用于制备氨基环己基醚化合物的合成方法

专利名称：：用于制备氨基环己基醚化合物的合成方法用于制备氨基环己基醚化合物的合成方法相关申请的交叉引用本申请根据35U.S.C.§119(e)要求2005年12月7日提交的美国临时专利申请第60/748,248号和2005年6月15日提交的美国临时专利申请第60/690,989号的权益。本文将这些临时申请全文并入作为参考。发明领域本发明总体上涉及氨基环己基醚化合物例如反-(li,2及)-氨基环己基醚化合物和/或反-(l&2》-氨基环己基醚化合物以及涉及的不同中间体、底物和立体异构体的立体选择性制备方法。另外，本发明涉及氨基环己基醚化合物例如顺-(1/,25>氨基环己基醚化合物和/或顺-(l&2i)-氨基环己基醚化合物的立体选择性制备方法。通过本发明的方法制备的化合物可用于治疗医学疾病状态或病症，包括例如心律失常，如心房心律失常和心室心律失常。发明背景心律失常是心搏正常节奏的偏离，并且通常代表异常离子通道结构、数目或机能的最终产物。已知存在心房心律失常和心室心律失常。心律失常造成致死的主要原因是被称为心室纤维性颤动(VF)的心室心律失常亚型。保守的估计表明，仅在美国，每年超过一百万的美国人会患有初次的或重复的冠状发作(定义为心肌梗塞或致命冠心病)。这些个体中约650,000为初次心脏病发作，450,000为再次发作。经历这些发作的人中约三分之一的结果是死亡。每年至少250,000的个体因冠心病而在出现症状的1小时内并且在得到足够的医疗救助之前死亡。这些是由心脏停搏导致的突然死亡，心脏停搏通常是由心室纤维性颤动造成的。心房纤维性颤动(AF)是临床实践中最常见的心律失常，并且是许多个体中发病的原因(PritchettE.L.,N.Engl.J.Med.327(14):1031Oct.1,1992,讨论1031-2;Kannel和Wolf，Am.HeartJ,123(l):264-7Jan.1992)。其流行可能随人口老化而增加，并且估计3-5%的超过60岁的患者患有AF(KannelW.B.，AbbotR.D.，SavageD.D,，McNamaraP.M.,N.Engl.J.Med.306(17):1018-22，1982;WolfP.A.，AbbotR.D.,KannelW.B.Stroke.22(8):983-8，1991)。尽管AF很少是致命的，但其能够削弱心脏机能并且是中风的主要原因(HintonR.C,KistlerJ.P.,FallonJ.T.，FriedlichA丄.,FisherCM.，AmericanJournalofCardiology40(4):509-13,1977;WolfP.A.，AbbotR.D.，KannelW.B.,ArchivesofInternalMedicine147(9):1561画4,1987;WolfP.A.,AbbotR.D.，KannelW.B.Stroke.22(8):983-8，1991;CabinH.S.，ClubbK.S.,HallC.,PerlmutterR.A.,FeinsteinA.R.，AmericanJournalofCardiology65(16):1112-6,1990)。PCT公开的专利申请WO99/50225和WO2004/099137以及美国专利第7,057,053号公开了氨基环己基醚化合物可用于治疗心律失常。已发现其中公开的某些化合物在治疗和/或预防AF中显著有效。然而，在这些专利申请和专利中以及别处所描述的合成方法是非立体选择性的，并导致立体异构体的混合物。作为活性药物化合物，通常期望药物分子是基本立体异构纯的形式。如果必须在多步合成之后从立体异构体的混合物中分离正确的异构体，可能不是可行的或节约成本的。因此，本领域需要开发用于制备基本立体异构纯的反式氨基环己基醚化合物的方法。发明概述本发明涉及某些氨基环己基醚化合物的立体选择性合成及其中制备的新颖的中间体。本发明还涉及具体的氨基环己基醚化合物。因此，本发明的一方面涉及通式(I)化合物、其单一立体异构体或其混合物、或其药物可接受的盐、酯、酰胺、配合物、螯合物、包合物、溶剂化物、多晶型物、立体异构体、代谢物或前药的制备方法其中R3、R"和RS独立地为溴、氯、氟、羧基、氢、羟基、羟曱基、曱烷磺酰氨基、硝基、氰基、氨磺酰基、三氟曱基、-CHF2、-S02N(R8)R9、-OCF3、CVC7烃酰氧基、Ci-Q烃基、CrCe烃氧基、CVd2芳烃氧基、CVC7烃氧羰基、CVC6硫代烃基、芳基或-N(R6)R7(优选R3、R"和R5独立地为氢、羟基或C,-C6烃氧基；但是R3、R4和R5不能同时都为氢);以及R6、R7、118和119均独立地选自氢、乙酰基、曱烷磺酰基或C广Ce烃基；所述方法包括a)将通式(4)化合物其中每一R"a为0或H2,其中通式(4)化合物中至少一个Rh为o,并且R为H、C2-Cs酰基或氧保护基，在适当的反应条件下，与通式(5)化合物反应其中R3、114和115如上文所定义，并且Q为离去基团，以形成通式(6)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>其中每一R2a为O或H2，其中至少一个R2a为0，R为H、C2-C5酰基或氧保护基，并且R3、f^和RS如上文所定义。所述适当的反应条件使得通式(4)化合物一旦与通式(5)化合物反应，通式(4)化合物的1位碳上的羟基基团的反式相对构型就保留在通式(6)化合物的1位碳上；该方法还能够包括在通式(4)化合物与通式(5)化合物反应之前的脱保护步骤，其中所述脱保护步骤包含将通式(3)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>其中每一R^为0或H2,其中至少一个R^为0，W为氧保护基(优选为任选取代的千基)，并且R为H、C2-C5酰基或氧保护基(优选为c2-c5酰基)，该方法还能够包括环化步骤以形成通式(3)化合物，其中所述环化化合物与通式(8)化合物的混合物反应:其中每一Ri独立地为氧保护基(优选为任选取代的卡基)，每一R2a为O或H2,并且R为H、C2-C5酰基或氧保护基(优选为C2-C5酰基)，以形成如上文所述的通式(3)化合物。该方法还能够包括缩合步骤以形成通式(7)化合物或通式(8)化合物或通式(7)化合物与通式(8)化合物的混合物，其中所述缩合步骤包含使通式(l)化合物其中W为氧保护基(优选为任选取代的千基),与通式(2a)化合物R2a其中每一Rh为0或H2,其中通式(2a)化合物中至少一个R^为O,R为H、C2-C5酰基或氧保护基(优选C2-C5酰基)，在适当的条件下反应，以形成如上文所述的通式(7)化合物或通式(8)化合物或通式(7)化合物与通式(8)化合物的混合物。本发明的另一方面涉及通式(I)化合物、其单一立体异构体或其混合物、或其药物可接受的盐、s旨、酰胺、配合物、螯合物、包合物、溶剂化物、多晶型物、立体异构体、代谢物或前药的制备方法其中R3、114和115独立地为溴、氯、氟、羧基、氢、羟基、羟曱基、曱烷磺酰氨基、硝基、氰基、氨磺酰基、三氟曱基、-CHF2、-S02N(R8)R9、-OCF3、C2-C烃酰氧基、C广Q烃基、C广C6烃氧基、C厂C!2芳烃氧基、C2-C7烃氧羰基、d-Q硫代烃基、芳基或-N(R6)R7(优选R3、R"和R5独立地为氢、羟基或CrC6烃氧基；但是R3、R4和R5不能同时都为氢);以及R6、R7、118和119均独立地选自氢、乙酰基、曱烷磺酰基或d-Ce烃基；所述方法包括a)将式(la)化合物与通式(2a)化合物:R2a在适当的缩合条件下反应，以形成产物;b)将a)的产物与通式(5)化合物其中Q为离去基团，并且R3、R"和RS如上文所定义，在适当的醚偶联条件下反应以形成产物；c)将b)的产物在适当的环化条件下反应，以形成通式(6)化合物:R3其中每一R2a为O或H2，其中至少一个R2a为0，R为H、C2-C5酰基或氧保护基(优选为C2-Cs酰基)，并且R3、R"和RS如上文所定义；以及d)将通式(6)化合物在适当的条件下还原，以形成如上文所述的通式①化合物。上述步骤a)的产物能够包含通式(9)化合物、通式(10)化合物或通式(9)化合物与通式(10)化合物的混合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage41</formula>其中每一R2a为O或H2,并且R为H、C2-Cs酰基或氧保护基(优选C2-C5酰基)。上述步骤b)的产物能够包含通式(ll)化合物、通式(12)化合物或通式(ll)化合物与通式(12)化合物的混合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage41</formula>其中每一R^为O或H2,R为H、C2-C5酰基或氧保护基(优选为C2-Cs酰基)并且R3、114和115如上文所定义。