磺酰氧基基团，咪唑基基团包括咪唑基基团和N-曱基咪唑基基团。该碱可使用传统的;威，例如可优选使用碱金属氬化物包括氢化钠、氢化钾；碱金属氢氧化物包括氢氧化钠、氢氧化钾；碱土金属氢氧化物包括氢氧化钡；石咸金属醇盐包括曱醇钠、乙醇钠、乙醇钾、34叔-丁醇钾；碱金属碳酸盐包括碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯；碱金属碳酸氢盐包括碳酸氢钠、碳酸氢钾；胺类包括三乙胺、二异丙基乙胺、曱基哌啶、二曱基苯胺、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳烯、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷、1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬烯；吡啶类包括吡啶、二曱基氨基吡啶。可优选使用不影响该反应的任何溶剂，该类溶剂的实例包括烃类包括戊烷、己烷；芳香烃类包括氯苯、苯、甲苯、硝基苯；卣代烃包括二氯曱烷、氯仿；醚类包括二乙醚、四氢呋喃(THF);胺类包括二甲基曱酰胺、N-甲基吡咯烷酮、1,3-二甲基咪唑啉2-酮；亚砜类包括二曱亚^l;醇类包括曱醇、乙醇；酯类包括乙酸乙酯、乙酸丁酯；酮类包括丙酮、曱基乙基酮；腈类包括乙腈；水或其混合物。该反应通常在从冷却到加热的条件下进行，优选从-78°C-200°C,更优选从-30。C-100。C。当-R"为-COXRA11，其中X表示-O-或-NH-基团，也可通过例如将羰基化试剂与四氢喹啉结构的1-氨基基团反应得到活化的衍生物然后将该活化的衍生物与RA11-X-H反应引入-RA1。羰基化试剂与四氢喹啉结构1-氨基基团的反应可在碱存在或不存在下在适当溶剂中进行。可使用传统的羰基化试剂例如羰二咪唑、碳酰氯、三光气、4-硝基苯氯曱酸酯及类似羰基化试剂。可优选使用不影响该反应的任何溶剂，该类溶剂的实例包括烃类包括戊烷、己烷；芳香烃类包括氯苯、苯、甲苯、硝基苯；卣代烃包括二氯曱烷、氯仿；醚类包括二乙醚、四氢呋喃；胺类包括二曱基曱酰胺、N-曱基吡咯烷酮、1,3-二甲基咪唑啉-2-酮；亚砜类包括二曱亚s风；醇类包括曱醇、乙醇；酯类包括乙酸乙酯、乙酸丁酯；酮类包括丙酮、曱基乙基酮；腈类包括乙腈；水或其混合物。该碱可使用传统的碱，例如可优选使用碱金属氢化物包括氢化钠、氢化钾；；威金属氢氧化物包括氢氧化钠、氢氧化钾；^喊土金属35氢氧化物包括氢氧化钡；石威金属醇盐包括曱醇钠、乙醇钠、乙醇钾、叔-丁醇钾；碱金属碳酸盐包括碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯；碱金属碳酸氢盐包括碳酸氢钠、碳酸氢钾；胺类包括三乙胺、二异丙基乙胺、曱基哌啶、二曱基苯胺、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳烯、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷、1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬烯；吡啶类包括吡吱、二曱基氨基吡啶。该反应通常在从冷却至加热的条件下进行，优选从-78°C-200。C，更优选/人-30。C-100。C。之后该活化衍生物与RA11-X-H的反应以与羰基化试剂与四氢会啉结构1-氨基基团反应的相同形式进行。可适当通过如WO2005/095409中所述的烷酰基化、烷氧基羰基化、烷基化及类似反应引入-RA1。需要时可将化合物I转化为其药学可接受的盐。可通过加入成盐剂轻松完成形成其药学可接受盐的步骤。可通过过滤获得所形成的盐或蒸发溶剂回收。(6)制备化合物II的方法可通过分别引入-R81、-0)01184和-^3至化合物"或其盐，需要时转化成其药学可接受的盐、溶剂合物、对映体、外消旋化合物、或外消旋化合物的混合物制备化合物II、其前体药物或该化合物或该前体药物的药学可接受盐。当在制备上述化合物II中需要功能基团保护/脱保护步骤时可适当使用传统方法。对保护基团及其用途的综合描述见Greene,有机合成中的保护基团(ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis),JohnWiley和Sons,纽约，1991.化合物II的符号与WO00/17164的符号具有相同的意义，前提是R81、Yb、Wb、Xb、Zb、Rb3、Qb、Vb、RB4、QB1、V"的定义分别与WO00/17164中R1、Y、W、X、Z、R3、Q、V、R4、Q1、V1、W的定义相同。35页，第12行至第60页第22行描述的方法引入-R81、-(3001184和1183。可使用例如RichardLarock,综合有机转换(ComprehensiveOrganicTransformations),VCH出版公司.，纽约，1989或JerryMarch,高级有机化学(AdvancedOrganicChemistry),JohnWiley&Sons,纽约，1985描述的方法引入-RB1。更具体而言，可通过在极性非质子溶剂(优选二氯曱烷)中在碱(优选吡啶)存在下于约-78。C-约100。C(优选从0°C开始然后加热至室温)反应适当的碳酰氯、磺酰氯、亚磺酰氯、异氰酸酯或硫代异氰酸酯1-24小时(优选12小时)将其引入。可在极性溶剂(优选二氯曱烷)中在过量碱(优选吡啶)存在下于约-20。C-约40。C(优选室温)反应适当的活化^友酸盐(氯曱酸盐、^友酸氢盐或羰二咪唑然后适当的醇)引入-COORB4。例如可通过反应活化的羧酸形成酰胺键然后在含醚溶剂例如四氬呋喃中还原该酰胺引入一rB3。WO00/17164描述了转化至其前体药物或该化合物或该前体药物的药学可接受盐的步骤。(7)制备化合物III的方法可通过分别？1A-(CHRC6)n-Yc-Rcl、-RC4a和-R"b至化合物I-a或其盐并在需要时转换至其药学可接受的盐、溶剂合物、对映体、外消旋化合物或外消旋化合物的混合物制备化合物III或其药学可接受的盐、溶剂合物、对映体、外消旋化合物或外消旋化合物的混合物。当在制备上述化合物III中需要功能基团保护/脱保护步骤时可适当使用传统方法。对保护基团及其用途的综合描述见Greene,有才几合成中的保护基团(ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis)，JohnWiley和Sons,纽约，1991.化合物III的符号与WO2006/012093的符号具有相同的意义，前提是yc、RC1、RC7、RC8、RC11、RC12、RC4a、RdG和R"b的定义37分别与WO2006/012093中Y、R1、R7、R8、Ru、R12、R4a、R"和R"的定义相同。可根据WO2006/012093第22页第l行至第35页第5行描述的方法引A-(CHRC6)n-Yc-Ra、-RC4a和-1^415。可通过例如在有机碱例如吡啶及类似碱存在下反应任选被取代的芳基氯甲酸盐或任选被取代的烷基氯曱酸盐引入-(CHRC6)n-Yc-Rcl。可通过例如在碱存在下反应活化杂环芳基底物例如曱磺酸盐、甲苯石黄酸盐、溴化物引入-R"a。对于石威而言，可优选使用;咸金属氢氧化物包括氬氧化钠、氢氧化钾；碱土金属氢氧化物包括氢氧化钡；碱金属醇盐包括曱醇钠、乙醇钠、乙醇钾、叔-丁醇钾；碱金属碳酸盐包括碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯；碱金属碳酸氢盐包括碳酸氢钠、碳酸氬钾；碱金属磷酸盐包括磷酸钾；胺类包括三乙胺、二异丙基乙胺、甲基哌啶、二环己胺；吡啶类包括吡咬、4-二曱基氨基吡吱。可通过将氨基基团与苯醛反应生成Schiff碱之后用还原剂例如四氢硼酸钠及类似还原剂在适当溶剂例如四氬^^喃、曱醇及类似溶剂中还原该碱引入-R"b。WO2006/012093中描述了转化为其药学可接受的盐、溶剂合物、对映体、外消旋化合物、非对映体或非对映体混合物的步骤。(8)制备化合物I-h的方法可通过在适当溶剂中在任选旋光酸催化剂存在下将亚丙基-(4-三氟曱基-苯基)-胺或其等价物与式l-g任选被保护的乙烯基胺不对称环化反应制备化合物I-h。可优选使用不影响该反应的任何溶剂，该类溶剂的实例包括水；醚类包括二乙醚、四氢呋喃(THF)、二嚼烷、1,2-二甲氧基乙烷、二甘醇二曱醚；烃类包括苯、甲苯、己烷、二曱苯；卣代烷烃包括二氯曱烷、氯仿、1,2-二氯乙烷；醇类包括曱醇、乙醇、异丙醇、叔-38丁醇；酯类包括乙酸乙酯、乙酸曱酯、乙酸丁酯；极性溶剂包括丙酮、N,N-二曱基曱酰胺、二甲亚砜及类似溶剂或其混合物。在本反应中优选二氯甲烷、四氢呋喃(THF)、二嗯烷、曱苯、N,N-二甲基曱酰胺和二曱亚石风。总体而言，该反应温度可调至-100。C-100。C的范围内，优选-100。C-室温。更低的温度可达到高立体选择性。亚丙基-(4-三氟曱基-苯基)-胺等价物的实例包括(1-苯并三唑-1-基_丙基)-(4-三氟甲基-苯基)-胺。活性酸催化剂的实例包括旋光Lewis催化剂和任选活性Br6nsted催化剂。任何具有良好催化活性和立体选择性的分子均可被用作任选活性Br6nsted催化剂，该酸催化剂的实例包括TADDOL、(R)-或(S)-l,l'-联萘-2,2'-二基氢磷酸酯和樟脑磺酸。