一种克拉霉素离子对脂质体注射液及其制备方法
【专利摘要】本发明涉及一种采用胆固醇琥珀酸单酯(CHEMS)制备克拉霉素离子对脂质体注射液的方法。以100ml注射液计，其包含：克拉霉素0.05g～0.8g；胆固醇琥珀酸单酯0.3g～1.0g；高纯蛋黄卵磷0.8g～5g；MPEG-DSPE0.05～0.5g；Na2HPO4·12H2O0.2～0.4g；NaH2PO4·2H2O0.1～0.2g；KH2PO40.01～0.03g；NaCl0.7～0.9g；KCl0.01～0.03g；注射用水70g～90g，本发明的克拉霉素脂质体注射液，理化性质符合静脉用药要求。同时，本研究采用在全球首次将离子对技术应用于纳米制剂的制备，提高了克拉霉素的跨膜能力，降低细菌耐药性，提高药效。本研究所制备的样品长期储存物理化学稳定性良好，并且血管刺激性小，能够提高患者顺应性，提高疗效。
【专利说明】一种克拉霉素离子对脂质体注射液及其制备方法
【技术领域】
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[0001]本发明属于药物制剂领域，具体而言，特别是涉及一种采用胆固醇琥珀酸单酯(CHEMS)制备克拉霉素离子对脂质体注射液的方法。
【背景技术】
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[0002]克拉霉素(clarithromycin, CLA)化学名是6_0_甲基红霉素，因此也称为甲红霉素，1981年由日本大正制药公司以红霉素为原料，将6位羟基用甲氧基取代而成。红霉素是第一个开发成功的大环内酯类抗生素，也是其代表药物。但红霉素对革兰氏阴性菌作用较差，易使这些菌产生耐受性；其在酸性条件下也不稳定，血药和尿药浓度低，胃肠道副反应亦大。近十多年来人们认识到红霉素对日益流行的革兰氏阳性菌，包括耐药性金黄色葡萄球菌及较难控制的支原体、衣原体和军团菌等具有较好的疗效，为克服红霉素的上述缺陷，各国制药公司投入了大量的人、物、财力与时间进行红霉素衍生物的研究与开发。代表药物克拉霉素就是将红霉素的分子结构进行改造得到的产物。化学结构式如下所示:
[0003]
【权利要求】
1.一种克拉霉素离子对脂质体注射液，其特征在于:按10ml计，其包含:
其中，MPEG-DSPE是二硬脂酰磷脂酰乙醇胺的聚乙二醇化衍生物一甲氧基封端，使用PEG化的磷脂制备的脂质体可以显著提高脂质体的空间稳定性，延长体内循环时间；蛋黄卵磷脂PC-98T为高纯蛋黄卵磷脂，PC含量大于98%，能够充分保证克拉霉素离子对载在脂质体的磷脂膜上；克拉霉素与胆固醇琥珀酸单酯的质量比为1:1~1:3。
2.根据权利要求1所述的克拉霉素离子对脂质体注射液，其特征在于:以10ml注射液计，其包含:
其余为注射用水 其中，克拉霉素和胆固醇琥珀酸单酯的质量比为1:2。
3.根据权利要求1或2所述的克拉霉素离子对脂质体注射液，其特征在于:脂质体的粒径在70.lnm，ζ电位在-39.94mv，pH值>7，包封率>95%。
4.一种如权利要求1所述的克拉霉素离子对脂质体注射液的制备方法，其特征在于:以制备10ml注射液计，该方法包括:
步骤 1:将 Na2HPO4.12H200.2 ~0.4g、NaH2PO4.2H200.1 ~0.2g、KH2PO40.01 ~0.03g、NaCl0.7~0.9g、KC10.01~0.03g分散于10mL注射用水中，使其全部溶解，制得水相，60 C保温备用； 步骤2:将蛋黄卵磷脂0.8g~5g、克拉霉素0.05g~0.5g、胆固醇琥珀酸单酯0.3g~0.8g、MPEG-DSPE0.05~0.5g用适量无水乙醇溶解，旋转蒸发除掉乙醇后，氮气吹干；将所得的磷脂干膜用步骤I制得的水相在60°C水化30min，得克拉霉素脂质体粗分散体系，备用； 步骤3:将脂质体粗分散体系转移至高压均质机中进行均质； 步骤4:将步骤3均质后的脂质体用0.1mol吨―1氢氧化钠或盐酸溶液调节pH值至8.0,备用; 步骤5:将步骤4调过pH的脂质体制剂用配备10nm聚碳酸酯膜的脂质体挤出器循环挤出4次，装瓶，氮气灌封，即得克拉霉素离子对脂质体注射液；其中克拉霉素含量为0.05g ~0.5g。
5.根据权利要求4所述的克拉霉素离子对脂质体注射液的制备方法，其特征是，该方法操作步骤如下:
步骤 1:将 Na2HPO4.12H200.29g、NaH2PO4.2Η200.13g, KH2PO40.02g、NaC10.8g、KC10.02g分散于10mL注射用水中，使其全部溶解，制得水相，60°C保温备用； 步骤2:将蛋黄卵磷脂4.5g、克拉霉素0.5g、胆固醇琥珀酸单酯0.65g、MPEG-DSPE0.5g用适量无水乙醇溶解，旋转蒸发除掉乙醇后，氮气吹干；将所得的磷脂干膜用步骤I制得的水相在60°C水化30min，得克拉霉素脂质体粗分散体系，备用； 步骤3:将脂质体粗分散体系转移至高压均质机中进行均质，以冰水浴控制均质温度在40°C以下，5800psi均质8次； 步骤4:将步骤3均质后的脂质体用0.1mol吨―1氢氧化钠或盐酸溶液调节pH值至8.0，备用; 步骤5:将步骤4调过pH的脂质体制剂用配备10nm聚碳酸酯膜的脂质体挤出器循环挤出4次，装瓶，氮气灌封，即得克拉霉素离子对脂质体注射液。
【文档编号】A61K47/48GK104173288SQ201410446016
【公开日】2014年12月3日 申请日期:2014年9月3日 优先权日:2014年9月3日
【发明者】唐星, 耿思聪, 张宇, 何海冰, 林霞, 张岩, 黄成龙 申请人:沈阳药科大学