本发明的另一方面涉及通式(I)化合物、其单一立体异构体或其混合物、或其药物可接受的盐、酯、酰胺、配合物、螯合物、包合物、溶剂化物、多晶型物、<formula>formulaseeoriginaldocumentpage41</formula>其中:R3、114和115独立地为溴、氯、氟、羧基、氢、羟基、羟曱基、曱烷磺酰氨基、硝基、氰基、氨磺酰基、三氟曱基、-CHF2、-S02N(R8)R9、-OCF3、CVC7烃酰氧基、C广C6烃基、C广C6烃氧基、C7-Q2芳烃氧基、C2-C7烃氧羰基、d-Q硫代烃基、芳基或-N(R6)R7(优选R3、W和R5独立地为氢、鞋基或d-C6烃氧基；但是R3、R"和R5不能同时都为氢);以及R6、R7、RS和I^均独立地选自氲、乙酰基、曱烷磺酰基或C广C6烃基；所述方法包括a)将通式(17)化合物其中R为H、C2-Cs酰基或氧保护基(优选为C2-Cs酰基)，在适当的缩合条件下反应，以形成通式(6b)化合物其中R3、！^和RS如上文所定义,与通式(2a2)化合物其中R为H、C2-Cs酰基或氧保护基(优选为任选取代的节基)，并且R3、RA和RS如上文所定义；以及b)将通式(6b)化合物在适当的条件下还原，以形成上述的通式(I)化合物。该方法还能够包括亲核取代步骤以形成通式(17)化合物，其中所述亲核取代步骤包括用叠氮化物在适当的亲核取代和后续的还原条件下处理通式(16)化合物其中-or，为活泼的离去基团(优选为任选取代的烃基磺酸酯或任选取代的芳基磺酸酯)，并且r3、rA和rS如上文所定叉，以形成上述的通式(17)化合物。该方法还能够包括制备步骤以形成通式(16)化合物，其中所述制备步骤包括使通式(15)化合物其中R3、RA和RS如上文所定义，在适当的条件下与活泼试剂(优选为任选取代的烃基磺酰卣或任选取代的芳基磺酰卤)反应，以形成上述的通式(16)化合物。该方法还能够包括不对称还原步骤以形成化合物(15)，其中所述不对称还原步骤包括在不对称还原/氢化条件下处理通式(14)化合物其中R3、114和115如上文所定义，以形成上述的通式(15)化合物。该方法还能够包括醚化步骤以形成通式(14)化合物，其中所述醚化步骤包括将式(13)化合物用通式(5b)化合物其中R3、R"和RS如上文所定义，在适当的条件下处理，以形成上述的通式(14)化合物。本发明的另一方面涉及通式(II)化合物、其单一立体异构体或其混合物、或其药物可接受的盐、酯、酰胺、配合物、螯合物、包合物、溶剂化物、多晶型物、立体异构体、代谢物或前药的制备方法:其中R3、114和115独立地为溴、氯、氟、羧基、氢、羟基、羟曱基、曱烷磺酰氨基、硝基、氰基、氨磺酰基、三氟甲基、-CHF2、-S02N(R8)R9、-OCF3、CVC7烃酰氧基、CVQ烃基、d-Ce烃氧基、(37-(:12芳烃氧基、CVC7烃氧羰基、CrQ硫代烃基、芳基或-N(R6)R7(优选R3、R4和R5独立地为氢、雍基或C!-C6烃氧基；但是R3、R4和R5不能同时都为氢);以及R6、R7、118和119均独立地选自氪、乙酰基、曱烷磺酰基或C广C6烃基；所述方法包括a)将通式(20)化合物其中每一R^为O或H2，其中通式(20)化合物中至少一个Rh为0,并且R为H、C2-Cs酰基或氧保护基(优选为C2-Cs酰基)，在适当的反应条件下，与通式(5)化合物反应<formula>formulaseeoriginaldocumentpage46</formula>其中R3、R4和R5如上文所定义，并且Q为离去基团，以形成通式(21)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage46</formula>其中每一R2a为O或H2，其中至少一个R2a为0，R为H、C2-C5酰基或氧保护基，并且R3、R"和RS如上文所定义。所述适当的反应条件使通式(20)化合物一旦与通式(5)化合物反应，通式(20)化合物的1位碳上的羟基基团的反式相对构型就保留在通式(21)化合物的1位碳上；该方法还能够包括在通式(20)化合物与通式(5)化合物反应之前的脱保护步骤，其中所述脱保护步骤包括将通式(19)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage46</formula>其中每一R^为0或H2,其中至少一个R"为0,R/为氧保护基(优选为任选取代的千基)，并且R为H、C2-C5酰基或氧保护基(优选为C2-C5酰基)，该方法还能够包括环化步骤以形成通式(19)化合物，其中所述环式(24)化合物的混合物其中每一Ri独立地为氧保护基(优选为任选取代的千基)，每一R23为O或H2，并且R为H,C2-C5酰基或氧保护基(优选为C2-C5酰基)，在适当的条件下反应以形成上述的通式(19)化合物。该方法还能够包括缩合步骤以形成通式(23)化合物或通式(24)化合物或通式(23)化合物与通式(24)化合物的混合物，其中所述缩合步骤包括使通式(18)化合物NH2(18)其中Ri为氧保护基(优选为任选取代的节基),与通式(2a)化合物其中每一Rh为O或H2,其中至少一个R2a为0，R为H、C2-C5酰基或氧保护基(优选为C2-C5酰基)，在适当的条件下反应，以形成上述的通式(23)化合物或通式(24)化合物或通式(23)化合物与通式(24)化合物的混合物。本发明的另一方面涉及通式(II)化合物、其单一立体异构体或其混合物、或其药物可接受的盐、酯、酰胺、配合物、螯合物、包合物、溶剂化物、多晶型物、立体异构体、代谢物或前药的制备方法其中R3、W和RS独立地为溴、氯、氟、羧基、氢、羟基、羟曱基、曱烷磺酰氨基、硝基、氰基、氨磺酰基、三氟甲基、-CHF2、-S02N(R8)R9、-OCF3、C2-C烃酰氧基、C广C6烃基、C广Q烃氧基、CrC!2芳烃氧基、CVC7烃氧羰基、d-C6硫代烃基、芳基或-N(R6)R7(优选R3、R4和R5独立地为氢、羟基或C,-C6烃氧基；但是R3、R4和R5不能同时都为氢);以及R6、R7、118和119均独立地选自氢、乙酰基、甲烷磺酰基或C广C6烃基；所述方法包括a)将式(22)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage49</formula>(22>与通式(2a)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage49</formula>(2a)在适当的缩合条件下反应，以形成产物;b)将a)的产物与通式(5)化合物其中Q为离去基团，并且R3、R"和RS如上文所定义，在适当的醚偶联条件下反应以形成产物；c)使b)的产物在适当的环化条件下反应，以形成通式(21)化合物:其中每一R"为O或H2，R为H、C2-C5酰基或氧保护基(优选为C2-Cs酰基)，并且R3、114和115如上文所定义；以及d)将通式(21)化合物在适当的条件下还原，以形成上述的通式(II)化合物。上述步骤a)的产物能够包含通式(25)化合物、通式(26)化合物或通式(25)化合物与通式(26)化合物的混合物其中每一R"a为0或H2，并且R为H、CVC5酰基或氧保护基。上述步骤b)的产物能够包含通式(27)化合物、通式(28)化合物或通式(27)化合物与通式(28)化合物的混合物其中每一R^为O或H2，R为H、C2-Cs酰基或氧保护基，并且R3、114和115如上文所定义。本发明的另一方面涉及通式(II)化合物、其单一立体异构体或其混合物、或其药物可接受的盐、酯、酰胺、配合物、螯合物、包合物、溶剂化物、多晶型物、立体异构体、代谢物或前药的制备方法<formula>formulaseeoriginaldocumentpage51</formula>其中R3、114和115独立地为溴、氯、氟、羧基、氢、羟基、羟曱基、曱烷磺酰氨基、硝基、氰基、氨磺酰基、三氟曱基、-CHF2、-S02N(R8)R9、-OCF3、CrC7烃酰氧基、C广C6烃基、d-Q烃氧基、C-d2芳烃氧基、C2-C7烃氧羰基、CVQ硫代烃基、芳基或-N(Re)R7(优选R3、R"和R5独立地为氢、羟基或CrC6烃氧基；但是R3、R4和R5不能同时都为氢);以及R6、R7、118和119均独立地选自氢、乙酰基、曱烷磺酰基或C广C6烃基；所述方法包括a)将通式(33)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage51</formula>其中R为H、C2-C5酰基或氧保护基(优选为C2-Cs酰基),在适当的缩合条件下反应，以形成通式(21b)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage51</formula>其中R3、R"和RS如上文所定义,与通式(2a2)化合物:其中R为H、C2-Cs酰基或氧保护基(优选C2-Cs酰基)，并且R3、!