TADDOL为下式所示化合物的统称:其中X^和X^为羟基；RD1、RD2、R^和R^相同或不同，被一个或两个独立选自卣素原子、硝基基团、烷氧基基团、芳基基团、芳氧基基团和被卣素原子任选取代的烷基基团的基团任选取代的芳基基团；RDs和RDs相同或不同，其为独立选自烷基基团、苯基基团和萘基基团的基团；RD5和RD6可被一个或两个选自被卤素原子任选取代的烷基基团、囟素原子、硝基基团、烷氧基基团、芳基基团和芳氧基基团的基团取代。在旋光Br6nsted酸催化剂(R)-或(S)-1,l'联萘-2,2'-二基氢磷酸酯、樟脑磺酸和TADDOL中，优选RD5和RD6为曱基基团、XD1和XD2为雍基基团、RD1、RD2、RD3和RD4为萘基基团。:旋光Lewis酸催化剂的实例包括含旋光配基和Lewis酸性原子的化合物。Lewis酸性原子包括例如硼、铝、钛、锆、锌、镁、镱、钪、钐、铜、铁、钯及类似原子。其中更优选硼、铝、钛和镱。尤其优选硼。任何具有良好催化活性和立体选择性的分子可用作旋光配基，该配基的实例包括联苯酚衍生物、l，l，-联萘酚衍生物、l,l'-八氢联萘酚衍生物、1,2-乙二醇衍生物、乙二胺衍生物、酒石酸衍生物、双联萘酚衍生物、TADDOL、羟曱基吡咯烷(prolinol)衍生物、a-氨基酸衍生物、2，2'-二噁唑啉基丙烷衍生物和BINAP衍生物。任一任选被取代的l,l'-联萘酚可用作l,l'-联萘酚衍生物。优选下示通式的化合物其中REi和RK相同或不同，氢原子、卣素原子、被l-6个卣素原子任选取代的烷基基团、被1-6个卣素原子任选取代的烷氧基基团；rEs和R^相同或不同，氢原子、卣素原子、被l-6个卤素原子任选取代的烷基基团、被1-6个卣素原子任选取代的烷氧基基团、被1-5个独立选自烷基基团、被1-6个卣素原子任选取代的烷基基团和羟基基团的基团任选取代的苯基可用作l,l，-联萘酚衍生物。更优选使用(R)-l,l'-联萘酚、(R)-3,3'-二溴-l,l'-联-2-萘酚和(R)-6,6'-二溴-1,1'-联-2-萘酚。任一任选被取代的l，l'-八氢联萘酚可用作l,l'-八氢联萘酚衍生物。优选下示通式的化合物40其中RES和R^相同或不同，氢原子、卤素原子、被l-6个卤素原子任选取代的烷基基团、被1-6个卣素原子任选取代的烷氧基基团、被l-5个独立选自烷基基团、羟基基团和被l-6个卣素原子任选取代的烷基基团的基团任选取代的苯基可用作1,1，-八氢联萘酚衍生物。更优选使用(R)-5，5',6，6'，7，7',8,8'-八氬-联-2-萘酚。任何任选^^皮取代的联萘酚可用作联萘酚衍生物。优选下示通式的化合物其中RE8、re9、re1g、re11、rE"和rE"相同或不同，氢原子、卣素原子、被l-6个卣素原子任选取代的烷基基团、被l-6个卣素原子任选取代的烷氧基基团；R"和RE"相同或不同，氢原子、卣素原子、被l-6个卣素原子任选取代的烷基基团、被l-6个卣素原子任选取代的烷氧基基团、被l-5个独立选自烷基基团、羟基基团和被l-6个卣素原子任选取代的烷基基团的基团任选取代的苯基可用作联萘酚衍生物。更优选使用(R)-或(S)-5，5',6,6'-四曱基-3,3'-二-叔丁基-l,^-联苯基-2,2'-二醇。尤其优选(R)-5,5'，6，6'四曱基-3,3'-二-叔-丁基-1,1'-联苯-2,2'-二醇作为联萘酚衍生物。任何任选被取代的1,2-乙二醇可用作1,2-乙二醇衍生物。优选(R，R)-或(S,S)-l,2-二苯基-l,2-乙二醇作为1,2-乙二醇衍生物。任何任选被取代的乙二胺可用作乙二胺衍生物。优选(1R,2R)-或(lS,2S)-l，2-二苯基乙二胺作为乙二胺衍生物。任何任选被取代的酒石酸可用作该酒石酸衍生物。优选D-或L-酒石酸二异丙基酯作为酒石酸衍生物。联萘酚衍生物包括例如3，3"-[氧基双(亚曱基)]双-(111,1"11)-1，1'-联-2-萘酚。物。优选(R)-或(S)-2-(联苯基羟曱基)吡咯烷用作羟曱基吡咯烷衍生物。任何任选被取代的a-氨基酸可用作该a-氨基酸的衍生物。优选(R)-或(S)-3-(lH-吲哚-3-基)-2-(曱苯-4-磺酰基氨基)-丙酸可用作该a-氨基酸的衍生物。任何任选被取代的2,2'-双噁唑啉基丙烷可用作该2,2'-双嗯唑啉基丙烷的衍生物。优选(R，R)-或(S,S)-2，2'-双(4-叔-丁基-2-螺唑啉-2-基)丙烷、(R,R)-或(S,S)-2,2'-双(4-苯基-2-嚼唑啉-2-基)丙烷可用作该2，2'-双嚼唑啉基丙烷的衍生物。任何任选^皮取代的BINAP可用作该BINAP衍生物。优选(R)-或(S)-2,2'-双(二苯基膦基)-U'-联萘用作该BINAP的衍生物。如上所列旋光配基的羟基基团、氨基基团和磺酰基氨基基团可与如上所列Lewis酸性原子配位分别形成羟基阴离子、氨基阴离子和磺酰基氨基阴离子。如上列出的旋光配基可与如上列出的Lewis酸性原子以除1:1以外的比例配^f立。该旋光Lewis酸催化剂可包括含旋光配基、Lewis酸性原子和反离子的化合物。该反阴离子的实例包括卣素阴离子、烷氧基阴离子、苯氧基阴离子、乙酸根、三氟乙酸根、三氟曱磺酸根、烷基阴离子、曱苯基42阴离子、高氯酸根及类似阴离子。其中优选卤素阴离子、烷氧基阴离子、苯氧基阴离子、三氟曱磺酸根、烷基阴离子和甲苯基阴离子。更优选卣素阴离子、烷氧基阴离子、苯氧基阴离子和三氟曱磺酸根。旋光酸催化剂的用量为每当量底物0.01-1当量，优选0.05-0.5当量。在化合物I-g任选被保护的乙烯基胺中的氨基-保护基团可选自通常用于保护氨基基团的保护基团，该保护基团的描述见Greene，有才几合成的寸呆护基团(ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis)，JohnWiley和Sons,纽约，1991。优选使用氨基曱酸酯保护基团例如^又-丁氧基羰基基团、苯氧基羰基基团、9-芴基曱氧基羰基基团、2,2，2-三氯-乙氧基羰基基团、烷氧基羰基基团、l-萘甲氧基羰基基团、2-萘曱氧基羰基基团及类似基团；酰胺保护基团例如三氟乙酰基基团及类似基团；酰亚胺保护基团例如邻苯二曱酰基及类似基团；磺酰胺保护基团例如对-曱苯磺酰基基团、硝基苯磺酰基基团及类似基团。更优选使用苯氧基羰基基团、叔-丁氧基羰基基团、l-萘曱氧基羰基基团、2-萘甲氧基羰基基团和邻苯二曱酰基基团。从化合物I-h制备化合物I-a的脱保护步骤可根据Greene,有机合成的4呆护基团(ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis),JohnWiley和Sons，纽约，1991中描述的传统方法进^f亍。根据上述(4)通过加入成盐剂轻松地完成成盐步骤。可通过过滤获得所形成的盐或通过蒸发溶剂回收。本发明的作用本发明可用于有效制备旋光四氢喹啉衍生物及制备其合成中间体，前者对CETP具有抑制活性并表现出增加HDL胆固醇水平和降低LDL胆固醇水平的作用。根据本发明的方法，可经过更少的步骤并且不需进行光学拆分和/或对功能基团的保护和/脱保护有效制备四氢查啉衍生物及其合成中间体。而且，根据本发明的方法不含大取代基的(R)-3-(4-三氟曱基-苯冬饰丞)"XjKsc-g《艮乂r("、;!^ii《千—'n"、'iu。此夕卜，根据本发明的方法可立体选择性还原(10-2-乙基-6-三氟曱基-2,3-二氢-lH-喹啉-4-酮肟或(R)-2-乙基-6-三氟曱基-2,3-二氢-111-喹啉-4酮O-烷基-肝得到所需的化合物I-a。此外，亚丙基-(4-三氟曱基-苯基)-胺或其等价物与任选被保护的乙烯基胺的立体选择环化可在旋光催化剂存在下进行。实施本发明的最好模式通过实施例和参考实施例更详尽的阐述制备本发明化合物的方法，但是本发明并不受其限制。实施例1(1)(R)-3-(冬三氟曱基-苯基氨基)-戊酸向1-溴-三氟曱基苯(2530g，11.24mol)和(R)-3-氨基戊酸(659g，5.63mol)的N,N-二曱基曱酰胺(12L)溶液中加入硪化亚铜(210g,1.10mol)和碳酸钾(2330g,16.86mol)，将该混合物在氮气环境中密封并于100。C-120。搅拌6小时。当反应结束时，将该反应混合物于水浴60°C-70°C真空浓缩，将残留物溶解于水(6L)中并加入盐酸将该溶液调至约pH5.0。加入乙酸乙酯(6.0L)并4觉拌该混合物，过滤，用乙酸乙酯(2.4L)洗涤。分离滤液并用乙酸乙酯(3.6L)萃取水层。将有机层合并并用25%氨水(3.0L)和水(3L)萃取。加入盐酸将水层酸化至约pH5.0,用乙酸乙酯(6.0L)萃取。用硫酸镁(600g)干燥有机层，过滤并用乙酸乙酯(2.4L)洗涤。在水浴45。C-55。C将滤液真空浓缩，得到标题化合物的油性残留物，其可用于下一步而不需进一步纯化。cj公-o-二昂、t^-z，:)—"^^-in-"3l一"个-4-印口j0在40。C以下将五氧化二磷(600g)溶解于甲磺酸(6.0L)中，向该溶液中加入上述实施例1(1)得到的化合物(1200g)，将该混合物在氮气环境中于65-75。C搅拌3-4小时。当反应结束时，冷却反应混合物，在40。C以下向其中逐滴加入12N氢氧化钠水溶液将该混合物调至pH10-12。加入乙酸乙酯(6.0L)并搅拌该混合物，过滤，用乙酸乙酯洗涤(6.0L)。