专利名称：制备任选取代的三氟甲基苯甲酰甲基溴的方法
技术领域：
本发明涉及制备任选取代的三氟甲基苯甲酰甲基溴，特别是制备3-三氟甲基苯甲酰甲基溴的方法。
背景技术：
已知通过3-三氟甲基苯乙酮的溴化制备3-三氟甲基苯甲酰甲基溴。因而，描述了作为溴化剂使用的例如在氯仿(J.Heterocyclic.Chem.1981，18，451-453)或乙醚(J.Med.Chem.1995，38，34-41)中的元素溴、在乙醚中与三氯化铝一起的元素溴(J.prakt.Chem，1998，340，649-655)或在含有溴化氢的醋酸中的三溴化吡啶(Chem.Pharm.Bull.1995，43，1497-1504)。在这些案例中，文献中描述的收率通常是70％到90％。
然而，不受溴化方法的影响，上述反应不可避免的副产物是二溴衍生物α，α-二溴-3-三氟甲基苯乙酮。如果在后续的反应中不可能或不打算使用粗品，文献中描述的后处理或纯化的方法优选蒸馏法。然而，在平衡反应中，在温度超过100℃的热应力下，通过蒸馏纯化粗品必然伴有3-三氟甲基苯甲酰甲基溴分解的缺陷，并且使用高温的蒸馏过程不适合分离3-三氟甲基苯甲酰甲基溴。分解的产物是溴化反应的起始原料3-三氟甲基苯乙酮和α，α-二溴-3-三氟甲基苯乙酮。平衡建立在这样的情形中-从理论纯的3-三氟甲基苯甲酰甲基溴开始-3-三氟甲基苯乙酮∶3-三氟甲基苯甲酰甲基溴∶α，α-二溴-3-三氟甲基苯乙酮大约为10∶80∶10。由于这种原因，通过蒸馏纯化最大限度达到的含量是大约80％重量。在文献中没有发现粗品或蒸馏物纯度方面的信息。
3-三氟甲基苯甲酰甲基溴是酮延长链合成的有价值的结构单元，还能用于合成例如像芳基咪唑(Bioorganic & Medicinal Letters 2003，13，3593-3596)或芳基噻吩衍生物(Bioorganic & Medicinal Letters 2002，10，1953-1957)这样的杂环。因此需要制备高纯度的原料，因为否则就必须接受由于与α，α-二溴-3-三氟甲基苯乙酮反应而损失其它的偶联结构单元，这些结构单元有些情况下是很有价值的，而且还必须接受偶联产物的后续分离。
J.Am.Chem.Soc.1961，83，4277-4281描述了3-三氟甲基苯乙酮与元素溴在冰醋酸中的溴化，随后，通过导入到冰水中并用醚萃取来除去产生的HBr，除去醚并通过在乙醇中结晶纯化粗产物。这种方法的缺陷是溶剂冰醋酸与水非常容易混溶，使得为从高腐蚀性的HBr中分离需要的产物必须用醚进行额外的萃取，这不适于工业应用。这种费事的后处理注定使需要的产物收率降低。然而，在J.Am.Chem.Soc.1961，83，4277-4281中没有发现粗品或3-三氟甲基苯甲酰甲基溴的无论关于收率或关于纯度的信息。
因而继续需要制备三氟甲基苯甲酰甲基溴，特别是3-三氟甲基苯甲酰甲基溴的有效方法，其中以高纯度得到需要的产物。
发明内容
本发明的目标因而是提供这样一种方法。本发明更进一步的目标是将由于可能的副反应造成的起始原料的损失减到最少。
意外地发现，通过任选取代的三氟甲基苯乙酮，特别是3-三氟甲基苯乙酮的溴化作用制备任选取代的三氟甲基苯甲酰甲基溴，特别是3-三氟甲基苯甲酰甲基溴的方法，当溴化作用之后产生的粗品在-78℃到+15℃的温度从合适的有机溶剂中结晶时，产生高纯度的产品。
本发明因而涉及制备在芳环上由一个或多个相同的或不同的进一步取代基任选取代的式(I)三氟甲基苯甲酰甲基溴的方法， 其中任选取代的式(II)三氟甲基苯乙酮，
用至少一种溴化试剂溴化，特征在于，在-78℃到+15℃的至少一种温度下，在至少一种有机试剂中，任选取代的式(I)的三氟甲基苯甲酰甲基溴自溴化后得到的粗品中结晶出来。
式(I)或式(II)化合物中的CF3基团可以定位在芳环中相对于酰基或溴化酰基位置的2，3或4位。优选在3位。