^和RS如上文所定义；以及b)将通式(6b)化合物在适当的条件下还原，以形成上述的通式(II)化合物。该方法能够包括亲核取代步骤，以形成通式(33)化合物，其中所述亲核取代步骤包括在适当的亲核取代和后续的还原条件下用叠氮化物处理通式(32)化合物其中-OR，为活泼的离去基团(优选为任选取代的烃基磺酸酯或任选取代的芳基磺酸酯)，并且R3、！^和RS如上文所定义，以形成上述的通式(33)化合物。该方法还能够包括使通式(31)化合物其中r3、W和rS如上文所述，与活泼试剂(优选为任选取代的烃基磺酰卣或任选取代的芳基磺酰卣)在适当的条件下反应，以形成上述的通式(32)化合物。该方法还能够包括还原步骤以形成化合物(31)，其中所述还原步骤包括在适当的条件下处理通式(14)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage53</formula>其中r3、r"和rs如上文所定义，以形成上述的通式(31)化合物。该方法还能够包括醚化步骤以形成通式(14)化合物，其中所述醚化步骤包括在适当的条件下用通式(5b)化合物其中r3、r"和rs如上文所定义，处理式(13)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage53</formula>以形成上述的通式(14)化合物。所有上述方法还能够包括形成通式(I)化合物或通式(II)化合物的酸加合盐。本发明的另一方面涉及用本文公开的方法合成的中间体和化合物。本发明的另一方面涉及通式(I)化合物。本发明的详细描述如上文所述，本发明涉及上文在发明概述中所述的通式(I)化合物和通式(n)化合物的立体选择性制备方法。通过参考下文的定义和对本文所用的惯例的解释可以帮助理解本发明。通式(i)化合物在环己烷环的i位具有醚氧原子，并且在环己烷环的2位具有胺氮原子，其它位置按照如下述结构(A)中所示的相应顺序编号上述通式中，从环己烷环到1-氧和2-氮原子的化学键布置为反式关系。因此，对于通式(I)化合物的反式立体异构体，环己烷环的胺和醚取代基的立体化学为(R,R)-反式或(S,S)-反式。按照标准化学文献描述的实践和如本说明书所使用的，如上述结构(A)中所示的实线饱和4囊以及如上述结构(A)中所示的虚线饱和4定表示取代基，在这种情况下，胺和醚取代基相对于环己烷环的平面为反式构型。按照标准化学文献描述的实践和如本说明书所使用的，如下述结构(Aa)中所示的楔形饱和键表示通过该键与环己烷环结合的取代基，在这种情况下，醚取代基在二维表示法所示的纸面的环己烷环平面上方，并且如下述结构(Aa)中所示的虚线楔形键表示通过该键与环己烷环结合的取代基，在这种情况下，胺取代基在二维表示法所表示的纸面的环己烷环平面下方，通式(n)化合物在环己烷环的i位具有醚氧原子，并且在环己烷环的2位具有胺氮原子，其它位置按照如下述结构(B)中所示的相应顺序编号上述通式中，从环己烷环到l-氧和2-氮原子的化学键布置为顺式关系。因此，对于通式(II)化合物的顺式立体异构体，环己烷环的胺和醚取代基的立体化学为(R，S)-顺式或(S,R)-顺式。按照标准化学文献描述的实践和如本说明书所使用的，如上述结构(B)中所示的两个实线饱和键表示取代基，在这种情况下，胺和醚取代基相对于环己烷环的平面为顺式构型。按照标准化学文献描述的实践和如本说明书所使用的，如下述结构(Ba)中所示的楔形饱和键表示通过该键与环己烷环结合的取代基，在这种情况下，醚和胺取代基在用二维表示法所表示的纸面的环己烷环平面上方，并且如下述结构(Bb)中所示的虚线楔形键表示通过该键与环己烷环结合的取代基，在这种情况下，醚和胺取代基在用二维表示法所表示的纸面的环己烷环平面下方，按照标准化学文献描述的实践和如本说明书所使用的，如下述通式(2a2)化合物中所示的波状键表示取代基，在这种情况下，-or取代基在环己烷环的上方或在环己烷环的下方在本文所描述的通式中，与取代基连接的键和/或将分子片段与化合物的其余部分连接的键可被表示为在环结构中插入一个或多个键。这表明该键可连接在组成环结构的任一原子上，只要该原子上可存在氢原子。当结构中的特定位置没有特定的取代基，则该位置存在氢。例如，通式(i)化合物含有基团(c):其中所述基团(c)旨在涵盖下述基团其中任意环原子可以被氢取代或被任一r3、！^或rS取代，但是每一r3、r"和rs在环上出现一次且仅出现一次。没有被r3、W或rs之一取代的环原子被氢取代。本发明化合物含有至少两个不对称碳原子，并且因此作为对映异构体和非对映异构体存在。对于本发明，措辞非对映体和非对映异构体及相关术语是等同的并且是可互换的。除非另外指明，本发明包括通式(i)化合物和通式(n)化合物氨基环己基醚的所有对映异构和非对映异构形式。本发明中包括纯立体异构体、对映异构体和/或非对映异构体的混合物以及本发明不同化合物的混合物。因此，除非指明特定的立体异构体、对映异构体或非对映异构体，通式(i)化合物和通式(n)化合物可以外消旋体、外消旋或非对映异构混合物形式存在，以及以单独非对映异构体或对映异构体形式存在，所有异构形式均包括在本发明中。对于本发明，外消旋体、非对映异构或外消旋混合物不意味着仅为立体异构体的50:50混合物。还旨在包括其它富含不同比率的立体异构体的对映异构体或非对映体的混合物。除非另外指明，措辞"基本立体异构纯的"通常指所述化合物的结构通式中所描述或例示的那些不对称碳原子。立体异构纯度(或光学纯度或手性纯度)和相关术语的定义及其测定方法(如旋光性、圆二色性等)是本领域中公知的(参见，如E.LElielandS.H.Wilen,in/SVe"ocAem&^yo/Compoi/wc^卩才在化合務的ji沐化夢」；JohnWiley&Sons:NewYork,1994及其中引用的参考文献)。措辞"基本立体异构纯的"通常指样品中一种立体异构体(如对映异构体或非对映异构体)相对于另一立体异构体的富集，这导致样品的手性富集和旋光活性增加。对映异构体是互为镜像且不能叠加的一对分子之一。它们是"镜像"立体异构体。非对映异构体通常指不互为镜像的立体异构体。术语对映异构过量(ee)和非对映异构过量(de)通常用来指所关注的化合物样品的立体异构纯度(或光学纯度或手性纯度)。其定义和测定方法是本领域公知的，并且能够在例如E.L.ElielandS.H.Wilen，in<SVem>c/^m^r_yo/Orgam'cCompot/wc^("才*化合參的ji体化夢」；JohnWiley&Sons:NewYork,1994及其中引用的参考文献中找到。"立体选择性制备"指制备具有对映异构过量(ee)或非对映异构过量(de)的化合物。对于本发明，考虑约50%至约100。/。的对映异构过量(ee)或非对映异构过量(de)。优选的对映异构过量(ee)或非对映异构过量(de)为约60%至约100%。另一优选的对映异构过量(ee)或非对映异构过量(de)为约70%至约100。/。。更优选的对映异构过量(ee)或非对映异构过量(de)为约80%至约100%。另一更优选的对映异构过量(ee)或非对映异构过量(de)为约85%至约100%。甚至更优选的对映异构过量(ee)或非对映异构过量(de)为约90%至约100%。另一甚至更优选的对映异构过量(ee)或非对映异构过量(de)为约95%至约100%。应该理解，措辞"约50%至约100%"包括但不限于50%至100%中所有可能的百分数和分数。类似的，措辞"约60%至约100%"包括但不限于60%至100%中所有可能的百分数和分数；措辞"约70%至约100%"包括但不限于70%至100%中所有可能的百分数和分数；措辞"约80%至约100%"包括但不限于80%至100%中所有可能的百分数和分数；措辞"约85%至约100%"包括但不限于85%至100%中所有可能的百分数和分数；措辞"约90%至约100%"包括但不限于90%至100%中所有可能的百分数和分数；措辞"约95%至约100%"包括但不限于95%至100%中所有可能的百分数和分数。作为实例，但不限制上述的一般原则，设计具有下述通式4，的化合物其包括至少三个手性中心(与l位的氧连接的环己基碳、与2位的氮连接的环己基碳以及与3，位的氧连接的吡咯烷基碳)，并且因此具有至少四类单独的反式立体异构体，即(lR,2R)-2-[(3R)-羟基吡咯烷基]-l-(R3-、R气和RS-取代的苯乙氧基)环己烷；(1R，2R)-2-[(3S)-鞋基吡咯烷基]-l-(R3-、R4-和R5-取代的苯乙氧基)环己烷；(1S，2S)-2-[(3R)-羟基吡咯烷基]-l-(R、、R、和R、取代的苯乙氧基)环己烷；以及(lS，2S)-2-[(3S)-羟基吡咯烷基]-l-(R3-、R、和RS-取代的苯乙氧基)环己烷；并且除非在本说明书的中另外明示，具有下列通式的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage59</formula>意味着组合物，其所包含的成分为所述化合物的可能的纯对映异构或非对映异构形式之一或为任意两种或多种的纯对映异构或非对映异构形式的混合物，其中所述混合物能够包括任意比率、任意数量的对映异构或非对映异构形式。