分离滤液并用25%的氨水(1.8L)和水(1.8L)洗涤。用tK(3.6L)进一步洗涤有机层并于水浴45-55°C真空浓缩。于50-70°C将残留物溶解于乙酸乙酯(1.2L)和正-己烷(4.8L)中，在相同温度下逐滴加入正-己烷(4.8L)。冷却至10。C以下，过滤混合物并用预冷的乙酸乙酯/正-己烷=1/20(1.2L)洗涤结晶。将湿产物风干或于45-55°C减压干燥得到标题化合物(496g，产率44%)。(3)(R)-2-乙基-6-三氟甲基-2,3-二氬-lH-p奎啉-4-酮肝HH将上述实施例1(2)得到的化合物(470g)、盐酸羟胺(671g)和乙醇(7.1L)按此顺序加入反应容器并混悬。加入吡啶(1.4L)并将该混合物回流加热2小时。当反应完成时，将该混合物冷却至约25。C并蒸发溶剂。向残留物中加入二氯曱烷(14.5L)和1N盐酸(7.1L)并分离混合物。用pH试纸确定水层的pH约为1,分离水层，加入饱和碳酸氢钠水溶液(7.1L)并分离。用pH试纸确定水层的pH大于8。分离45水层，经-危酸镁(94g)干燥有机层。过滤后浓缩滤液得到标题化合物t)'、J绍曰曰(1.JZg,厂干yO70)。(4)(2R，4S)-2-乙基-6-三氟曱基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基胺甲磺酸盐MeS03H将上述实施例1(3)所得化合物(380g)溶解于高压灭菌器中的乙醇(2.85L)中并加入10。/^巴石友(167g)。用氮气置换后，用氢气将氮气置换三次并于5atoms40。C反应16小时。反应结束后过滤混合物，用乙醇(l.OL)洗涤不溶物2遍并将滤液浓缩。将残留物溶解于异丙醇(1.9L)中，于室温下向混合物中加入曱磺酸(141g)并搅拌。沉淀之后加入正-庚烷(5.7L)并在室温下继续搅拌3小时。过滤收集沉淀的结晶，用正-庚烷(l.lL)洗涤，于约40。C真空干燥得到标题曱磺酸盐(375g,产率75%)。实施例2(1)(R)-^(4-三氟甲基-苯基氨基)-戊酸将(R)-3氨基戊酸(12kg)、1-溴-4三氟曱基苯(34.6kg)、碘化亚铜(3.9kg)和碳酸钾(28.3kg)加入二曱亚砜(120L)中，在氮气环境中将该混合物密封并于100-120。C搅拌48小时。将反应混合物冷却后，加入水(120L)和曱苯(120L),加入盐酸将pH调至3以下并分离溶液。用曱苯(120L)萃取水层，用水(120L)洗涤合并有机层。将25°/。氨水(60L)和水(60L)加入有机层并萃取。加入46盐酸将水层调至pH3-4并用曱苯萃取(120L)。在水浴温度30-70°C下真空浓缩滤液，向残留物中加入正-庚烷(24L)并浓缩两次得到标题化合物的油性残留物。将该产物用于下一步骤而不需进一步纯化。MS(APCI)m/z:262[M+HJ+。(2)(R)-2-乙基-6-三氟曱基-2,3-二氬-lH-奮啉-4-酮将五氧化二磷(13.1kg)加热溶于曱磺酸(131L)中，向该溶液中加入上述实施例2(1)得到的化合物(26.27kg)并将该混合物于65-75°C搅拌约3小时。在保持温度为10。C-50。C时向反应混合物中逐滴加入水(342L),然后将该溶液冷却至10°C以下。过滤收集沉淀的结晶并用水洗涤(393L)。当洗涤物的pH为酸性时重新洗涤沉淀。将湿结晶于60-70。C溶解于乙酸乙酯(26.3L)和正-庚烷(105L)中，在相同温度下进一步加入正-庚烷(158L)。于45-50。C搅拌该溶液约3小时，冷却至10°C以下，过滤沉淀的结晶并用乙酸乙酯/正-庚烷=1/10(26.3L)洗涤。将湿产物低于50。C减压干燥得到标题化合物(11.5kg，产率47%)。MS(APCI)m/z:244[M+H]+。(3)(R)-2-乙基-6_三氟甲基J，:3-二氬-lH-会啉4-酉同將将实施例2(2)得到的化合物(ll.lkg)、硫酸羟胺(5.62kg)、乙酸钠(7.49kg)和水(ll.lL)与四氢呋喃(lllL)混合并于45-50°C搅拌约11小时。将该混合物冷却后，向其中加入曱苯(111L)和水(55.5L)并萃取，向有机层中加入碳酸氢钠饱和溶液(55.5L)并分离该溶液。先后用水(55.5L)和盐水(55.5L)洗涤有片几层。真空浓缩该有^^层，向47残留物中加入甲苯(22.2L)并浓缩两次，然后于50-60。C加入正-庚烷(111L)。在混合物冷却至25-30。C之后，过滤收集沉淀并用正-庚烷(22.2L)洗涤结晶。在30°C以下减压干燥该产物并得到标题化合物(9.86kg,产率84%)。MS(APCI)m/z:259[M+H]+。(4)(2R,4S)-2-乙基巧-三氟甲基-1，2，3，4-四氢会啉4-基胺曱磺酸盐在压力容器中，将实施例2(3)得到的化合物(9.4kg)溶解于异丙醇(47L)中并加入10%的4巴>友(包括57%的水，2.63kg)。用氮气置换后，用氬气将氮气置换三次并于5atoms40。C反应8小时。将该反应混合物冷却，滤掉4巴石友并用异丙醇(18.8L)洗涤。浓缩滤液，向残留物中加入正-庚烷(47L)并向其中加入溶于异丙醇(9.4L)的曱磺酸(3.5kg)。当观察到结晶沉淀时，加入正-庚烷(94L)并于20-30。C将混合物搅拌约3小时。过滤收集该结晶，用正-庚烷(16.5L)和异丙醇(2.3L)洗涤。于约40。C减压浓缩该湿产物得到标题化合物的结晶(9.45kg,产率75%)。MS(APCI)m/z:245[M+H]+，228[M-NH2]。实施例3(1)(R)-3-(4-三氟甲基-苯基氨基)-戊酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage48</formula>将1-溴-4-三氟曱基苯(10.95g)、碘化亚铜(1.24g)、碳酸钾(13.5g)和二曱亚砜(50ml)加入(R)-3-氨基戊酸盐酸盐(5.0g),在氮气环境中在密封容器中于约110。C将该混合物搅拌46小时。将反应混合物冷却，向其中加入水(50ml)和甲苯(50ml)，加入盐酸(12.5mL)将pH调<formula>formulaseeoriginaldocumentpage48</formula>至3-4并分离该溶液。用甲苯(50ml)萃取水层，用水(50ml)洗涤合并有机层。向有机层中加入28%氨水(50ml)和水(50ml)并用水层萃取该产物。向该水层中加入曱苯(50ml)和盐酸(30ml)并分离该溶液。在水浴温度约60。C真空浓缩有机层，向残留物中加入正-庚烷(16.3g)并蒸发两次以得到标题化合物的油性残留物。将该残留物用于下一步骤而不需进一步纯化。(2)(R)-2-乙基-6-三氟曱基-2,3-二氢-lH-p奎啉-4-酮H将五氧化二磷(4.24kg)加热溶于甲磺酸(42.35L)中，将该溶液加入上述实施例3(1)得到的化合物中并于约70。C将该混合物搅拌5小时。将该反应混合物冷却至约10°C并在冷却保持温度在10-50°C时逐滴加入水(110ml)。加入水之后将该混合物冷却至10°C以下。离心分离该结晶，用水(127ml)洗涤并于60-70。C将混合物溶解于乙酸乙酯(8.5ml)和n-庚烷(34ml)中，向其中加入n-庚烷(51ml)。冷却至5-10。C后，滤掉该结晶并用预冷的乙酸乙酯/11-庚烷=1/10(9.3ml)洗涤。于水浴温度约50。C减压干燥该湿产物得到标题化合物(4.75g，从步骤(1)的产率60.2%;)实施例4(1)(2R,4S)-2-乙基-6-三氟曱基-1,2，3，4-四氢喹啉-4-基胺gH2MeS03H!JH2HH将水(O.lml)和叔-丁醇钠(212mg)加入(2R，4S)-2-乙基-6-三氟甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基胺甲磺酸盐(500mg)的甲苯(2.5ml)溶液中并于80。C搅拌该混合物1小时。向其中加入水(2.5ml)并于SO。C搅拌该混合物1.5小时。将该混合物冷却至室温并分离有机层，用饱和49盐水洗涤，经硫酸镁干燥并真空浓缩得到标题化合物。(2)(2R,4S)-4-[5-(4-叔-丁氧基羰基丁氧基)嘧啶-2-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-1,2,3，4-四氢喹啉<formula>formulaseeoriginaldocumentpage50</formula>将5-(2-氯嘧啶-5-基氧基>戊酸叔-丁酯(464mg)、乙酸钯(26mg)、2,2'-双(二苯基膦基)-1，1'-联萘(81mg)溶解于曱苯(0.5.ml)中，在氮气环境中于50。C搅拌该混合物1小时。将该反应混合物冷却至室温，向其中加入溶于曱苯(9.5ml)的实施例4(1)得到的化合物并于室温搅拌15分钟。然后加入*1-丁醇钠(310mg)并于室温搅拌该混合物4天。向该混合物中加入水和乙酸乙酯并分离有机层，用饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥并真空浓缩。通过柱层析(硅胶；己烷乙酸乙酯=49:1—17:3—4:1)纯化所得残留物得到标题化合物(537mg)。MS(m/z):495[M+H]+。