专利名称：外消旋高柠檬酸内酯制备方法
技术领域：
本发明涉及一种高柠檬酸内酯，尤其是一种以2-氧代戊二酸酯为原料，可简洁地、规模化制备外消旋高柠檬酸内酯的方法。
背景技术：
高柠檬酸(Homocitric acid)是重要的生化试剂，它是真菌和裸藻生物合成赖氨酸的重要中间体，被认为是潜在的抗菌药物。同时高柠檬酸在固氮酶催化氮气还原为氨的过程中起着非常重要的作用。目前采用酶法合成高柠檬酸的数量一般都在几百毫克以内，使得高柠檬酸的价格十分昂贵(≥1000美元/g)，且全球只有一家公司有销售，这极大地限制了相关的研究。因此，发展简洁、可供规模制备高柠檬酸的方法显得特别重要。
1996年Biellmann等(J.Org.Chem.，1996，61，1822-1824)以L-乳酸为原料，首先利用特戊醛将其保护为(S)-2-叔丁基-5-亚甲基-1，3-二氧戊环-4-酮，然后经过不对称Diels-Alder加成反应得到高对映纯中间体，而后通过臭氧化-氧化、酯化、去保护等多步反应，最终得到(R)-构型的高柠檬酸内酯，反应的总收率为3.0％。利用同样的办法，从L-丝氨酸出发可以合成得到(S)-构型的高柠檬酸内酯。但此合成路线总产率低，实用价值不高。
1997年Russell等(Tetrahedron Asymmetry，1997，8，3379-3382)以柠檬酸为原料，首先通过三步反应得到外消旋的2-(4-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-5-氧代-1，3-二氧戊环基)-乙酸，然后通过(S)-苯乙胺动力学拆分、Arndt-Eistert反应、Wolff重排、去保护等多步反应得到(R)-高柠檬内酯。总收率为5.61％。这条路线步骤长，操作繁琐，实用性不强。
1998年李增春等(Molecules，1998，3，31-34)以丙二酸单乙酯为原料，通过酯化、缩合、重排三步反应合成了重要中间体3-氧代-己二酸甲乙酯。而后通过氢氰酸的加成，水解，浓硫酸作用下脱水而得到外消旋高柠檬酸内酯，总收率41.9％。这条路线反应步骤相对较短，有一定的合成价值，但反应过程中必须使用剧毒的氰化钾。
2000年Palmer小组(Tetrahedron Lett，2000，41，9209-9212)从D-苹果酸出发，首先利用合成特戊醛将苹果酸进行保护得到关键的中间体，然后通过亲电取代，硼氢化，PDC氧化，去保护，碱水解等多步反应得到(R)-构型的高柠檬酸三钠盐，反应的总收率为12.0％。这条路线操作繁琐，实用性不高。
2004年Lopp小组(Tetrahedron，2004，60，9081-9084)报道了由螺环化合物经简短的路线制备高柠檬酸内酯的方法。作者将螺环化合物在碱性高锰酸钾中氧化，然后酸化即得高柠檬酸内酯，总产率74％。尽管此路线看起来很简洁，但关键的中间体螺环化合物的制备麻烦，不具备实用价值。
2005年Young小组(Tetrahedron Lett.2005，46，2093-2096)报道了以(-)-奎尼酸衍生物为原料经4步反应合成高柠檬酸衍生物的方法。作者首先对5-位羟基进行保护，而后通过还原消除得到保护的5-脱氧奎尼酸衍生物，紧接着通过离子交换树脂去保护即得到关键中间体(1R，3R，4S)-1，3，4-三羟基环己基甲酸甲酯。再经过氧化、酯化等反应最终得到二甲基保护的高柠檬酸内酯和高柠檬酸三甲酯。反应的总产率为26.4％。应该指出的是，保护形式的高柠檬酸产物需要去保护才能得到高柠檬酸内酯。这条合成路线操作繁琐，实用性不高。
2005年日本的Tatsumi小组(Tetrahedron Lett.2005，46，3815-3818)在Palmer小组工作的基础上做了改进。采用3-碘代丙酸酯替代烯丙基溴作为亲电试剂，通过改变反应条件、提高反应温度及延长反应时间(-5℃，10h)得到保护形式的高柠檬酸，而后在酸性条件下去保护得到(R)-高柠檬内酯，总收率32％。该合成路线有一定的实用价值，但不适宜规模制备。