作为实例，但不限制上述的一般原则，除非在本说明书的中另外明示，设计为具有化合物名称为(1R，2R)/(lS,2S)-2-[(3R)-羟基吡咯烷基]-l-(3,4-二曱氧基苯乙氧基)环己烷的化合物意味着组合物，其所包含的成分为所述化合物的两种纯的非对映形式(即(lR,2R)-2-[(3R)-羟基吡咯烷基]-l-(3,4-二曱氧基苯乙氧基)环己烷或(lS，2S)-2-[(3R)-羟基吡咯烷基]-l-(3,4-二曱氧基苯乙氧基)环己烷)的一种或两种，或为所述两种纯的非对映形式的混合物，其中所述混合物能够包含任意相关量的所述两种非对映体。措辞"独立存在"旨在表示(i)当任何变量在本发明化合物中出现超过一次时，该变量每次出现时的定义独立于其在每次其它出现时的定义；并且(ii)选择两个不同变量的任一个(如R3、W和RS的组中的R)的特征，而不考虑该组中其它成员的特征。然而，只有当取代基和/或变量的组合得到不违反化合价标准规则的化合物时，这样的组合才是允许的。在本文中命名的某些化学基团之前有简化符号"Cx-Cy",其中x和y分别表示所述化学基团中存在的较少和较多的碳原子数目。例如CrQ烃基描述具有总共1至8个碳原子的如下文所定义的烃基基团，并且CVd2芳烃基描述具有总共7至12个碳原子的如下文所定义的芳烃基基团。有时在本文中命名的某些化学基团之前有简化符号"Cz"，其中z表示所述化学基团中存在的碳原子总数。简化符号中的碳总数不包括所述基团的取代基中可能存在的碳。根据本发明以及本文所用的，除非另外明确规定，下列术语定义为具有下列涵义"酸加合盐，，通常指，但不限于，保留游离碱的生物有效性和性质的、在生物学或其它方面合适的并且使用无才几酸或有机酸形成的那些盐，所述无机酸例如但不限于盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等或可接受的路易斯酸，所述有机酸例如但不限于乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、曱磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等，并且包括但不限于那些例如在"HandbookofPharmaceuticalSalts,Properties,Selection,andUse(药物盐手册，性质、选择及用途)"，P.HeinrichStahlandCamilleG.Wermuth(Eds.),PublishedbyVHCA(Switzerland)andWiley-VCH(FRG)，2002中所述的酸加合盐。"酰基"指含有特定数目碳原子的、末端为酰基-(CK))-基团的支链的或无支链的烃片段。实例包括乙酰基(Ac)[CH3C(=0)-，为C2酰基]和丙酰基[CH3CH2C(K))-,为C3酰基]。"烃酰氧基"指酯取代基，其中非羰基氧是与分子连接的点。实例包括丙酰氧基[(CH3CH2C(-0)-0-，为C3烃酰氧基]和乙酰氧基[CH3C(=0)-O,为C2烃酰氧基]。"芳烃酰氧基"指酯取代基，其中非羰基氧是与分子连接的点，并且该酯取代基还包含亚烃基基团，其中一个连接点与芳基基团连接。芳烃酰氧基基团的实例为C6H5CH2C(0)-0-，为Q芳烃酰氧基基团。"烃氧基"指被烃基基团取代的氧(O)-原子，例如，烃氧基能够包括但不限于曱氧基，其还可以表示为-OCH3、-OMe或C,烃氧基。"烃氧基烃基"指被烃氧基基团取代的亚烃基基团。例如，2-甲氧基6|[CH3OCH2CH2-]、1-甲氧基乙基[CH3CH(OCH3)-]和乙氧基曱基(CH3CH20CH2-]均为C3烃氧基烃基。"芳烃氧基"指被芳烃基基团取代的氧(O)-原子。芳烃氧基基团的实例为C6H5CH20-，为C7芳烃氧基基团。"烃氧羰基"指酯取代基，其中羰基碳为与分子连接的点。实例包括乙氧基羰基[CH3CH20C(K))-,为C3烃氧羰基]和曱氧基羰基[CH3OC(=0)-，为C2烃氧羰基]。"芳烃氧羰基"指酯取代基，其中羰基碳为与分子连接的点，并且该酯取代基还包含亚烃基基团，其中一个连接点与芳基基团连接。芳烃氧羰基基团的实例为C6H5CH20-C(=0)-，为Cg芳烃氧羰基基团。"烃基'，指含有特定数目碳原子并具有一个连接点的支链或无支链烃片段。实例包括正丙基(为C3烃基)、异丙基(也是C3烃基)和叔丁基(为Q烃基)。曱基用符号Me或CH3表示。"亚烃基，，指二价自由基，其为含有特定数目碳原子并具有两个连接点的支链或无支链烃片段。实例为亚丙基[-CH2CH2CH2-，为C3亚烃基]。"烃基羧基"指支链或无支链的、末端为羧酸基团[-COOH]的烃片段。实例包括羧曱基[HOOC-CH2-，为C2烃基羧基]和羧乙基[HOOC-CH2CH2-，为C3烃基羧基]。"芳基"指具有至少一个环的芳香基团，所述环具有共轭ir电子系统，并且包括碳环芳基、杂环芳基(也称为杂芳基基团)和二芳基基团，所有这些芳香基团均可被任选地取代。在本发明的化合物中通常优选碳环芳基基团，其中苯基和萘基基团为优选的碳环芳基基团。"芳烃基"指亚烃基基团，其中一个连接点与芳基基团连接。芳烃基基团的实例为千基基团(Bn)[C6H5CH2-，C7芳烃基基团]。"烃基磺酰基"指通式-S(0)2Ra基团，其中Ra为如本文所定义的烃基基团。烃基磺酰基基团可任选地被卣素或任选取代的芳基基团或本领域技术人员公知其它适当的取代基取代。"芳基磺酰基"指通式-S(0)2Rb基团，其中Rb为如本文所定义的任选取代的芳基基团。芳基磺酸酯基团包括，但不限于苯磺酸酯基团、单-或多-取代的苯磺酸酯基团、单-或多-卣代苯磺酸酯基团、2-溴苯磺酸酯基团、2,6-二氯苯磺酸酯基团、五氟苯磺酸酯基团以及2，6-二曱基苯磺酸酯基团。芳基磺酰基基团可任选地被卣素或烃基或本领域技术人员公知的其它适当的取代基取代。"环烃基，，指可为饱和的或不饱和的，并且为单环、双环或三环的完全由碳原子形成的环。环烃基基团的实例环戊烯基基团(C5H7-)，其为五个碳的(Cs)的不饱和环烃基基团。"碳环"指可为芳基环或环烃基环的环，二者均如上文所定义。"碳环芳基"指芳香基团，其中形成芳香环的原子为碳原子。碳环芳基基团包括单环碳环芳基基团如苯基，以及二环碳环芳基基团如萘基，所有这些碳环芳基均可被任选地取代。"卣素"或"卣代"指-Cl、-Br、-F或-I。"杂原子"指非碳原子，其中硼、氮、氧、硫和磷为优选的杂原子，在本发明的化合物中氮、氧和疏为尤其优选的杂原子。"杂芳基"指具有1至9个碳原子、其它原子为杂原子的芳基，并且包括如"HandbookofChemistryandPhysics(化学和物理手册)，"49thedition,1968，R.C.Weast,editor;TheChemicalRubberCo.,Cleveland,OH中所述的那些杂环体系。特别参见SectionC,RulesforNamingOrganicCompounds,B.FundamentalHeterocyclicSystems部分，有机化合物命名原则，B,基本杂环体系)。适当的杂芳基包括但不限于呋喃基、噻吩基、吡咬基、吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基等等。"羟基烃基，，指带有羟基(-OH)基团的支链或无支链的烃片段。实例包括羟甲基(-CH20H，为d羟基烃基)和l-羟基乙基(-CHOHCH3，为C2羟基烃基)。"硫代烃基"指被烃基基团取代的硫原子，例如硫代曱基(CH3S-，为d硫代烃基)。"调节"在与离子通道的活性相关时意为该离子通道的活性在对给予本发明的化合物或组合物或方法响应时的增加或降低。因此，该离子通道可以是被活化的，以运输更多的离子，或者可以是被阻断的，使得该通道运输更少的离子或不传输离子。用于治疗用途的"药物可接受的载体"是药物领域公知的，并且4苗述于侈'J^口RemingtonsPharmaceuticalSciences(雷明顿制药学),MackPublishingCo.(A.R.Gennaroedit.1985)中。例如,可使用无菌盐水和生理pH下的磷酸盐緩冲的盐水。在药物组合物中可提供防腐剂、稳定剂、染料、甚至是调味剂。例如，可加入苯曱酸钠、山梨酸和对羟基苯曱酸酯作为防腐剂。M^，1449页。另外，可使用抗氧化剂和悬浮剂，H。"药物可接受的盐"指本发明化合物与药物可接受的有机或无机酸(酸加合盐)或药物可接受的有机或无机碱(石威加合盐)结合而形成的这些化合物的盐，其保留了本发明化合物的生物有效性和性质并且在生物学或其它方面是合适的。