芳环可以进一步被一个或更多个相同或不同的取代基任选取代，这些取代基彼此独立地是任选取代的直链的、支链的或环状的C1-C18-烷基，优选C1-C6-烷基、C1-C18-烷氧基，优选C1-C6-烷氧基、C1-C18-卤代烷基，优选C1-C6-卤代烷基、C1-C18-氨烷基，优选C1-C6-氨烷基、C4-C24-芳基，优选C6-C24-芳基、C4-C24-芳氧基，优选C6-C24-芳氧基、C5-C18-芳基烷基、卤素、硝基、羟基或羧基。
具体实施例方式
在本发明的范围内，所有基团的定义、参数和说明可以以任何方式与另一个结合，就是说可以在各自的范围之间和优选的范围之间结合，所述基团的定义、参数和说明是一般的或指定在优选的范围内的，它们在上文给出并在下文详述。
本发明的方法特别适合制备式(I-a)的3-三氟甲基苯甲酰甲基溴。
溴化作用可以在没有溶剂或至少一种合适的溶剂的存在下发生。特别适合溴化作用的溶剂是与水可混溶性低直至为零的溶剂，或包括至少一种这种溶剂的溶剂混合物。在本发明的范围内，这种与水可混溶性低直至为零的溶剂是那些基于水的总质量能够与水混合的程度低于10％重量的溶剂。
这种与水可混溶性低直至为零的溶剂的例子是脂族或芳族烃，例如正己烷、正戊烷、环己烷、苯、甲苯和二甲苯，氯代脂族或芳族烃，例如二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、氯苯、氯甲苯和二氯甲苯，或脂族或脂环族醚，例如甲基叔丁基醚(MTBE)、乙醚、四氢呋喃(THF)、2-甲基四氢呋喃(甲基-THF)或二氧六环。
然而，在本发明的特殊实施方案中，在溴化作用中使用与水可混溶的有机溶剂也是可能的。在这种情况中，有机羧酸，例如蚁酸、醋酸和丙酸是特别合适的。
溴化作用可用本领域技术人员已知的合适的溴化试剂进行。合适的实例是任选地在Lewis酸和/或Brnsted酸存在下和任选地在合适的溶剂中的元素溴、三溴化吡啶、N-溴代琥珀酰亚胺或1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲。合适并优选的试剂也是适于溴化作用的溶剂，但也可能使用其他适于溴化试剂的溶剂。合适的Lewis酸的例子是三氯化铝、三溴化铝、氯化锌(II)、溴化锌(II)、三溴化镓、三氯化镓或三氟化硼合乙醚(BF3·OEt2)，以及Brnsted酸HBr、H2SO4、H3PO4、HCl、HF，有机羧酸例如蚁酸、醋酸、三氟醋酸和丙酸或磺酸例如甲磺酸、对甲苯磺酸或三氟甲磺酸。
适于结晶的优选使用的有机溶剂是脂族或脂环族醚，例如甲基叔丁基醚(MTBE)，乙醚、四氢呋喃(THF)、2-甲基四氢呋喃(甲基-THF)或二氧六环，脂族或脂环族烃，例如正己烷、正戊烷或环己烷，卤代脂族或芳族烃，例如二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、氯苯、二氯苯或氯甲苯，芳族烃例如苯、甲苯或二甲苯，醇，例如甲醇、乙醇、1，2-乙二醇(甘醇)、正丙醇、2-丙醇、正丁醇、仲丁醇、仲戊醇或叔戊醇或含有一种或多种这些溶剂的混合物。特别优选的有机溶剂是醇，特别地，甲醇、乙醇、正丙醇、2-丙醇、正丁醇、仲丁醇、仲戊醇或叔戊醇，卤代脂族烃，特别地，二氯甲烷、氯仿或1，2-二氯乙烷，或脂族烃，特别地，正己烷或正戊烷。乙醇、2-丙醇或正己烷或含有这些溶剂中一种或多种的混合物是非常特别优选的。
任选取代的式(I)三氟甲基苯甲酰甲基溴的结晶进一步优选在-30℃到0℃的至少一种温度下进行，更优选在-15℃到5℃的至少一种温度下进行。
按体积计，在结晶中优选以6∶1到1∶6，特别优选1∶1到1∶5，非常特别优选1∶2.5到1∶3.5的比例使用有机溶剂和粗品。
可在大气压、增压或减压下进行结晶，例如从0.5到50bar范围。优选以蒸发冷却，例如在低于1bar的压力下，进行结晶。