实施例5(2R,4S)-4-[5-(4-叔丁氧基羰基丁氧基)嘧啶-2-基氨基]-2-乙基-6-三氟曱基-3,4-二氢-2H-喹啉-1-曱酸乙酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage50</formula>在氮气环境中于10。C将氯曱酸乙酯(510pl)加入实施例4(2)所得化合物(527mg)的氯苯(3.7ml)溶液中并于30°C以下向该混合物中力口入吡啶(430pl)。在室温下搅拌1天后，向该混合物中加入氯甲酸乙酯(315pl)和吡啶(258pl)并于室温下进一步搅拌2.5小时。向该混合物中加入水和乙酸乙酯并分离有机层，用1N盐酸和饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥并真空浓缩。通过柱层析(硅胶；己烷:乙酸乙酯=49:1—4:1)纯化所得残留物得到标题化合物(228mg)。MS(m/z):567[M+H]+。实施例6(2R，4S)-4-K3.5-双-(三氟曱基苄基)-[5-(4-叔-丁氧基羰基丁氧基)嘧啶-2-基]氨基卜2-乙基-6-三氟曱基-3,4-二氢-2H-喹啉-l-曱酸乙酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage51</formula>在氮气环境中于-10。C向实施例5所得化合物(228mg)的叔-丁基曱酯(3.4ml)溶液中加入四丁基碘化胺(30mg)和叔-丁醇钾(135mg)，然后于内部温度-10。C—5。C加入溶于叔-丁基曱醚(l.lml)的3,5-双(三氟甲基)溴化节(184mg),于-10。C搅拌该混合物2小时。向其中加入1NHC1和乙酸乙酯，分离有机层，用饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥并真空浓缩。通过柱层析(硅胶；己烷乙酸乙酯=49:1—17:3)纯化所得残留物得到标题化合物(255mg)。MS(m/z):793[M+H]+。实施例7(211,48)-4-{(3.5-双-(三氟甲基苄基)-[5-(4-羧基丁氧基)嘧啶-2-基]氨}-2-乙基-6-三氟曱基-3,4-二氢-2^1-喹啉-1-曱酸乙酯将5NHC1(0.5ml)加入实施例6所得化合物(250mg)的乙酸(1.5ml)溶液中并于50°C搅拌该混合物3小时。将该混合物冷却至室温，向该混合物中加入水和乙酸乙酯并分离有机层，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤三次然后用饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥并真空浓缩。通过柱层析(硅胶；己烷:乙酸乙酯=4:1—1:1)纯化所得残留物得到标题化合物(183mg)。MS(m/z):737[M+H]+。实施例8(1)(2R,4S)-2-乙基-6-三氟曱基-1,2，3，4-四氢喹啉-4-基胺将水(0.6ml)和叔-丁醇钠(1.27g)加入(2R，4S)-2-乙基-6-三氟甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基胺甲磺酸盐(3g)的曱苯(15ml)溶液中并将该混合物于80。C搅拌1小时，然后加入水(15ml),于80。C继续搅拌混合物1小时。将该反应混合物冷却至室温，分离有机层，用饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥并真空浓缩得到标题化合物。(2)(211，48)-4-(5-吗啉-4-基-嘧啶-2-基-氨基)-2-乙基-6-三氟甲基匿l，2，3,4-四氬喹啉将4-(6-溴-嘧啶-3-基)-吗啉(3.16g)、三(二亚苄基丙酮)二钯(806mg)和2,2'-双(二苯基膦基)-1，1'-联萘(2.2g)溶解于曱苯(60ml)中并在氮气环境中于50。C搅拌该混合物1小时。将该反应混合物冷却至室温，向其中加入溶于甲苯(IOml)的实施例8(1)所得化合物并于室温下搅拌该混合物15分钟。加入叔-丁醇钠(1.86g)后于50°C继续搅拌过夜。向该反应混合物中加入水和乙酸乙酯，分离有机层，用饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥并真空浓缩得到标题化合物。通过柱层析(硅胶；己烷:乙酸乙酯=4:1—3:2)纯化所得残留物得到标题化合物(1.1g)。MS(m/z):407[M+H]+。实施例9(1)(2R,4S)-2-乙基-4-(5-吗啉-4-基-嘧啶-2-基氨基)-6-三氟曱基-3,4-二氢-2H-喹啉-l-曱酸4-硝基苯基酯将氯曱酸4-硝基苯基酯(3.47g)加入(2R，4S)-4-(5-吗啉-4-基-吡啶-2-基-氨基)-2-乙基-1,2,3,4-四氢喹啉6(1.4g)的氯苯(30ml)溶液中并逐滴加入吡啶(1.4ml)。于室温下搅拌过夜后向该反应混合物中加入氷和氯仿并分离有机层，用1N盐酸和饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥并真空浓缩。通过柱层析(NH-硅胶；己烷:乙酸乙酯=17:3—3:2)纯化所得残留物得到标题化合物(1.08g)。MS(m/z):572[M+H]+。(2)(2R,4S)-2-乙基-4-(5-吗啉-4-基-吡啶-2-基氨基)-6-三氟甲基-3,4-二氢-211-喹啉-1-曱酸2-叔-丁氧基羰基-2-甲基-丙酯将3羟基-2,2-二甲基-丙酸叔丁酯(137mg)和氢化钠(60。/。；32mg)加入实施例9(1)所得化合物(300mg)溶于四氢呋喃(5ml)的溶液中并于50。C搅拌2小时。将该反应混合物冷却至室温，加入饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯并分离有机层，用饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥并真空浓缩。通过柱层析(硅胶；己烷:乙酸乙酯=7:3—2:3)纯化所得残留物得到标题化合物(227mg)。MS(m/z):607[M+H]+。实施例10(2R,4S)-4-[(3，5-双-三氟曱基-苄基)-(5-吗啉-4-基-吡啶-2-基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-l-曱酸2-叔-丁氧基羰基-2-甲基-丙酯H^CCH;jH^CCH^在氮气环境中于0°C将四丁基碘化铵(53mg)加入上述实施例9(2)所得化合物(217mg)的叔-丁基曱基醚溶液中。逐滴加入3,5-双(三氟曱基)溴化苄(164mg)并在温度逐渐从0。C升至室温的过程中将该溶液搅拌4.5小时。向该反应混合物中加入1N盐酸和乙酸乙酯，分54离有机层，用饱和盐水洗涤，经硫酸4美干燥并真空浓缩。通过柱层析(硅胶；己烷:乙酸乙酯=19:1—4:1)纯化所得残留物得到标题化合物(182mg)。MS(m/z):833[M+H]+。实施例11(2R,4S)-4-[(3，5-双-三氟曱基-千基)-(5-吗啉-4-基-吡啶-:基)-氨基]_2-乙基-6-三氟曱基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-曱酸2-羧基-2-曱基-丙酯将上述实施例10得到的化合物(178mg)溶解于4N-HCl/二嗯烷(2ml)中并于室温下搅拌2.5小时。向该反应溶液中加入饱和石炭酸氢钠水溶液和乙酸乙酯并分离有机层，用饱和盐水洗涤，经石克酸4美干燥并真空浓缩。通过柱层析(硅胶；己烷:乙酸乙酯=l:0—9:l)纯化所得残留物得到标题化合物(157mg)。MS(m/z):777[M+H]+。实施例12(211,48)-4-(5-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-氨基-2-乙基-6-三氟甲基-1,2,3,4-四氬喹啉H55将4-(2-氯-嘧啶-5-基)-吗啉(1.64g)、乙酸钯(150mg)、2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘(460mg)溶解于曱苯(5ml)中并在氮气环境中于50。C搅拌30分钟。将该混合物冷却至室温，向其中逐滴加入溶解于曱苯(20ml)的(2R,4S)-2-乙基-6-三氟曱基-1,2，3,4-四氢喹啉-4-基胺(2g)并于室温下搅拌该溶液15分钟。加入叔-丁醇钠(1.73g)后于50。C继续搅拌过夜。向该反应混合物中加入水和乙酸乙酯，分离有机层，用饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥并真空浓缩。通过柱层析(硅胶；己烷:乙酸乙酯=7:3—2:3)纯化所得残留物得到标题化合物(1.55g)。MS(m/z):408[M+H]+。实施例13(2R,4S)-(2-乙基-6-三氟甲基-1,2,3,4-四氢-喹啉-4-基)-氨基曱酸萘-l-基曱基酯将溶解于二氯曱烷(35ml)的(R)-联萘酚加入包含4A分子筛(pellets)并安装有Soxhlet萃取器的烧瓶中。向该溶液中加入三甲氧基硼烷(279pl)并于氮气环境中将该混合物加热回流2小时。于氮气环境中浓缩该溶液，将所得残留物溶于二氯曱烷以得到手性硼催化剂(8.0ml)的二氯曱烷溶液。