药物可接受的盐实例包括但不限于例如"HandbookofPharmaceuticalSalts,Properties,Selection,andUse(药物盐手册，性质、选择和应用)"，P.HeinrichStahlandCamilleG.Wermuth(Eds.)，PublishedbyVHCA(Switzerland)andWiley-VCH(FRG),2002中所描述的那些盐。本发明化合物可以游离碱或盐的形式使用，两种形式均被认为是在本发明的范围之内。本发明化合物的"治疗有效量"取决于给药途径、被治疗的恒温动物的类型以及被考虑的具体恒温动物的身体特征。这些因素及其与确定该量的关系对于医学领域的从业者是公知的。能够调整该量和给药方法，以达到最佳的功效，但这取决于诸如体重、食镨、同时进行的药物治疗等因素以及医学领域技术人员知道的其它因素。本文所述"含有本发明化合物"的组合物涵盖含有超过一种本发明通式化合物的组合物。本文所用的"包合物"指固定气体、液体或化合物作为包合配合物，使得可以固体形式处理该配合物，并且随后通过溶剂的作用或通过熔化来释放内含的成分(或"客体"分子)的物质。本发明中所用的包合物可由环糊精制备。公知环糊精具有与各种分子形成包合物的能力。例如，可参见7wc/,'owCo附;ow涵(包合化合物)，editedbyJ.L.Atwood,J.E.D.Davies,andD.D.MacNicol,London,Orlando,AcademicPress,1984;Goldberg,I.，"TheSignificanceofMolecularType,ShapeandComplementarityinClathrateInclusion(包合包含物中分子类型、形状和互补性的重要性)"，7b/^c;sz'wCwre",C/^m^o;(1988)，Vol.149，pp.2-44;Weber，E.etal.，"FunctionalGroupAssistedClathrateFormation-Scissor-LikeandRoof-ShapedHostMolecules(官能团寿甫助包合物形成-剪刀才羊和屋顶形主体分子)'，，Tb^csz>zCmre"fCAem^^y(1988)，Vol.149，pp.45-135;以及MacNicol，D.D.etal.,"ClathratesandMolecularInclusionPhenomena(包合物与分子包含现象)",C力e附z'ca/Soc/e(y及evkwy(1978),Vol.7，No.1,pp.65-87。已知转变成环糊精包合物可增加某些化合物的稳定性和溶解性，因此有利于其作为药剂的用途。例长口,可参见Saenger，W。,"CyclodextrinInclusionClathratesinResearchandIndustry(研究和工业中的环糊精包合包合物)"，C7^附./耽(1980),Vol.19,pp.344-362;美国专利第4,886,788号(ScheringAG);美国专利第6,355,627号(Takasago);美国专利第6，288，119号(OnoPharmaceuticals);美国专利第6,110,969号(OnoPharmaceuticals);美国专利第6,235,780号(OnoPharmaceuticals);美国专利第6,262,293号(OnoPharmaceuticals);美国专利第6，225，347号(OnoPharmaceuticals);以及美国专利第4,935,446号(OnoPharmaceuticals)。"环糊精，，指由通过a(l-4)键结合的至少6个吡喃型葡萄糖单元组成的环状低聚糖。低聚糖环与位于环面窄端的葡萄糖残基的伯羟基基团形成环面。吡喃型葡萄糖的仲羟基位于宽端。已知环糊精可在水溶液中通过将分子结合在其空腔中而与憎水分子形成包合配合物。这样形成的配合物可保护"客体"分子不因蒸发而损失、不受氧、可见及紫外光的攻击、以及不发生分子内和分子间反应。这样的配合物还用于"固定，，易挥发材料，直到该配合物遇到温暖潮湿的环境而溶解并解离为客体分子和环糊精。为了本发明的目的，将含有六个葡萄糖单元的环糊精指定为a-环糊精，而具有7个和8个葡萄糖残基的环糊精被分别指定为/3-环糊精和7-环糊精。环糊精命名最常用的另一选择是将这些化合物命名为环状直链淀粉。本文所描述的合成方法/过程，尤其是与本领域的常识一起，对本发明化合物的合成、分离和纯化的进行提供足够的引导。本发明的化合物如美国专利第7,057,053号和PCT公开的专利申请99/50225和2004/099137中详细7>开的，上文的发明相克述中所述的并通过本文所/>开的方法制备的通式(I)和(II)化合物可用于治疗心律失常，特别是心房纤维性颤动。因此，在本发明的一实施方案中，通过本文所公开的方法制备的通式(I)化合物为下式(Ia)化合物、其单一立体异构体或其混合物、或其药物可接受的盐、酯、酰胺、配合物、螯合物、包合物、溶剂化物、多晶型物、代谢物或前药该化合物是通式(I)化合物，其中吡咯烷基环上的羟基取代基是在3位，r3、114和W的至少一个是氢，并且剩余的r3、W和rS中的一个是其所连接的苯基环3位上的曱氧基，并且r3、ra和rs中剩余的是其所连接的苯基环4位上的曱氧基，并且在本文中其被命名为(3i)-l-[(17，2及)-2-[2-(3，4-二曱氧基苯基)乙氧基]环己基]-3-吡咯烷醇。在本发明的另一实施方案中，通过本文所公开的方法制备的通式(I)化合物为选自下列的化合物、其单一立体异构体或其混合物、或其药物可接受的盐、酯、酰胺、配合物、螯合物、包合物、溶剂化物、多晶型物、代谢物或前药<formula>formulaseeoriginaldocumentpage65</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage65</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage66</column></row><table>在本发明的另一实施方案中，通过本文所公开的方法制备的通式(I)化合物选自(3i)-l-[-[(lR,2R)-2-[2-(3,4-二曱氧基-苯基)乙氧基]环己基]-3-吡咯烷醇单盐酸盐；(3i)-l-[(lS,2S)-2-[2-(3,4-二曱氧基-苯基)乙氧基]环己基]-3-吡咯烷醇单盐酸盐；(35)-l-[-[(lR,2R)-2-[2-(3，4-二曱氧基-苯基)乙氧基]环己基]-3-吡咯烷醇单盐酸盐；(3。-1-[(1&25>2-[2-(3,4-二曱氧基-苯基)乙氧基]环己基]-3-吡咯烷醇单盐酸盐；(37)-1-[(1凡2/)-2-[2-(4-羟基-3-曱氧基苯基)乙氧基]环己基]-3-吡咯烷醇单盐酸盐；(37)-1-[(1凡27)-2-[2-(3-羟基-4-甲氧基苯基)乙氧基]环己基]-3-吡咯烷醇单盐酸盐；(3/)-1-[(1凡2及)-2-[2-(4-乙氧基-3-甲氧基苯基)乙氧基]环己基]-3-吡咯烷醇单盐酸盐；以及(3i)-l-[(li,2i)-2-[2-(3-乙氧基-4-曱氧基苯基)乙氧基]环己基]-3-吡咯烷醇单盐酸盐。上述实施方案中，优选的实施方案为(3i)-l-[(l/，2及)-2-[2-(3,4-二甲氧基-苯基)乙氧基]环己基]-3-吡咯烷醇单盐酸盐，即下式化合物N、OCH,HCI在本发明的另一实施方案中，通过本文所公开的方法制备的通式(n)化合物为下式(iia)化合物、其单一立体异构体或其混合物、或其药物可接受的盐、酯、酰胺、配合物、螯合物、包合物、溶剂化物、多晶型物、代谢物或前药N^v、OCH3'、OH该化合物是通式(n)化合物，其中吡咯烷基环上的幾基取代基是在3位，R3、W和RS的至少一个是氢，并且剩余的R3、114和115中一个是其所连接的苯基环3位上的曱氧基，并且R3、R"和R5中剩余的是其所连接的苯基环4位上的曱氧基，并且在本文中其被命名为(3i)-l-[(l&2/)-2-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙氧基]环己基]-3-吡咯烷醇。在本发明的另一实施方案中，通过本文所公开的方法制备的通式(II)化合物为选自下列的化合物、其单一立体异构体或其混合物、或其药物可接受的盐、西旨、酰胺、配合物、螯合物、包合物、溶剂化物、多晶型物、代谢物或前药结构々NOCH，、,'OH化学名(3i)-1-[(1&27)-2-[2-(3,4-二甲氧基-苯基)乙氧基]环己基]-3-吡咯烷醇(式(IIa)化合物)NOCH，""/j"OH(3及)-l-[(li,2。