本发明的优选实施方案中，在结晶中得到的母液可返回到溴化过程，这有利地将任何未反应的式(II)起始原料返回到本方法中并使损失减到最小。
在本发明的优选实施方案中，溴化也可以在不同于与水可混溶性低或为零的溶剂的另一种溶剂的存在下进行。这种合适的溶剂例如可以是与水混溶的有机溶剂。在这种例子中特别适合的是有机羧酸，例如蚁酸、醋酸-合适时为冰醋酸形式，以及丙酸。
在特别优选的实施方案中，母液在返回到溴化过程之前可经受热异构化作用。这种热异构化作用，优选在80℃或以上的至少一种温度，特别优选100℃或以上，非常特别优选100℃到160℃，使依赖于温度的平衡建立起来(对于3-三氟甲基苯甲酰甲基溴(I-a)的例子在方程式(1)中显示)， 其中任选取代的式(I)三氟甲基苯甲酰甲基溴过量存在。这种异构化作用优点在于，大部分未反应的式(II)起始原料可与二溴化的副产物(方程式(1)中的式(III-a))一起转化成需要的产物，并且通过再循环到该过程而没有浪费。特别地，以此方式可以显著减少由于不能用的二溴化副产物造成的损失。
热异构化作用可以进行几分钟到几小时，优选进行30min到20h。在保护性气体气氛例如氮气氛或氩气氛下进行热异构化作用是有利的，但不是绝对必需的。热异构化作用可以在大气压、增压或减压下，例如0.5到50bar的范围进行，通常在大气压下进行。
本发明的方法可以以高于90％重量的纯度，更优选以高于95％重量的纯度得到需要的式(I)的三氟甲基苯甲酰甲基溴。用本发明的方法可以避免由于在蒸馏期间通过热异构化作用造成的需要产物的分解。
下列实施例用作本发明的示范性说明而不被理解为限制性的。
实施例实施例11.1.3-三氟甲基苯甲酰甲基溴(I-a)的制备 在室温下，在4h过程中将溴(255g，1.60mol)滴加至3-三氟-甲基苯乙酮((II-a)300g，1.59mol)的二氯甲烷(900ml)溶液中。将混合物搅拌15h，加碳酸氢钠的饱和水溶液(600ml)，并进行相分离。有机相再用碳酸氢钠的饱和水溶液(600ml)洗涤，在硫酸镁上干燥并在减压下除去溶剂。得到粗品(424g)，根据1H-NMR分析，粗品包含76.2％重量的3-三氟甲基苯甲酰甲基溴((I-a)，收率75.9％)和4.6％重量的3-氟甲基苯乙酮(II-a)以及12.5％重量的α，α-二溴-3-三氟甲基苯乙酮(III-a)。
1.2.a)3-三氟甲基苯甲酰甲基溴(I-a)从乙醇中结晶含有4.6％重量3-三氟甲基苯乙酮(II-a)和12.5％重量的α，α-溴-3-三氟甲基苯乙酮(III-a)的3-三氟甲基苯甲酰甲基溴((I-a)，150g，76.2％纯，0.428mol)溶液与乙醇(40ml)混合并在-10℃放置10h。产生的沉淀用正己烷(2×10ml)洗涤并在-10℃和20mbar下干燥，得到3-三氟甲基苯甲酰甲基溴((I-a)，50.0g，41.9％)，其纯度为95.8％重量，并且其中含有1.7％重量3-三氟甲基苯乙酮(II-a)和2.6％重量的α，α-二溴-3-三氟甲基苯乙酮(III-a)。
1.2.b)3-三氟甲基苯甲酰甲基溴(I-a)从乙醇、2-丙醇和正己烷中结晶含有7.0％重量的3-三氟甲基苯乙酮(II-a)和7.6％重量的α，α-二溴-3-三氟甲基苯乙酮(III-a)的3-三氟甲基苯甲酰甲基溴((I-a)，30.0g，81.7％纯，91.7mmol)溶液与表1中列举的特定溶剂(10ml)混合，冷却至-10℃，放入晶种后放置6h。将分离出的结晶体过滤，用少量正己烷洗涤并在-10℃和20mbar下干燥。每种情况的最终重量(干燥之后)、收率和纯度列在表1中。
表1
实施例23-三氟甲基苯乙酮(II-a)、3-三氟甲基苯甲酰甲基溴(I-a)和α，α-二溴-3-三氟甲基苯乙酮(III-a)的热平衡研究