将乙烯基-氨基甲酸萘-1-基曱基酯(227mg)溶解于曱苯(2.5ml)和二氯曱烷(1.5ml)的混合物中并加入0.4M亚丙基-(4-三氟甲基-苯基)-胺/二氯曱烷溶液(2.75ml)。在氮气环境下于0。C经30分钟向其中逐滴加入上述制备(l.6ml)的手性硼催化剂的二氯甲烷溶液。在相同的温度下搅拌该混合物2小时，然后加热至室温并继续搅拌过夜。向该反应混合物中加入0.5NNaOH水溶液并用醚萃取。用饱和盐水洗涤有机层两次、经硫酸镁干燥并真空浓缩。通过柱层析(硅胶；己烷:乙酸乙酯=19:1—7:3)纯化所得残留物得到标题化合物(331mg)。MS(m/z):429[M+H]+。使用CHIRALPAKIB(DAICELCHEMICALINDUSTRIES,LTD.)于己烷乙醇=9:1,流速=5ml/min的条件下进行HPLC测得对映选择性为96。/。对映体过量(ee)。实施例14-16这些化合物的产率和对应选择性如表l所示，与实施例13相同的处理方式起始相应物质。表l<formula>formulaseeoriginaldocumentpage57</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage57</column></row><table>实施例17(2R，4S)-(2-乙基-6-三氟曱基-l,2,3，4-四氢-喹啉-4-基)-氨基曱酸萘-l-基曱基酯按照与实施例13相同的方法处理(l-苯并三唑-l-基-丙基)-(4-三氟曱基-苯基)-胺(352mg)得到标题化合物(272mg)。MS(m/z):429[M+H]+.对映选择性99%ee。实施例18(2R,4S)-2-乙基-6-三氟曱基-l,2,3，4-四氢-喹啉-4-基胺将实施例13得到的化合物(101mg)溶解于甲醇(2ml)和二氯甲烷(1ml)的混合物中，向该溶液中加入10%钯碳(IOOmg)并在氮气环境中于室温下搅拌该混合物l小时。过滤该混合物，真空浓缩滤液并用柱层析纯化所得残留物(NH-硅胶；己烷:乙酸乙酯=4:1—0:1)得到标题化合物(30mg)。MS(m/z):245[M+H]+，[a]D23:+29.1。(cl.0，曱醇)。实施例19(R)-2-乙基-6-三氟曱基-2,3-二氢-lH-喹啉-4-酮O-甲基-坊,OMe0NHH将上述实施例2(2)得到的化合物(2.43g)、盐酸曱氧胺(1.25g)、乙酸钠(1.64g)和水(2.4ml)加入四氢呋喃(22ml)中并于室温搅拌该混合物约48小时。向该混合物中加入曱苯(24ml)和水(12ml)，分离有机58层并用水(12ml)和饱和盐水(12ml)洗涤。减压浓缩有机层，通过柱层析纯化所得残留物并浓缩得到标题化合物的油性物质(1.92g，产率71%)。MS(APCI)m/z:273[M+H]+。(2)(2R，4S)-2-乙基-6-三氟曱基-1,2,3,4_四氢喹啉-4-基胺曱磺酸盐NHMsOH将上述实施例19(1)得到的化合物(500mg)加入压力容器并溶解于异丙醇中，加入10%4巴碳(57%湿产物；172mg)。用氮气置换后，用氢气将氮气置换三次并于5atoms40°C搅拌该混合物4小时。将混合物冷却后，过滤该混合物，用异丙醇(lml)洗涤不溶物。减压浓缩滤液，向残留物中加入异丙醇(1.5ml),然后向该:容液中逐滴加入溶解于异丙醇(0.5ml)的曱磺酸(176mg)。沉淀后，向该混合物中加入正-庚烷(3ml)并于20-30。C搅拌该混合物约0.5小时，于冰冷却下搅拌约0.5小时。过滤收集沉淀结晶，用正-庚烷(0.6ml)和异丙醇(0.4ml)的混合物洗涤。于约40。C减压干燥湿产物得到标题化合物的结晶(532mg，产率85%)。MS(APCI)m/z:245[M+H]+，228[M-NH2]。实施例20(R)冬(t三氟曱基-苯基氨基)-戊酸FaC、BrH2N'将(R)-3-氨基戊酸乙酯(0.5g)、4-溴三氟曱苯(0.62g)、碘化亚铜(0.053g)、碳酸钾(1.14g)和7jc(0.5ml)加入二曱基曱酰胺(5ml)中并在氮气环境中将该混合物密封，于100°C搅拌3天。将该混合物冷却，向该混合物中加入水和乙酸乙酯，加入2NHC1将该混合物的pH调59至3或更低。分离有机层，经石克酸镁干燥并减压浓缩。通过柱层析纯化所得残留物得到标题化合物(0.29g,产率40.3%)。MS(APCI)m/z:262[M+H]+。实施例21(l)(2R，4S)-2-乙基-4-(5-吗啉-4-基-嘧啶-2-基氨基)-6-三氟曱基-3，4-二氢-2H-喹啉-l-曱酸4-硝基苯酯将氯曱酸4-硝基苯酯(3.06g)加入上述实施例12所得化合物(1.24g)的氯苯(20ml)溶液中并逐滴加入嘧啶(1.03ml)。于室温搅拌过夜后，向该反应混合物中加入水和氯仿，分离有机层，用1NHC1、饱和碳酸氪钠水溶液和饱和盐水洗涤，经-琉酸镁干燥并真空浓缩。通过柱层析(NH-硅胶；己烷:乙酸乙酯17:3—3:2)纯化所得残留物得到标题化合物(1.35g)。MS(m/z):573[M+H]+。P)PR4S)-2-乙基4-0吗啉4-基-嘧啶-^基氨基)吒-三氟曱基-3,4-二氢-211-喹啉-1-曱酸叔-丁氧基羰基曱酯将羟基乙酸叔-丁基酯(70mg)和氢化钠(60。/。；21mg)加入上述实施例21(1)所得化合物(200mg)的四氢呋喃(3ml)溶液中并将该混合60物于50。C搅拌1小时。将该混合物冷却至室温，加入饱和碳酸氬钠水溶液和乙酸乙酯并分离有机层，用饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥并真空浓缩。通过柱层析(NH-硅胶；己烷:乙酸乙酯=9:1—3:2)纯化所得残留物得到标题化合物(183mg)。MS(m/z):566[M+H]+。实施例22(2R,4S)-4-[(3-氰基-5-三氟曱基-苄基)-(5-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-氨基]-2-乙基-6-三氟曱基-3,4-二氩-2H-喹啉小曱酸叔-丁氧基羰基曱酯将上述实施例21(2)所得化合物(177mg)在氮气环境中溶解于叔-丁基曱酯(3ml)中并将该溶液冷却至0°C。向其中加入四丁基碘化铵(46mg)、叔-丁醇钾(105mg)和3-溴曱基-5-三氟曱基-千腈(124mg),搅拌该混合物2小时。向该反应混合物中加入1NHC1和乙酸乙酯并分离有机层，用饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥并真空浓缩。通过柱层析(NH-硅胶；己烷:乙酸乙酯=4:1—3:2)纯化所得残留物得到标题化合物(39mg)。MS(m/z):749[M+H]+。实施例23(211，48)-4-[(3-氰基-5-三氟曱基-苄基)-(5-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3,4-二氢-2H-喹啉-l-甲酸羧基曱酯61将上述实施例22得到的化合物(37mg)溶解于4NHCl/二噁烷(2ml)中并于室温下搅拌6.5小时。向该反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯并分离有机层，用饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥并真空浓缩。通过柱层析(NH-硅胶；己烷:乙酸乙酯=1:0—17:3)纯化所得残留物得到标题化合物(26mg)。MS(m/z):693[M+H]+。参考实施例1(1)在氮气环境中于-40。C将三氟乙酸酐(7.7ml)逐滴加入5-溴戊酸(5g)的四氢呋喃(25ml)溶液中并于-40。C搅拌该溶液30分钟。于-40。C向该混合物中加入叔-丁醇(25ml)并在将温度逐渐升至室温的同时继续搅拌3小时。向该混合物中加入水和乙酸乙酯并分离有机层，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤三次，然后用饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥并真空浓缩以得到5-溴戊酸叔-丁基酯(5.88g)。MS(m/z):237/239[M+H]+。(2)将碳酸钾(2.54g)加入上述实施例(l)所得5-溴戊酸叔-丁基酯(4.3g)和2-氯嘧咬-5-醇(2g)的二曱亚砜(8.6ml)溶液中并于40°C将该混合物搅拌过夜。将该混合物冷却至室温，加入水和乙酸乙酯并分离有机层，用饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥并真空浓缩。通过柱层析(NH-硅胶；己烷乙酸乙酯=49:1—9:1)纯化所得残留物得到5-(2-氯嘧啶-5-基氧基)戊酸叔丁基酯(3.82g)。MS(m/z):287/289[M+H]+,Br/^A0々H，+l人参考实施例24-(6-溴-吡啶-3-基)-吗啉o+fBu02C'N丄NCIN、^、NBr将三(二亚苄基丙酮)二钯(840mg)、4,5-双(二苯基膦基)-9，9-二曱基氧杂蒽(1.6g)和叔-丁醇钠(6.6g)加入吗啉(2ml)和2-溴-5-碘-吡啶(7.8g)的甲苯(230ml)溶液中并在氮气环境中于室温下搅拌该混合物过夜。