-2-[2-(3，4-二曱氧基-苯基)乙氧基]环己基]-3-吡咯烷醇(式(IIb)化合物)(3》-l-[(li，2Q-2-[2-(3，4-二曱氧基-苯基)乙氧基]环己基]-3-吡咯烷醇(式(IIc)化合物)(35>1-[(1&270-2-[2-(3,4-二曱氧基-苯基)乙氧基]环己基]-3-吡咯烷醇(式(IId)化合物)在本发明的另一实施方案中，通过本文所公开的方法制备的通式CII)化合物选自(3i)-l-[(l&2i)-2-[2-(3,4-二曱氧基-苯基)乙氧基]环己基]-3-吡咯烷醇单盐酸盐；(3i)-l-[(li,2。-2-[2-(3,4-二曱氧基-苯基)乙氧基]环己基]-3-吡咯烷醇单盐酸盐；(35)-l-[(li，25)-2-[2-(3，4-二曱氧基-苯基)乙氧基]环己基]-3-吡咯烷醇单盐酸盐；以及(35>1-[(1&2"-2-[2-(3，4-二曱氧基-苯基)乙氧基]环己基]-3-吡咯烷醇单盐酸盐,有化合物的质子化形式。即，对本说明书中描述的每一化合物，本发明还包括可通过本发明的方法制备的化合物的质子化季胺形式。所述化合物的这些质子化季胺形式可以固相的形式存在，例如以晶体或无定形形式存在，也可在溶液中存在。所述化合物的这些质子化季胺形式可与药物可接受的阴离子反离子締合，这些反离子包括但不限于那些如"HandbookofPharmaceuticalSalts,Properties,Selection,andUse(药物盐手册，性质、选择和应用)"，P.HeinrichStahlandCamilleG.Wermuth(Eds.)，PublishedbyVHCA(Switzerland)andWiley-VCH(FRG)，2002中所述的那些反离子。在本发明的另一实施方案中，使用适当的的手性原料，通过与本本发明还提供了通过本文所公开的方法制备的新颖的中间体。通列的化合物、其单一立体异构体或其混合物、或其药物可接受的盐、酉旨、酰胺、配合物、螯合物、包合物、溶剂化物、多晶型物、代谢物或前药R3(14)(15)(16)和其中每一R3、R"和RS独立地为溴、氯、氟、羧基、氢、羟基、羟曱基、曱烷磺酰氨基、硝基、氰基、氨磺酰基、三氟曱基、-CHF2、-S02N(R8)R9、-OCF3、C2-C烃酰氧基、C广Q烃基、C厂C6烃氧基、C7-C12芳烃氧基、Q-C7烃氧基羰基、CrQ硫代烃基、芳基或-N(R6)R;或每一R3、！^和RS独立地为氢、羟基或C广C6烃氧基；但是R3、R"和RS不能同时都为氢；每一R6、R7、118和W均独立地选自氢、乙酰基、甲烷磺酰基或Q-Q烃基；每一R^为0或H2，其中每一化合物中至少一个Rh为O;每一R独立地为H、C2-Cs酰基或氧保护基；每一R，为任选取代的烃基磺酰基或任选取代的芳基磺酰基；以及每一W为氧保护基。为选自下列的化合物、其单一立体异构体或其混合物、或其药物可接受的盐、酯、酰胺、配合物、螯合物、包合物、溶剂化物、多晶型物、代谢物或前药其中每一R3、114和115独立地为溴、氯、氟、羧基、氢、鞋基、羟甲基、曱烷磺酰氨基、硝基、氰基、氨磺酰基、三氟曱基、-CHF2、-S02N(R8)R9、-OCF3、CVC7烃酰氧基、Q-C6烃基、d-Q烃氧基、C7-C12芳烃氧基、CVC7烃氧基羰基、CrQ硫代烃基、芳基或-N(R。R7;或每一R3、R"和RS独立地为氢、羟基或C广Q烃氧基；但是R3、RA和RS不能同时都为氢；每一R6、R7、118和W均独立地选自氬、乙酰基、曱烷磺酰基或C广Q烃基；每一R"为0或H2，其中每一化合物中至少一个Rh为0;每一R为H、C2-C5酰基或氧保护基；每一R，为任选取代的烃基磺酰基或任选取代的芳基磺酰基；以及每一W为氧保护基。本发明的方法通式(I)和通式(II)化合物含有以1,2排列位于环己烷环上的醚和氨基官能团。因此，醚和氨基官能团相对于对方和以环己烷环平面为反式关系或为顺式关系，所述环平面为如用二维表示法所表示的纸面。成方法。可通过下文所述的一般方法由氨基醇或醇制备通式(I)和通式(II)化合物。WO99/50225及其参考文献中已描述了氨基环己基醚的某些一般合成方法。PCT公开的专利申请WO2004/099137、PCT公开的专利申请WO2005/016242和美国专利第7,057,053号以及本文所公开的其它参考文献中描述了其它可被用于制备通式(I)和通式(II)化合物的方法。映异构混合物或外消旋混合物的方法是本领域/>知的(如E丄.ElielandS.H.Wilen,in5^emc/^附&^yo/Orgvawz'cCo，owwtis(^"在化合錄的ji谬化夢」；JohnWiley&Sons:NewYork,1994;Chapter7及其所引用的参考文献)。适当的方法例如结晶(如优先结晶法、添加剂存在下的优先结晶法)、外消旋体的不对称转换、化学分离(如非对映体例如非对映盐混合物的形成和分离或其它拆分试剂的使用；通过配合或包合化合物的分离)、动力学拆分(如通过酒石酸钛催化剂)、酶拆分(如脂肪酶介导的)和色谱分离(如具有手性固定相和/或具有模拟移动床技术的HPLC或超临界流体色谱和相关技术)是可以应用的某些实例(参见例如T丄Ward,AnalyticalChemistry,2002，2863-2872)。本发明还涵盖本发明化合物的药物可接受的盐、酯、酰胺、配合物、螯合物、包合物、溶剂化物、结晶或无定形形式、代谢物、代谢前体或前药的制备。通过使羟基或氨基官能团分别与药物可接受的如上文所指明的有机酸反应能够制备药物可接受的酯和酰胺。前药是被化学修饰的药物，并且在其反应部位是生物学不活泼的，但可以被一种或多种酶或其它体内过程降解或修饰成母体生物活泼形式。通常，前药与母药具有不同的药物动力学特征，使得例如其更容易通过粘膜上皮细胞被吸收，其具有更好的盐的形成或溶解性和/或其具有更好的全身稳定性(如增加的血浆半衰期)。本领域技术人员知道对母药进行化学修饰以得到前药，其包括(l)末端酯或酰胺衍生物，其容易被酯酶或脂肪酶裂解；(2)末端肽，其可被特异性或非特异性蛋白酶识别；或(3)通过膜选择而在反应位点造成前药积聚的衍生物，以及上述技术的组合。用于选择和制备前药衍生物的常规步骤描述于H.Bundgaard,DesignofProdrugs(前药的设计):(1985)。本领域技术人员精通前药的制备并充分了解其意义。本发明还涵盖本发明化合物的药物可接受的配合物、螯合物、代谢物或代谢前体。通过检索各种数据库，例如化学文摘和美国食品和药物管理局(FDA)的网站，能够得到关于这些术语含义的信息以及其制备的参考文献。如下列的文件可从FDA得到GuidanceforIndustry,"InVivoDrugMetabolism/DrugInteractionStudies-StudyDesign,DataAnalysis,andRecommendationsforDosingandLabeling",U.S.DepartmentofHealthandHumanServices,FoodandDrugAdministration,CenterforDrugEvaluationandResearch(CDER)，CenterforBiologiesEvaluationandResearch(CBER),November1999(工业指导，"体内药物代谢/药物相互作用研究-研究设计、数据分析以及对剂量和标记的建议，，，美国卫生和人类服务部、食品和药物管理局、药物评价和研究中心(CDER)、生物制剂评价和研究中心(CBER),1999年11月)。GuidanceforIndustry,"InVivoDrugMetabolism/DrugInteractionStudiesintheDRUGDEVELOPMENTPROCESS:STUDIESINVITRO",U.S.DepartmentofHealthandHumanServices,FoodandDrugAdministration,CenterforDrugEvaluationandResearch(CDER)，CenterforBiologiesEvaluationandResearch(CBER)，April1997(工业指导，"体内药物代谢/药物相互作用研究，药物开放方法体外研究中"，美国卫生和人类服务部、食品和药物管理局、药物评价和研究中心(CDER)、生物制剂评价和研究中心(CBER)，1999年11月)。本文所描述的合成步骤，尤其是与本领域常识相结合，对本领域普通技术人员提供了足够的指导以进行本发明化合物的合成、分离和纯化。另外，考虑这些实施方案和实施例的个体特征可与一个或多个其它实施方案或实施例的特征结合。本领域技术人员还应当理解，在下文所述的方法中，中间体化合物的官能团可能需要被适当的保护基保护。这样的官能团包括羟基、氨基、巯基和羧酸。对鞋基的适当保护基包括三烃基甲硅烷基或二芳烃基甲硅烷基(例如叔丁基二曱基曱硅烷基、叔丁基二苯基曱硅烷基或三曱基曱硅烷基)、四氢吡喃基、千基等。对氨基、脒基和胍基的适当保护基包括叔丁氧基羰基、节氧基羰基等。