发明内容
本发明的目的在于针对已有的制备高柠檬酸内酯方法中存在的缺点，提供一种以廉价、易得的2-氧代戊二酸酯为原料，可简洁地、规模化地制备外消旋高柠檬酸内酯的方法。
本发明的具体合成路线如下 本发明包括以下步骤步骤1、化合物1在溶剂中在一种酯与一种碱形成的负离子中反应1～5h，经萃取、浓缩、柱层析纯化，得到化合物2，这里指的溶剂主要是指二氯甲烷或四氢呋喃；碱是正丁基锂(n-BuLi)和六甲基二硅胺烷(HMDS)形成的六甲基二硅胺基锂(LHMDS)或正丁基锂和二异丙胺形成的二异丙胺基锂(LDA)；酯是乙酸乙酯、乙酸甲酯或乙酸叔丁酯。
步骤2、化合物2在一种酸中回流至少16h，得到高柠檬酸内酯3。这里指的酸主要是指甲酸、乙酸和三氟乙酸中的至少一种。
在步骤1中，所述的碱和酯的摩尔比最好为1∶1～2。
在步骤2中，化合物2和酸的摩尔比最好为1∶5～10。
本发明是一种以廉价、易得的2-氧代戊二酸酯为原料，高效地合成了外消旋高柠檬酸内酯的新方法。与已报道的合成路线相比，本发明的合成路线最短(两步)，制备工艺最简单，各步反应产率较高，所用试剂均为常用试剂，具有很好的应用前景。
具体实施例方式
以下实施例进一步对本发明作详细说明。
实施例1合成高柠檬酸三乙酯2a在冰浴下，向HMDS(0.35ml，1.65mmol)的THF(1ml)溶液中加入n-BuLi(2.5M solution in n-hexane，1.42mmol，0.57ml)，反应30min后，冷却到-78℃，加入乙酸乙酯(0.37ml，1.42mmol)，反应30min，加入1a(238mg，1.18mmol)的THF(3.5ml)溶液，反应3h，加入饱和NH4Cl猝灭，乙醚萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。过滤、减压浓缩后快速柱层析(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶6～1∶4)得到化合物2a，产率73％。IR(film)νmax3505，2982，2938，1736，1446，1373，1191cm-1；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ2.68(d，J＝16.2Hz，1H)，2.94(d，J＝16.2Hz，1H)，1.31(t，J＝7.1Hz，3H)，1.25(t，J＝7.1Hz，3H)，1.25(t，J＝7.1Hz，3H)，3.77(s，1H-OH)，4.13(qq，overlapped，J＝7.1Hz，4H)，4.22～4.31(m，2H)，2.02～2.07(m，2H)，2.21～2.29(m，1H)，2.46～2.54(m，1H)ppm；13CNMR(100MHz，CDCl3)δ174.6，172.9，170.5，74.2，62.2，60.9，60.6，43.5，33.9，28.3，14.1ppm；Ms(ESI)m/z308(M+H2O，100)。
合成高柠檬酸内酯3将化合物2a(1.05g，3.62mmol)，溶解于85％甲酸中(5mL)回流48h。减压除去甲酸得固体粗产物，重结晶得到纯的高柠檬酸内酯3，产率82％。IR(KBr)νmax1787，1730，1703cm-1；1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)δ3.08(d，J＝17.0Hz，1H)，2.85(d，J＝17.0Hz，1H)，2.66-2.54(m，2H)，2.38-2.24(m，2H)；13C-NMR(DMSO-d6，125MHz)δ176.55，172.46，170.64，82.87，41.41，30.98，27.65；HRMS calcd for[C7H8O6-1]-187.0240，found187.0237。