向该混合物中加入水和乙酸乙酯并分离有机层，用饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥并真空浓缩。通过柱层析(NH-硅胶；己烷:乙酸乙酯=9:1—7:3)纯化所得残留物得到标题化合物(5.07g)。MS(m/z):243/245[M+H]+。参考实施例3(1)叔-丁基曱基2,2-二曱基-丙二酸酯Me02CvC02'Bu-^Me02CxC02'Bu'H3CCH;j将氢化钠(60%;500mg)加入叔-丁基曱基丙二酸酯(1g)的四氢呋喃(50ml)溶液中并于0°C搅拌该混合物IO分钟。向该混合物中加入碘曱烷(0.78ml)并继续搅拌3小时。向该混合物中加入饱和盐水和乙酸乙酯并分离有机层，经硫酸镁干燥并真空浓缩得到标题化合物(1.12g)。MS(m/z):147[M+H]+。(2)3-羟基-2,2-二曱基-丙酸dl-丁基酯MeOsCxCC^Bu_^HQ^^C02fBuH3CCH;jH^CCH3将1M三-叔-丁氧基氢化铝锂/四氢呋喃溶液(14ml)在氮气环境中经15分钟逐滴加入叔-丁基曱基2,2-二甲基-丙二酸酯(1.12g)的四63氢吹喃溶液(30ml)中并将该混合物回流加热2小时。将该混合物冷却至室温，加入饱和氯化铵水溶液和乙酸乙酯并分离有机层，用水和饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥并真空浓缩得到标题化合物(800mg)。MS(m/z):175[M+H]+。参考实施例4(1)2-千氧基-5-溴-嘧啶将诈又-丁醇钾(6.96g)加入5-溴-2-氯-嗜啶(10g)和节醇(6.4ml)的N,N-二曱基甲酰胺溶液中(140ml)并于室温下搅拌该混合物1.5小时。向该混合物中加入水，过滤收集沉淀固体，.用曱醇洗涤，干燥后得到标题化合物(10.6g)。MS(m/z):265/267[M+H]+。(2)4-(2-苄氧基-嘧咬-5-基)-吗啉将三(二亚千基丙酮)二钯(1.78g)、2-(二-叔-丁基膦)联苯(2.32g)和叔-丁醇钠(4.49g)加入2-千氧基-5-溴-嘧啶(10.3g)和吗啉(4.1ml)的曱苯溶液(180ml)中并在氮气环境中于50°C搅拌该混合物1小时。将该反应混合物冷却至室温。加入水和乙酸乙酯并分离有才几层，用饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥并真空浓缩。用乙酸乙酯和己烷研磨残留物得到标题化合物(9.12g)。MS(m/z):272[M+H]+。(3)5-吗啉-4_基-嘧啶-2-醇盐酸盐将4N-HCl/二瞎烷(100ml)加入4-(2-千氧基-嘧啶-5-基)-吗啉(8.4g)中并于50°C搅拌该混悬液l小时。将该反应混合物冷却至室温，过滤收集沉淀固体，用己烷洗涤，干燥后得到标题化合物(7.49g)。MS(m/z):182[M+H]+。(4)4-(2-氯-嘧啶-5-基)-吗啉将磷酰氯(16ml)经10分钟加入5-吗啉-4-基-嘧咬-2-醇盐酸盐(7.49g)和二曱基苯胺(llml)的乙腈(150ml)溶液中并回流加热该混合物7.5小时。将该反应混合物冷却至室温，加入饱和石友酸氬钠水溶液和氯仿的混合物。用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸4^干燥并真空浓缩。通过柱层析(NH-硅胶；己烷:乙酸乙酯=4:1—l:l)纯化所得残留物得到标题化合物(4.6g)。MS(m/z):200/202[M+H]+。参考实施例5乙烯基-氨基曱酸萘-1-基甲基酯于0。C将丙烯酰氯(5.4ml)的曱苯(20ml)溶液逐滴加入叠氮化钠的水溶液(33ml)中，并于相同温度下搅拌该混合物45分钟。将该混合物加热至室温后，加入^t包和石灰酸氩钠水溶液并用#;和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥。加入曱苯，将所得曱苯溶液稀释至67ml。于85。C将该曱苯溶液(54ml)加入萘-l-基-曱醇(5.67g)、吡咬(1.45ml)、氢醌(197mg)和曱苯(llml)的混合物中并于相同温度下搅拌该混合物1.5小时。将该反应混合物冷却至室温，加入饱和石友酸氬钠水溶液和乙酸乙酯，用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并真空浓缩。向所得残留物中加入异丙醇和己烷，滤掉不溶物并再次真空浓缩滤液。通过柱层析(NH-硅胶；己烷:乙酸乙酯=4:1—l:l)纯化所得残留物得到标题化合物(3.28g)。MS(m/z):245[M+NH4]+。参考实施例63-溴曱基-5-三氟曱基-千腈(l)将3-硝基-5-(三氟曱基)苯曱酸(50g)溶解于四氢呋喃(300ml)中，在氮气环境中于0。C经2小时向其中逐滴加入l.OM-硼烷四氢呋喃复合物/四氢呋喃(300ml)并于75。C搅拌该混合物1.5小时。将该反应溶液冷却至室温并减压浓缩，向其中加入lN-盐酸，用乙酸乙酯萃取该混合物。先后用水和饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并减压浓缩得到(3-硝基-5-三氟曱基-苯基)-曱醇粗品。将该产物溶解于曱醇(500mL)并向其中加入10%把石友(5g)，在氢气环境中于室温下搅拌该混合物过夜。过滤除去催化剂，减压浓缩滤液得到(3-氨基-5-三氟甲基-苯基)-曱醇粗品。将溴化铜(II)(53.6g)加入乙腈(500ml),然后在冰冷却下逐滴加入叔-丁腈(35.7ml)并在氮气环境中搅拌该混合物5分钟。在水冷却下经1小时15分钟向该反应混合物中逐滴加入上述(3-氨基-5-三氟甲基-苯基)-曱醇粗品的乙腈溶液并在氮气环境中于室温下搅拌该混合物过夜。向该反应混合物中加入1N-盐酸并用乙酸乙酯萃取该混合物。先后用1N-盐酸、水和饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并减压浓缩。通过硅胶柱层析(己烷:乙酸乙酯=7:1—4:1)纯化所得残留物得到(3-溴-5-三氟曱基-苯基)-曱醇(40.7g)。NMR(CDC13):1.90(1H,t),4.76(2H,d),7.56(1H,s),7.68(1H,s),667.72(1H，s)。(2)将(3-溴-5-三氟曱基-苯基)-曱醇(33.9g)溶于N,N-二曱基曱酰胺(400mL)中并向其中加入氰化锌(II)(16.39g)和四(三苯基膦)合钯(7.68g)，在氮气环境中于120。C搅拌该混合物2小时。将该混合物冷却至室温，经CeliteW过滤，减压浓缩滤液。向其中加入水并用乙酸乙酯萃取该混合物。用饱和盐水洗涤有机层，经辟u酸镁干燥并减压浓缩。通过硅胶柱层析(己烷:乙酸乙酯=2:1)纯化所得残留物得到3-羟曱基-5-三氟曱基-苄腈(23.4g)。NMR(CDC13):2.09(1H,t),4.85(2H，d),7.83(1H,s)，7.87(2H,s)。(3)将3-羟曱基-5-三氟曱基-苄腈(23.4g)溶解于二氯曱烷(230mL)中并向其中加入四氯化碳(42.4g),然后在冰冷却下加入三苯膦(32.0g)并于室温下将该混合物搅拌30分钟。减压浓缩该反应溶液。通过硅胶柱层析(己烷:乙酸乙酯=10:1)纯化所得残留物得到3-溴曱基-5-三氟曱基-节腈(25.5g)。NMR(CDC13):4.51(2H,s),7.86(1H，s),7.88(2H，s)。工业适用性本发明可用于制备旋光四氢喹啉衍生物，其可用于治疗和/或预防例如动脉硬化性疾病、高脂血症、血脂障碍及类似疾病，其中CETP抑制剂有效。本发明也可用于制备其合成中间体。6权利要求1.一种制备式I-a所示(2R，4S)-2-乙基-6-三氟甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基胺或其盐的方法包括在钯催化剂存在下催化还原(R)-2-乙基-6-三氟甲基-2，3-二氢-1H-喹啉-4-酮肟或(R)-2-乙基-6-三氟甲基-2，3-二氢-1H-喹啉-4-酮O-烷基-肟，然后在需要时将该产物转化成其盐。2.—种制备(2R,4S)-2-乙基-6-三氟曱基-l，2,3,4-四氢喹啉-4-基胺或其盐的方法，包括以下步骤(a)将(R)-3-氨基戊酸或其烷基酯与式I-f化合物反应形成(R)-3-(4-三氟甲基-苯基氨基)-戊酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>其中L表示离去基团；(b)将(R)-3-(4-三氟甲基-苯基氨基)-戊酸与五氧化二磷反应形成(R)-2-乙基-6-三氟甲基-2，3-二氢-lH-喹啉-4-酮；(c)将(R)-2-乙基-6-三氟甲基-2，!3-二氢-lH-喹啉4-酮转化成(R)-2-乙基-6-三氟甲基-2,3-二氢-^-喹啉-4-酮肟或(11)-2-乙基-6-三氟甲基-2,3-二氢-lH-会啉-4-酮O-烷基-肟；及(d)在钯催化剂存在下催化还原(R)-入乙基-6-三氟曱基_2,3_二氢-lH-喹啉-4-酮坊或(R)-2-乙基-6-三氟甲基-2，3-二氢-lH-喹啉-4-酮O-烷基-肟，然后在需要时将该产物转化成其盐。3.