对巯基的适当保护基包括-C(O)-R，，(其中R"为烃基、芳基或芳烃基)、对曱氧基千基、三苯曱基等。对羧酸的适当保护基包括烃基、芳基或芳烃基酯。可按照标准技术添加或移除保护基，所述标准技术对本领域技术人员是已知的，并且如本文所述。Green,T.W.andP.G.M.Wuts,Protec"veCVgam'c外wWew、(^"农合成"^的保护差」(1999)，3rdEd"Wiley中详细描述了保护基的应用。可在本领域技术人员已知的适当条件下，通过与无机或有机酸反应而将本文任何反应方案中所述的任何或所有化合物转化为药物可接受的盐。另外，可将本文的任何反应方案中所述的任何或所有化合物置于标准的脱保护条件下以得到期望的官能团。另外，在本文所公开的任何合成方案的任何点，可将原料、中间体或由此形成的产物进行拆分，以将单独的对映异构体或非对映异构体分离为基本立体异构纯形式的原料、中间体或产物。然后这些单独的对映异构体、非对映异构体或其混合物，能够被用于本文的任何反应方案所公开的方法，以制备通式(I)化合物的基本异构纯形式，或其混合物。拆分外消旋体或其它立体异构混合物的方法是本领域公知的(^口E丄.ElielandS.H.Wilen，in^ereocAe附^^yo/Ogam'cCo附/70ww^s卩才农化合粉的ji伴化夢)；JohnWiley&Sons:NewYork,1994;Chapter7，及其中引用的参考文献)。适当的方法可包括但不限于通过结晶分离立体异构体(如优先结晶法、在添加剂存在下的优先结晶法)、外消旋体或非对映异构混合物的不对称转换、化学分离(如非对映体例如非对映盐混合物的形成和分离或其它拆分试剂的使用；通过配合或包合化合物的分离)、动力学拆分(如通过酒石酸钛催化剂)、酶拆分(如脂肪酶介导的、羰基还原酶介导的)和色谱分离(如具有手性固定相和/或具有模拟移动床技术的HPLC或超临界流体色谱和相关技术)(参见例如T丄Ward,AnalyticalChemistry,2002，2863-2872)。在下述反应方案和制备中，使用下列常用的缩略语和缩写词Et20(二乙醚)MTBE(曱基叔丁基醚)TMSOTf(三曱基甲硅烷基三氟磺酸盐)TMS-C1(三甲基曱硅烷基氯化物);-TSA(对曱苯磺酸)。下列反应方案提供通式(I)化合物中吡咯烷醇环的从头合成，而其保留了原料中的反式相对构型。立体选择性制备通式(I)化合物的一个通用方法如反应方案1A所例示，其中W为氧保护基，优选为任选取代的苄基；选择112以通过处理通式(I)化合物然后环化而形成通式(3)化合物，并且W选自但不限于下列基团，其中下列结构中的线代表通式(2)化合物中R2和OR基团之间的^4建其中每一Rh为0或H2(前提是每一结构中至少一个R"为O)，并且每一Y为囟素；R为H、C2-Cs酰基或氧保护基；R3、114和115如上文在发明概述中对通式(I)化合物所定义；并且Q代表良好的离去基团反应方案1A通常，在反应方案1A中通式(I)化合物的合成是通过首先在质子惰性溶剂如甲苯、二氯曱烷或乙酸乙酯中用通式(2)化合物处理通式(1)化合物，然后用环化试剂如C2-Cs酰卣或C2-Cs酸酐在约0°C至回流温度，优选回流温度下处理，以形成通式(3)化合物。或者，首先在质子隋性溶剂中用通式(2)化合物处理通式(1)化合物以得到相应的中间体，然后将通式(3)化合物置于本领域技术人员已知的标准脱保护条件下，如在催化剂的存在下在适当的条件下进行氢化，以形成通式(4)化合物。然后用通式(5)化合物处理通式(4)化合物，反应条件是使得通式(4)化合物的羟基基团的立体化学空间排列保留在所得到的通式(6)化合物中。这样的条件包括但不限于质子惰性溶剂中路易斯酸或布朗斯台德酸(例如HBF4-Et20、BF3-Et20、TMSOTf、ZnCl2、TMS-C1、CF3S03H、HC1、CH3S03H、H2S04、；-TSA、樟脑磺酸、CF3S03Ag)，优选催化量的路易斯酸或布朗斯台德酸的存在。在用通式(4)化合物处理之前，可任选地保护通式(5)化合物。然后将这样形成的通式(6)化合物置于本领域技术人员已知的标准还原条件下以得到通式(I)化合物。或者，立体选择性制备通式(I)化合物的另一通用方法如下述的反应方案1B所例示，其中Q、R、R2a、R2、R3、R4和R5如上文在反应方案1A中所定义反应方案1BR3(l)通常，反应方案1B中通式(I)化合物的制备是通过首先在质子惰性溶剂如曱苯、二氯曱烷或乙酸乙酯中用通式(2)化合物处理通式(la)化合物，然后用通式(5)化合物处理得到的产物，反应条件是在与通式(5)化合物反应时使得通式(la)化合物中1位的羟基基团的立体化学空间排列保留在得到的产物中。这样的条件包括但不限于质子惰性溶剂中路易斯酸或布朗斯台德酸(例如HBF4'Et20、BF3'Et20、TMSOTf、ZnCl2、TMS-C1、CF3S03H、HCl、CH3S03H、H2S04、；-TSA、樟脑磺酸、CF3S03Ag),优选催化量的路易斯酸或布朗斯台德酸的存在。然后将得到的产物用环化试剂如C2-C5酰卣或C2-C5酸酐在约0。C至回流温度，优选回流温度下处理以形成通式(6)化合物。然后将这样形成的通式(6)化合物置于本领域技术人员已知的标准还原条件下以得到通式(I)化合物。对于R/和R的氧保护基能够是如T.W.GreenandP.G.M.Wuts,GVow/wz>2Ogam'c/S^w^asz、卩才农合成'^"的保护差」，Wiley-Interscience,NewYork,NY(1999)("Green")中所述的用于保护醇的任何醇氧保护基。对于R1优选的氧保护基为任选取代的千基基团，其中苄基基团上的任选取代基为如Green所述。对于R优选的氧保护基为CVC5酰基基团。通式(l)化合物，其中W是苄基，能够得自BASF(Switzerland)(参见PCT公开的专利申请WO96/23894)。通式(l)化合物还能够得自ASDI(601InterchangeBlvd.Newark,DE19711,USA)和ABCRGmbH&Co.KG(ImSchlehert10,76187Karlsruhe,Germany)或能够根据本领域技术人员已知的方法制备。通过本领域技术人员已知的方法或本文所公开的方法能够制备通式(5)化合物。在通式(5)化合物中，"Q"代表良好的离去基团，其导致通式(6)化合物的形成，使得通式(4)化合物或通式(la)化合物中l位碳上的羟基基团的反式相对构型或空间排列保留在通式(6)化合物中，这导致通式(I)化合物中环己基环上的胺和醚取代基的反式构型或空间排列的保留。卣代乙酰亚胺酯(如2,2，2-三氟乙酰亚胺酯或2，2,2-三氯乙酰亚胺酯)是为本发明目的而含有适当Q基团的通式(5)化合物的优选实例。对于反应方案1A中的某些通式(4)化合物和/或反应方案1B中形成的中间体，在与通式(5)化合物的酯化步骤进行之前，可能有必要在通式(5)化合物中引入适当的保护基。在例如T.W.GreenandP.G.M.Wuts,/Vc^eWveGVom/w(9fgam'c5y威&s7i"^的保"^差人Wiley-Interscience,NewYork,NY(1999)及其中所引用的参考文献中给出了适当的保护基和相应的脱保护条件。下述表A中提供了通式(5)化合物的适当Q基团的其它实例。(对于Q的各种实例在与醇形成醚化合物中的应用综述，可参见例如ToshimaK,andTatsutaK.Chem.Rev.1993,93,1503;TsudaT.，NakamuraS.andHashimotoS.TetrahedronLett.2003，4《6453;MartichonokV.andWhitesidesG.M.J.Org.Chem.,1996，6/,1702及其中所引用的参考文献)。如下表A所示，除了卤代乙酰亚胺酯(如三卤代乙酰亚胺酯，例如2,2,2-三氟乙酰亚胺酯或2,2,2-三氯乙酰亚胺酯)和其它亚胺酯(如五氟苯亚胺酯)之外，用于合成通式(5)化合物的适当的Q基团的其它实例包括，但不限于(9-碳酸酯和S-碳酸酯，包括咪唑碳酸酯和咪唑硫代碳酸酯。Q基团的磷酸酯实例包括二苯基磷酸酯、二苯基膦亚胺酯、磷酰胺酯和O-磺酰基团。表A:Q的实例<formula>formulaseeoriginaldocumentpage80</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage81</column></row><table>选择通式(2)化合物以得到上述反应方案1A中的通式(3)化合物和上述反应方案1B中的通式(6)化合物。通式(2)化合物的实例包括，但不限于下列化合物其中R为氧保护基；每一iea为0或H2,其中每一结构中至少一个R2a基团为O，并且Y为卣素。能够按照例如Henrot，S."a/.,5^Ae"cCowmw"Zca"ww1986,76(2),183-190中所述的操作由苹果酸和C2-C5酰氯制备通式(2a)化合物，或者能够按照本领域技术人员已知的方法制备通式(2a)化合物。