2.1.在100℃、130℃和150℃的短时研究将在具螺旋盖和温度计的试管中的3-三氟甲基苯甲酰甲基溴(I-a，2.0g、96.9GC面积％、7.3mmol；含有1.2GC面积％的3-三氟甲基苯乙酮(II-a)和1.5GC面积％的α，α-二溴-3-三氟甲基苯乙酮(III-a))保持在油浴中，油浴控制在100℃或130℃或150℃(表2-4)。在以表2-4显示的数分钟间隔后，取样并通过GC分析。平衡组成在表2-4列出。
表2油浴温度＝100℃；*以GC面积％示出的数据
表3油浴温度＝130℃；*以GC面积％示出的数据
表4油浴温度＝150℃；*以GC面积％示出的数据
2.2.150℃长时研究a)在氩气下于150℃搅拌3-三氟甲基苯甲酰甲基溴(I-a，2.0g、96.7GC面积％、7.5mmol；含有1.1GC面积％的3-三氟甲基苯乙酮(II-a)和1.6GC面积％的α，α-二溴-3-三氟甲基苯乙酮(III-a))。每种情况下间隔1.5h取样并通过GC分析。平衡组成在表5列出。
表5
*以GC面积％示出的数据热平衡的短时研究和长时研究都清楚地显示，需要的产物3-三氟甲基苯甲酰甲基溴在高温下，即在蒸馏条件下分解。实施例2.1和2.2由此证明通过蒸馏纯化3-三氟甲基苯甲酰甲基溴与更多产量损失有关，因此是值得注意的缺点。
权利要求
1.制备在芳环上由一个或多个相同或不同的进一步取代基任选取代的式(I)三氟甲基苯甲酰甲基溴的方法， 特征在于任选取代的式(II)三氟甲基苯乙酮 用至少一种溴化试剂在没有溶剂存在下或在与水可混溶性低直至为零的溶剂存在下溴化，和上述任选取代的式(I)三氟甲基苯甲酰甲基溴在至少一种有机溶剂中、在从-78℃到+15℃的至少一种温度下自溴化后得到的粗品中结晶出来。
2.根据权利要求1的方法，特征在于脂族或脂环族醚、脂族或脂环族烃、卤代脂族烃、芳族烃、醇或包括这些溶剂中一种或多种的混合物作为有机溶剂使用。
3.根据权利要求1或2的方法，特征在于醇，优选甲醇、乙醇、正丙醇、2-丙醇、正丁醇、仲丁醇、仲戊醇或叔戊醇，或脂族烃，优选正己烷或正戊烷作为有机溶剂使用。
4.根据权利要求1-3至少之一的方法，特征在于脂族或芳族烃、氯代脂族或芳族烃、或脂族或脂环族醚作为与水可混溶性低直至为零的溶剂使用。
5.根据权利要求1-4至少之一的方法，特征在于任选取代的式(I)三氟甲基苯甲酰甲基溴在-30℃到0℃的至少一种温度下结晶出来，优选-15℃到5℃。
6.根据权利要求1-5至少之一的方法，特征在于在结晶中以6∶1到1∶6的体积比使用有机溶剂和粗品。
7.根据权利要求1-6至少之一的方法，特征在于元素溴、三溴化吡啶、N-溴代琥珀酰亚胺或1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲作为溴化试剂使用，适当时存在Lewis酸和/或Brnsted酸和适当时在合适的溶剂中。
8.根据权利要求1-7至少之一的方法，特征在于将结晶中得到的母液被返回溴化过程。
9.根据权利要求8的方法，特征在于母液在被返回到溴化过程之前经历热异构化作用。
10.根据权利要求1-9至少之一的方法，特征在于在低于1bar的压力下进行结晶。
11.根据权利要求1-10至少之一的方法，特征在于以至少95％重量的纯度得到任选取代的式(I)三氟甲基苯甲酰甲基溴。
12.根据权利要求1-11至少之一的方法，特征在于制备式(I-a)3-三氟甲基苯甲酰甲基溴 作为式(I)化合物。
全文摘要
本发明涉及制备任选取代的三氟甲基苯甲酰甲基溴，特别是式(I－a)的3－三氟甲基苯甲酰甲基溴的方法。
文档编号C07C45/63GK1939887SQ20061012123
公开日2007年4月4日 申请日期2006年7月28日 优先权日2005年7月28日
发明者T·贝尔肯布施, B·施卢默 申请人:索尔蒂格有限责任公司