—种制备(2R,4S)-2-乙基-6-三氟甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基胺或其盐的方法，包括在旋光酸催化剂存在下将亚丙基-(4-三氟甲基-苯基)-胺或其等价物与通式I-g:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>所示任选被保护的乙烯基胺(其中R'和R"相同或不同，并且氢或氨基-保护基团，或R'和R"结合在一起形成氨基-保护基团)不对称环化反应，制备通式I-h:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>的化合物(其中所述符号具有上述相同意义)，然后必要时将该产物脱保护，在需要时将该产物转化成其盐。4.一种制备如式I所示化合物或其药学可接受盐的方法<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>其中R^为氢原子、任选被取代的烷氧基羰基基团、任选被取代的氨甲酰基基团、任选被取代的烷基基团、任选被取代的烷酰基基团、含有1-4个独立选自氧、硫和氮原子的杂原子的饱和或不饱和单环或双环杂环基团(该杂环基团任选被取代)，或含有1-4个独立选自氧、硫和氮原子的杂原子的饱和或不饱和单环或双环杂环羰基基团(该杂环基团任选被取代)；RA4为任选被取代的亚烷基基团；R^为含有1-4个独立选自氧、硫和氮原子的杂原子的饱和或不饱和单环或双环杂环基团，其中该杂环基团被1-5个选自下列基团的取代基取代，或该杂环基团被1-5个选自下列基团的取代基取代并进一步被卣素原子、氧代和/或羟基基团取代氰基基团、硝基基团、羧基基团、磺基基团、C3，u)烷基基团、被取代的烷基基团、任选被取代的环烷基基团、任选被取代的烯基基团、Cwo烷氧基基团、被取代的烷氧基基团、任选被取代的环烷氧基基团、任选被取代的烷氧基羰基基团、任选被取代的氨曱酰基基团、任选被取代的亚氨代氨基甲酰基基团、任选被取代的烷基硫基基团、任选被取代的烷基亚磺酰基基团、任选被取代的烷基磺酰基基团、任选被取代的氨基基团、任选被取代的奠/黄酰基基团、任选被取代的烷酰基基团、含有1-4个独立选自氧、硫和氮原子的杂原子的饱和或不饱和单环或双环杂环基团(该杂环基团任选被取代)、含有1-4个独立选自氧、硫和氮原子的杂原子的饱和或不饱和单环或双环杂环氧基基团(该杂环氧基基团任选^皮取代)、含有1-4个独立选自氧、硫和氮原子的杂原子的饱和或不饱和单环或双环杂环羰基基团(该杂环羰基基团任选被取代)；及RA"为任选含有1-3个独立选自氧、硫和氮原子的杂原子的芳香环(该芳香环任选被取代)；包括根据权利要求1、2或3的方法制备(2R,4S)-2-乙基-6-三氟甲基-l，2，3,4-四氢喹啉-4-基胺或其盐，并分别引入-RAs、-RA1和-RA4-RA1G，在需要时再将该产物转化成其药学可接受的盐。5.—种制备式I所示化合物或其药学可接受盐的方法其中R"为氢原子、任选被取代的烷氧基羰基基团、任选被取代的氨曱酰基基团、任选被取代的烷基基团、任选被取代的烷酰基基团、含有l-4个独立选自氧、硫和氮原子的杂原子的饱和或不饱和单环或双环杂环基团(该杂环基团任选被取代)，或含有1-4个独立选自氧、硫和氮原子的杂原子的饱和或不饱和单环或双环杂环羰基基团(该杂环基团任选被取代)；RM为任选被取代的烯基基团；RM为含有l-4个独立选自氧、硫和氮原子的杂原子的饱和或不饱和单环或双环杂环基团，其中该杂环基团被1-5个选自下列基团的取代基取代，或该杂环基团被1-5个选自下列基团的取代基取代并进一步被卣素原子、氧代和/或羟基基团取代氰基基团、硝基基团、羧基基团、磺基基团、<:3.1()烷基基团、被取代的烷基基团、任选被取代的环烷基基团、任选被取代的烯基基团、Cwo烷氧基基团、被取代的烷氧基基团、任选被取代的环烷氧基基团、任选被取代的烷氧基羰基基团、任选被取代的氨曱酰基基团、任选被取代的亚氨代氨基曱酰基基团、任选被取代的烷基硫基基团、任选被取代的烷基亚磺酰基基团、任选被取代的烷基磺酰基基团、任选被取代的氨基基团、任选被取代的氨磺酰基基团、任选被取代的烷酰基基团、含有1-4个独立选自氧、硫和氮原子的杂原子的饱和或不饱和单环或双环杂环基团(该杂环基团任选被取代)、含有l-4个独立选自氧、硫和氮原子的杂原子的饱和或不饱和单环或双环杂环氧基基团(该杂环氧基基团任选被取代)、含有l-4个独立选自氧、碌u和氮原子的杂原子的饱和或不饱和单环或双环杂环羰基基团(所述杂环羰基基团任选被取代)；及RAw为任选含有1-3个独立选自氧、硫和氮原子的杂原子的芳香环(该芳香环任选被取代)；包括根据权利要求1、2或3的方法制备(2R,4S)-2-乙基-6-三氟曱基-l,2,3,4-四氬喹啉-4-基胺或其盐，并先引入-RA5然后分别引入-RA1和-RA^rA^在需要时再将该产物转化成其药学可接受的盐。6.—种制备通式II化合物，其前体药物或该化合物或该前体药物的药学可接受盐的方法^B1其中R^为氢、YB、WB-XSlWB-YB;WB为羰基、硫代羰基、亚磺酰基或磺酰基；xB为-o-yB、-s-yb、-:^(印-丫8或^(丫8)2;及各情况下的yB独立为zb或i-io元全饱和、部分不饱和或完全不饱和的直链或支链碳链，其中除接头以外该碳原子可被一个或两个独立选自氧、硫和氮的杂原子置换；该碳原子可被卣素单、双或三取代，该碳原子可被羟基单取代并且该碳原子可被氧代单取代；该辟^可被氧代单或双取代；该氮可被氧代单或双取代；并且该碳链可被ZB单取代；ZB为包含1-4个独立选自氧、硫和氮的杂原子的部分饱和、完全饱和或完全不饱和3-8元环，或任选包含1-4个独立选自氧、硫和氮的杂原子的二环，其中两个部分饱和、完全饱和或完全不饱和的3-6元环稠合；ZB基团可被1、2或3个选自卣素、((:2-<:6)烯基、(d-C6)烷基、羟基、(CrC6)烷氧基、(CrC0烷基硫基、氨基、硝基、氰基、氧代、羧基、(Q-C6)烷氧基羰基、单-N-(d-C6)烷基氨基和二-N，N-(d-C6)烷基氨基的取代基独立取代；该(d-Q)烷基取代基可被l、2或3个选自卤素、羟基、(d-Q)烷氧基、(C广C4)烷基硫基、氨基、硝基、氰基、氧代、羧基、(CVC6)烷氧基羰基、单-N-(d-C6)烷基氨基和二-N,N-(d-c6)烷基氨基的取代基独立取代；该(Q-C6)烷基取代基可被1-9个氟原子取代；R^为氢或QB;(为1-6元完全饱和、部分不饱和或完全不饱和的直链或支链碳链，其中除接头以外该碳原子可被一个独立选自氧、硫和氮的杂原子置换；该碳原子可被卣素单-、双-或三取代，该碳原子可被羟基单取代并且该碳原子可被氧代单取代；该硫可被氧代单或双取代；该氮可被氧代单或双取代；并且该碳链可被VB单取代；VB为包含1-4个独立选自氧、」琉和氮的杂原子的部分饱和、完全饱和或完全不饱和3-8元环，或任选包含1-4个独立选自硫、氮和氧的杂原子的二环，其中两个部分饱和、完全饱和或完全不饱和的3-6元环稠合；该VB基团可被1、2或3个选自卣素、(Q-Q)烷基、(C2-C6)烯基、羟基、(C!-C6)烷氧基、(d-CO烷基硫基、氨基、硝基、氰基、氧代、羧基、(d-C6)烷氧基羰基、单-N-(Q-C6)烷基氨基和二-N,N-(Q-C6)烷基氨基的取代基取代；该(d-C6)烷基和(C2-Q)烯基基团可被l、2或3个选自羟基、(CrQ)烷氧基、(C广C4)烷基硫基、氨基、硝基、氰基、氧代、羧基、(C广C6)烷氧基羰基、单-N-(C广C6)烷基氨基和二-N，N-(d-C6)烷基氨基的取代基取代；该(d-C6)烷基和(C2-C6)烯基基团可被1-9个氟原子取代；RB4为QB1或VB；QB1为1-6元全饱和、部分不饱和或完全不饱和的直链或支链碳链，其中除接头以外该碳原子可被一个独立选自氧、疏和氮的杂原子置换；该碳原子可被离素单-、双-或三取代，该碳原子可被羟基单取代并且该碳原子可被氧代单取代；该硫可被氧代单或双取代；该氮可被氧代单或双取代；并且该碳链可被vw单取代；VB1为包含1-2个独立选自氮、硫和氧的杂原子的部分饱和、完全饱和或完全不饱和3-6元环；该V^基团可被1、2、3或4个选自卤素、(d-Q)烷基、(C广C6)烷氧基、氨基、硝基、氰基、(d-C6)烷氧基羰基、单-N-(C广C6)烷基氨基和二-N,N-(C,-Q)烷基氨基的取代基取代；该(CrC6)烷基基团可被氧代单-取代；该(C广Q)烷基可被1-9个氟原子取代；前提是RB3必须包括VB或RB4必须包括VB1,包括根据权利要求1、2或3的方法制备(2R,4S)-2-乙基-6-三氟曱基-l，2，3,4-四氢喹啉-4-基胺或其盐，并引入-RB1、-(:001184和-1^3，在需要时再将该产物转化成其前体药物或该化合物或前体药物的药学可接受盐。7.制备通式m化合物或其药学可接受的盐、溶剂合物、对映体、外消旋化合物、非对映体或非对映体混合物的方法其中n为0、1、2或3;yc为单键、C=0或-S(O)t并且t为0、l或2;Rd选自下列基团羟基、(C广C6)烷基、芳基、(C2-Q)烯基、(d-Q)-卣代烷基、(C广C6)烷基杂环基、(C3-Cs)环烷基、(C广C6)烷基环烷基、(CrQ)烷基芳基、杂环基、(C广C6)烷基醇、(C广Cs)烷氧基、芳氧基、-0(<:2《6)烯基、-0(<^《6)卣代烷基、-0(C广C6)烷基杂环基、-0(。3-(:8)环烷基、-0(<:1-(:6)烷基环烷基、-NR。