实施例2按照实施例1的方法由化合物1a制备化合物2a。
按照实施例1的方法由化合物2a制备化合物3，用三氟乙酸代替甲酸，其余操作相同，产率91％。
实施例3按照实施例1的方法由化合物1a制备化合物2a，碱和酯的摩尔比为1∶2。
按照实施例1的方法由化合物2a制备化合物3，在甲酸中加入三氟乙酸，甲酸与三氟乙酸的配比为1∶1，化合物2a和酸的摩尔比为1∶10，其余操作相同。
实施例4与实施例1类似，其区别在于所用的酯采用乙酸叔丁酯。
实施例5与实施例1类似，其区别在于所用的酸采用乙酸。
实施例6合成高柠檬酸三乙酯2a在冰浴下，向二异丙胺(0.28ml，2.00mmol)的THF(1.3ml)溶液中加入n-BuLi(2.5M solution in n-hexane，1.93mmol，0.28ml)，反应30min后，冷却到-78℃，加入乙酸乙酯(0.48ml，1.84mmol)，反应30min，加入1a(186mg，0.92mmol)的THF(2.6ml)溶液，反应1h，加入饱和NH4Cl猝灭，乙醚萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。过滤、减压浓缩后快速柱层析(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶6～1∶4)得到化合物2a，产率65％。IR(film)νmax3505，2982，2938，1736，1446，1373，1191cm-1；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ2.68(d，J＝16.2Hz，1H)，2.94(d，J＝16.2Hz，1H)，1.31(t，J＝7.1Hz，3H)，1.25(t，J＝7.1Hz，3H)，1.25(t，J＝7.1Hz，3H)，3.77(s，1H-OH)，4.13(qq，overlapped，J＝7.1Hz，4H)，4.22～4.31(m，2H)，2.02～2.07(m，2H)，2.21～2.29(m，1H)，2.46～2.54(m，1H)ppm；13CNMR(100MHz，CDCl3)δ174.6，172.9，170.5，74.2，62.2，60.9，60.6，43.5，33.9，28.3，14.1ppm；Ms(ESI)m/z308(M+H2O，100)。
按照实施例1由化合物2a制备化合物3的方法，用三氟乙酸代替甲酸，其余操作相同，产率91％。
实施例7按照实施例6的方法由化合物1a制备化合物2a，碱和酯的摩尔比为1∶1.5。
按照实施例6的方法由化合物2a制备化合物3，所采用的酸为乙酸和三氟乙酸，乙酸与三氟乙酸的配比为1∶1，化合物2a和酸的摩尔比为1∶5，其余操作相同。
实施例8合成高柠檬酸三甲酯2b冰浴下，向HMDS(1.04ml，4.9mmol)的THF(3ml)溶液中加入n-BuLi(2.5M solution in n-hexane，3.62mmol，1.45ml)，反应30min后，冷却到-78℃，加入乙酸甲酯(0.3ml，3.62mmol)，反应30min，加入1b(371mg，2.13mmol)的THF(4ml)溶液，反应5h，加入饱和NH4Cl猝灭，乙醚萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。过滤、减压浓缩后快速柱层析(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶6～1∶4)得到化合物2b，产率70％。