RC8和-O(CrQ)烷基芳基、-o-杂环基、-0(<^-(:6)烷基杂环基、(c,-c6)烷基-0-C(0)NRC7RC8、(C广c6)烷基-NRC7C(0)NRC7RC8和(Cq-Q)烷基-COORcu;前提是当Ye为-S(0)t时R^不为羟基；且该环烷基、该芳基和该杂环基可被l-3个独立选自以下基团的取代基取代氧代、羟基、卤素、(C广C6)烷基、(C2-Q)烯基、(C2-C6)炔基、(Q-C6)烷氧基、(C广Q)卣代烷基、(C广Q)烷基醇、CONRcllRC12、-NRC11S02RC12、-KRCUCORC^(Co-C3)烷基-NRC"RC12、(C广C3)烷基CORcll、(C0-C6)烷基-COORC"、氰基、(d-Q)烷基环烷基、苯基、-0(<:1-(:6)烷基环烷基、-0(cvc6)烷基芳基、-0((:1-(:6)烷基杂环基和((:1-(:6)烷基芳基；RC4a为杂环基基团，其被1-3个独立选自以下基团的取代基取代(OC6)烷基、(QrC6)烯基、(C。-C3)烷基-CN、(C3-Q)烷氧基、(d-C6)烷基醇、(CrC6)卣代烷基、-OCONRaiRcl2、(C广C6)烷基NRC11RC12[该(c广C6)烷基可被-ora()或-c(0)orcl()取代]、(c0-c6)烷基-NRC11S02RC12、(CQ-C6)烷基-C(0)NRC11RC12、(CVC6)烷基-NRC11C(0)RC12、(Co-C6)烷基-NRC11C(0)0RC12、(QrC6)烷基-NRCHCHRdGCCbNRC12、(C。-C6)烷基-CO(0)RC11、(C。-C6)烷基-S02NRC11RC12、(Co-C6)烷基-SOtRC11、(<33《8)环烷基、(C广C6)烷基环烷基和(QrC6)烷基杂环基[该(QrC6)烷基杂环基的杂环基环可被卣素、(C广C6)烷基、氧代、-C02RC1、VNRC11RC1^W<];R"b选自下列基团(C厂Q)烷基芳基、(C2-C6)烯基芳基、(C2-C6)炔基芳基、(C广C6)烷基杂环基、(C2-C6)烯基杂环基、(d-C6)烷基环烷基和(CrC6)烷基-0-(C,-C6)烷基芳基，且该环烷基、该芳基和该杂环基可被1-3个独立选自以下基团的取代基取代羟基、氧代、-S(C广C6)烷基、(C广C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2画Cs)炔基、(C广C6)卤代烷基、卣素原子、(CrQ)烷氧基、芳氧基、(C2-Q)烯氧基、(d-Q)卤代烷氧基烷基、(Co-C6)烷基-NRCHRC12、-0(<:1-(36)烷基芳基、硝基、氰基、(CrC6)卤代烷基醇和(d-C6)烷基醇；RC6独立选自以下基团氢、(C广Q)烷基、(C2-Ce)烯基、羟基、-corc7、(c广C6)烷氧基、芳氧基、-0(C2-C6)烯基、-0(<:1-(:6)卣代烷基、(C广C6)烷基-NRC7RC8、(C3-Q)环烷基、杂环基、芳基、(C，-Q)烷基-0-C(0)NRC7RC8、(C广C6)烷基-NRC7C(0)NRC7RC8和(C广C6)烷基环烷基，RC7和RC8独立选自以下基团氢、(C广Q)烷基、((32-(36)烯基、(C2-C6)炔基、-0(<^-(:6)烷基、(c广C6)卣代烷基、-o-芳基、-o(crc8>环烷基、-O-杂环基、-NE^RC8,(d-Q)烷基环烷基、-0((^-(^6)烷基-环烷基、-0((^-(26)烷基杂环基、(C广C6)烷基杂环基、-O(C广C6)烷基芳基、(C3-Q)环烷基、杂环基、芳基和(d-C6)烷基芳基；且该烷基、该环烷基、该杂环基和该芳基可被1-3个独立选自以下基团的取代基取代羟基、CN、卤素、(Ct-Q)烷基、(C广C6)烷氧基、(C,-Q)卤代烷基和NRG"RG^;或RO和RGs可结合形成含氮杂环，其进一步包含0、l或2个选自氧原子、氮原子和硫原子的杂原子，且该含氮杂环可被氧代或(C,《6)烷基取代；Rcio、RC"和RCi2独立选自以下基团氢、(c广C6)烷基、(C2_c6)烯基、(C3-Cg)环烷基、杂环基、芳基和(Q-C6)烷基芳基；且该烷基、该芳基、该环烷基和该杂环基可被1-3个独立选自卤素原子、(CrC6)烷基杂环基和(d-Q)卣代烷基的取代基取代；或Rai和Ra2可结合形成含氮杂环，其进一步包含0、l或2个选自氧原子、氮原子和硫原子的杂原子，且该含氮杂环可被氧代、(C!-C6)烷基、-CORC7和-S02R。取代；包括根据权利要求1、2或3的方法制备(2R,4S)-2-乙基-6-三氟甲基-l，2，3,4-四氢喹啉-4-基胺或其盐，并分别qA-(CHRC6)n-Yc-Rcl、-1^4&和-:^41),在需要时再将该产物转化成其药学可接受的盐、溶剂合物、对映体、外消旋化合物、非对映体或非对映体的混合物。8.—种制备(R)-2-乙基-6-三氟曱基-2，3-二氢-lH-喹啉-4-酮的方法，包括将五氧化二磷与(R)-3-(4-三氟曱基-苯基氨基)-戊酸反应。9.权利要求2、4、5、6、7或8的方法，其中五氧化二磷与(R)-3-(4-三氟曱基-苯基氨基)-戊酸的反应在有机磺酸或有机硅氧烷存在下进行。10.权利要求9的方法，其中所述有机磺酸或有机硅氧烷为曱磺酸。11.权利要求l、2、4、5、6或7的方法，其中所述4巴催化剂为钯碳。12.—种制备如通式I-h所示化合物的方法NR'R"H其中R'和R"相同或不同，并且氢或氨基-保护基团，或R'和R"结合在一起形成氨基-保护基团，包括在旋光酸催化剂存在下将通式I-g:NR'R"、CH2所示的任选被保护的乙烯基胺与亚丙基-(4-三氟曱基-苯基)-胺或其等价物不对称环化反应，其中所述符号具有与上述相同的含义。13.权利要求3、4.、5、6、7或12的方法，其中R'和R"相同或不同，并且氢、叔-丁氧基ll&基团、千氧基羰基基团、9-芴基-曱氧基羰基基团、2,2,2-三氯乙氧基羰基基团、烯丙氧基羰基基团、1-萘曱氧基羰基基团、2-萘曱氧基羰基基团、三氟乙酰基团、对-曱苯磺酰基基团或硝基苯磺酰基基团；或R'和R"结合在一起形成邻苯二曱酰基基团。14.权利要求13的方法，其中R'和R"为相同或不同，氢、节氧基羰基基团、叔-丁氧基羰基基团、1-萘甲氧基羰基基团或2-萘甲氧基羰基基团。15.权利要求3、4、5、6、7或12的方法，其中所述旋光酸催化剂为旋光Lewis酸催化剂。16.权利要求15的方法，其中所述旋光Lewis酸催化剂为含Lewis酸性原子和选自联萘酚衍生物、1,1-联萘酚衍生物或1,1-八氬联萘酚衍生物的旋光配基的化合物。17.权利要求15的方法，其中所述旋光Lewis酸催化剂为含旋光配基和Lewis酸性原子的化合物，并且该旋光配基为3,3"-[氧基双(亚曱基)]双-(lR,l"R)-l,r-联-2-萘酚、(R)-l,l'-联萘酚、(R)-3，3'-二溴-1,1'-联-2-萘酚、(R)-6，6'-二溴-l，l'-联-2-萘酚、(R)-5,5'，6,6',7,7'，8,8，-八氢-联-2-萘酚、(R)-或(S)-5，5',6,6'-四甲基-3,3'-二-叔-丁基-l,l'-联苯-2,2'-二醇、(11，11)-或(8,8)-1,2-二苯基画1,2-乙二醇、(1R，2R)-或(lS，2S)-l,2-二苯基乙二胺、D-或L-酒石酸二异丙基酯、TADDOL、(R)-或(S)-2-(二苯基羟甲基)吡咯烷、(R)-或(S)-3-(lH-吲哚-3-基)-2-(曱苯-4-磺酰基氨基)-丙酸、(R，R)-或(S,S)-2，2'-双(4-叔-丁基-2-蝶唑啉-2-基)丙烷、(R,R)-或(S,S)-2,2'-双(4-苯基-2-嚼唑啉-2-基)丙烷；或(R)-或(S)-2,2'-双(二苯基膦基)-U'-联萘。18.权利要求15的方法，其中所述旋光Lewis催化剂为含旋光配基和Lewis酸性原子的化合物，并且该旋光配基为3,3"-[氧基双(亚曱基)]双-(lR,l"R)-l,l'-联-2-萘酚、(R)-l，r-联萘酚、(R)-3，3'-二溴-l,l'-联画2-萘酚、(R)-6,6'-二溴-l，r-联-2-萘酚、(R)-5，5',6,6',7，7,8,8'-八氢誦联-2-萘酚或(R)-5,5'，6,6'-四曱基-3,3'-二-叔-丁基-l,l'-联苯-2,2'-二醇。19.权利要求16、17或18的方法，其中所述Lewis酸性原子为硼、铝、钛或镱。20.(R)-2-乙基-6-三氟曱基-2,3-二氢-lH-喹啉-4-酮。21.(R)-2-乙基-6画三氟曱基-2,3-二氬画lH-喹啉-4-酮肟或(R)-2國乙基-6-三氟曱基-2,3-二氢-1H-喹啉-4-酮0-曱基-肟。全文摘要本发明提供了制备旋光四氢喹啉衍生物的方法，其可用于治疗和/或预防例如动脉硬化性疾病、血脂障碍及类似疾病。本发明也提供了制备其合成中间体的方法。具体而言，通过更少的步骤制备(2R，4S)-2-乙基-6-三氟甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基胺或其盐而不需要光学拆分，从该胺化合物可获得旋光四氢喹啉衍生物。文档编号C07D215/00GK101466679SQ20078002014公开日2009年6月24日申请日期2007年3月29日优先权日2006年3月30日发明者东岛孝典,中村惠宣,冈本征己,林则充,森敬和,樱木明,洼田均,滨田刚申请人:田边三菱制药株式会社