IR(CH2Cl2)νmax3500，2956，1739，1439，1205cm-1；1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ3.80(s，3H)，3.68-3.65(superposed，6H)，2.95(d，J＝16.0Hz，1H)，2.71(d，J＝16.0Hz，1H)，2.54-2.46(m，1H)，2.31-2.21(m，1H)，2.11-1.99(m，2H)；13C-NMR(CDCl3，125MHz)δ174.59，172.90，170.59，73.91，52.58，51.47，51.31，42.88，33.51，27.70；MS(ESI，m/z)249(M+H+)，271(M+Na+)。
合成高柠檬酸内酯3将化合物2b(0.98g，3.95mmol)，溶解于85％三氟乙酸中(5mL)回流48h。减压除去三氟乙酸得固体粗产物，重结晶得到纯的高柠檬酸内酯6，产率91％。IR(KBr)νmax1787，1730，1703cm-1；1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)δ3.08(d，J＝17.0Hz，1H)，2.85(d，J＝17.0Hz，1H)，2.66-2.54(m，2H)，2.38-2.24(m，2H)；13C-NMR(DMSO-d6，125MHz)δ176.55，172.46，170.64，82.87，41.41，30.98，27.65；HRMS calcd for[C7H806-1]-187.0240，found187.0237。
实施例9与实施例8类似，其区别在于在三氟乙酸中回流至少16h。
实施例10与实施例1类似，其区别在于所用的溶剂是二氯甲烷。
权利要求
1.外消旋高柠檬酸内酯制备方法，其特征在于其合成路线如下
2.如权利要求1所述的外消旋高柠檬酸内酯制备方法，其特征在于其具体步骤为1)化合物1在溶剂中在一种酯与一种碱形成的负离子中反应，经萃取、浓缩、柱层析纯化，得到化合物2；2)化合物2在一种酸中回流，得到高柠檬酸内酯3。
3.如权利要求2所述的外消旋高柠檬酸内酯制备方法，其特征在于化合物1在溶剂中在一种酯与一种碱形成的负离子中反应1～5h。
4.如权利要求2或3所述的外消旋高柠檬酸内酯制备方法，其特征在于所述的溶剂为二氯甲烷或四氢呋喃。
5.如权利要求2所述的外消旋高柠檬酸内酯制备方法，其特征在于所述的碱为正丁基锂和六甲基二硅胺烷形成的六甲基二硅胺基锂，或正丁基锂和二异丙胺形成的二异丙胺基锂。
6.如权利要求2所述的外消旋高柠檬酸内酯制备方法，其特征在于所述的酯为乙酸乙酯、乙酸甲酯或乙酸叔丁酯。
7.如权利要求2所述的外消旋高柠檬酸内酯制备方法，其特征在于所述的碱和酯的摩尔比为1∶1～2。
8.如权利要求2所述的外消旋高柠檬酸内酯制备方法，其特征在于所述的回流至少16h。
9.如权利要求2所述的外消旋高柠檬酸内酯制备方法，其特征在于所述的酸为甲酸、乙酸和三氟乙酸中的至少一种。
10.如权利要求2所述的外消旋高柠檬酸内酯制备方法，其特征在于所述的化合物2和酸的摩尔比为1∶5～10。
全文摘要
外消旋高柠檬酸内酯制备方法，涉及一种高柠檬酸内酯，尤其是一种以2－氧代戊二酸酯为原料，可简洁地、规模化制备外消旋高柠檬酸内酯的方法。提供一种以廉价、易得的2－氧代戊二酸酯为原料，可简洁地、规模化地制备外消旋高柠檬酸内酯的方法。其步骤为将化合物1在溶剂中在一种酯与一种碱形成的负离子中反应，经萃取、浓缩、柱层析纯化，得到化合物2，碱是正丁基锂和六甲基二硅胺烷形成的六甲基二硅胺基锂或正丁基锂和二异丙胺形成的二异丙胺基锂；酯是乙酸乙酯、乙酸甲酯或乙酸叔丁酯。化合物2在一种酸中回流，得到高柠檬酸内酯3，酸为甲酸、乙酸和三氟乙酸中的至少一种。
文档编号C07D307/00GK1927853SQ20061012234
公开日2007年3月14日 申请日期2006年9月25日 优先权日2006年9月25日
发明者黄培强, 陈玲艳, 张洪奎 申请人:厦门大学