通式(2b)化合物是可商购的，或者能够按照本领域技术人员已知的方法制备。取决于保护基，可能需要另外的保护和脱保护步骤以得到期望的产物。可以将上述反应方案1A或反应方案IB中公开的某些步骤合并，而不分离其中形成的产物或除去溶剂。本文中公开了这种"一锅法"合成的具体实例。上述反应方案1A和反应方案1B与报道的制备通式(I)化合物方法相比具有下列优点1.每一反应步骤能够易于通过HPLC监控。2.通式(I)化合物的总收率比报道的制备通式(I)化合物方法中通式(I)化合物的总收率高。3.对于酯化步骤只需要催化量的酸，而不需要超化学计量的量(〉1当量)，尽管能够使用化学计量量或超化学计量量的酸。4.某些步骤能够合并在一个反应容器中，这可以减少处理时间和生产厂的使用。5.该方法是有效的对映选择性方法，因为不产生不想要的异构体，因此避免昂贵的拆分步骤或避免损失昂贵的以不想要的异构体形式存在的材料。上述反应方案1A中的立体选择性制备通式(I)化合物的更具体的方法例示于下述用于制备通式(I)化合物的反应方案1A1中，其中R为CVC5酰基；每一R"为0或H2，其中每一结构中至少一个R"为O;R3、R"和RS如上述本发明概述中对通式(I)化合物的定义；AcCl代表C2-Cs酰氯；W代表氧保护基，优选任选取代的千基，并且Q代表离去基团反应方案1A1苯、二氯曱烷或乙酸乙酯)中缩合，以得到通式(7)或通式(8)化合物。当HPLC显示通式(l)化合物的7V-酰化进行完全时，在真空下除去溶剂。4安照、与Naylor，A.da/"4國[(alkylamino)methyl]furo[3,2-c]pyridines:ANewSeriesofSelective/c-ReceptorAgonists(4隱[(烷基氨基)曱基]呋喃并[3,2-c]吡啶一系列新的选择性K-受体兴奋剂)，《/.CAem.(1994)，37:2138-2144中所述类似的操作，将通式(7)/(8)化合物的混合物在C2-C5酰囟，优选乙酰氯中回流，以发生环化反应，得到通式(3)的琥珀酰亚胺。向通式(7)/(8)化合物的混合物中加入C2-Cs酰卣，优选乙酰氯，而不先除去溶剂的方法在环化中也显示有用。除去过量的乙酰氯后，在环境温度下将通式(3)化合物置于标准氢解条件下(适当的溶剂，如甲苯、曱醇乙酸乙酯中的Pd/C-H2、Ra-Ni-H2、Pt/C-H2)以除去氧保护基，得到通式(4)化合物。通式(4)化合物用通式(5)化合物在催化的路易斯酸条件下(如HBF4乙醚配合物)醚化，得到相应的通式(6)的亚胺-醚。最后，将通式(6)化合物用适当的还原剂，例如曱硼烷、NaBIV路易斯酸、KBH4、红铝(参见例如Alimardanovetal.，Org.i仏cfeDev,(2004)，S，834-837)或氢化铝锂(参见例如上文引用的Naylor，A.da/.)进行后续的还原，得到以游离碱存在的通式(I)化合物。然后在二乙醚中用盐酸处理通式(I)化合物，并在乙酸乙酯中研制，得到通式(I)化合物的盐酸盐。或者，可以不分离中间体和/或不除去溶剂(即不变换溶剂)而进行上述反应方案中的步骤，以形成通式(6)化合物，然后将其如上文所述进行处理，以形成通式(I)化合物。在下文的制备部分中更详细描述了这种可供选择的通式(I)化合物的制备方法的实例。上述反应方案1A中的立体选择性制备通式(I)化合物的更具体的方法例示于下述用于制备式(Ia)化合物的反应方案1A2中，式(Ia)化合物为通式(I)化合物，其中W代表氧保护基，优选为任选取代的卡基，并且Ac代表乙酰基反应方案1A2下文的制备部分中更详细描述了上述反应方案1A2的具体实验条件和参数。还应该理解，根据本公开，能够用上述和下文制备式(Ia)化合物及其药物可接受的盐中类似的方法，通过使用适当的原料和试剂制备下列式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)和式(Ih)化合物及其药物可接受的盐<formula>formulaseeoriginaldocumentpage86</formula>上述反应方案IB中的立体选择性制备通式(I)化合物的更具体的方法例示于下述用于制备通式(I)化合物的反应方案1B1中，其中R为氧保护基；Ac为C2-Cs酰基；每一R^为0或H2，其中每一结构中至少一个p2a为0;R3、R"和RS如上文发明概述中所定义，并且Q代表离去基团反应方案1B1和催化剂路易斯酸3.AcCI，回流通过标准拆分技术或通过本领域技术人员已知的方法能够从顺式和反式立体异构体制备原料-反式氨基环己醇(式(la)化合物)。通常，反应方案1B1中/^开的方法为"一锅法"酰化、乙酰亚胺酯醚偶联以及环化方法，即该方法不要求从反应混合物中分离中间体和/或除去溶剂，以得到通式(6)化合物，然后将通式(6)化合物置于标准的还原条件下，以形成通式(I)化合物。更具体地，在环境温度下，在适当的溶剂如曱苯、二氯甲烷或乙酸乙酯中，使用1.05当量的通式(2a)化合物来完成酰化。加入通式(5)化合物，优选三氯乙酰亚胺酯，然后加入催化量的路易斯酸，优选四氟硼酸乙醚配合物，得到各种成分的混合物，其中可通过HPLC识别想要的物质。然后用C2-Cs酰卣，优选乙酰氯处理反应混合物，并回流l小时，得到通式(6)的亚胺醚，可通过标准的分离技术，如快速柱色谱将该亚胺醚从反应混合物中分离。通式(6)化合物的后续还原以及在形成标准酸加合盐的条件下处理，如用盐酸的二乙醚溶液处理并在乙酸乙酯中研制，得到通式(I)化合物的盐，优选盐酸盐。或者，可如下列的反应方案1B2中所示进行反应方案1B,其中R为C2-Cs酰基；每一Rh为O或H2,其中每一结构中至少一个R"为0;R3、114和Rs如上文发明概述中所定义，并且Q代表离去基团反应方案1B2简单地说，原料(la)的酰化是通过将该化合物在适当的缩合条件下，如在环境温度下、二氯甲烷中与通式(2a)的酐缩合，得到通式(9)和通式(10)化合物的混合物。然后用通式(5)化合物处理这些化合物的混合物，然后在适当的条件下加入催化量的路易斯酸，优选四氟硼酸乙醚配合物，得到通式(11)和通式(12)化合物的混合物。然后在适当的环化条件下处理这些化合物的混合物，例如用环化剂如乙酰氯处理，并回流l小时，以得到通式(6)化合物，可通过标准分离技术，如快速柱色谱，将通式(6)化合物从反应混合物中分离。在标准还原条件下对通式(6)化合物进行后续处理得到通式(I)化合物，然后将通式(I)化合物在形成标准酸加合盐的条件下处理，例如用盐酸的二乙醚溶液处理，并在乙酸乙酯中研制，得到通式(I)化合物的盐，优选盐酸盐。通过下列反应方案1C中所示的本发明的另一方法也能够立体选择性制备通式(I)化合物，其中R为C2-Cs酰基，R，为任选取代的烃基磺酰基或任选取代的芳基磺酰基，X为卣素，R3、R"和RS如上文的发明概述中所定义反应方案1C原料2-氯环己酮(13)可两购自例如AldrichChemicalCo。通常，2-氯环己酮(13)在适当的条件下通过与通式(5b)的3,4-二曱氧基苯乙醇的醇钠盐反应很容易转化成相应的通式(14)的酮-醚。使用如美国专利第6,617,475号中公开的方法进行不对称还原或使用手性钌催化剂在Noyori反应条件下(参见例如Ohkmura,T.^a/.,/.Og.CAew.(1996),Vol.61，pp.4872)得到通式(15)化合物。然后在适当条件下将通式(15)化合物转变为化合物(16)，使得-OR，成为活泼的离去基团，例如用通式R，X化合物在碱性条件下处理通式(15)化合物，其中R，为任选取代的烃基磺酰基或任选取代的芳基磺酰基，并且X为卤素。通式(16)化合物中的离去基团(-0-R，)可以是，但不限于任选取代的烷烃磺酸酯如三氟曱烷磺酸酯基团(CF3S03-)或曱磺酸基团(MsO-)，任选取代的芳基磺酸酯如苯磺酸酯基团(PhS03-)、单-或多-取代的苯磺酸酯基团、单-或多-卣代苯磺酸酯基团、2-溴苯磺酸酯基团、2,6-二氯苯磺酸酯基团、五氟笨磺酸酯基团、2,6-二曱基苯磺酸酯基团、甲苯磺酸酯基团(TsO-)或间硝基苯磺酸酯(NsO-)，或其它等同的良好离去基团。也可以根据本领域公知的操作将通式(15)化合物中的羟基基团转变为其它适当的离去基团。离去基团可以是在与本领域已知的使立体化学构型反转的亲核反应物反应时任何适当的离去基团，所述亲核反应物包4舌<旦不卩艮于M.B.SmithandJ.Marchin"March'sAdvancedOrganicChemistry(March高等有机化学)，，，Fifthedition,Chapter10,JohnWiley&Sons,Inc.,NewYork,NY.(2001)中所公开的化合物。用叠氮化钠在亲核取代(SN2)条件下处理通式(16)化合物，然后通过在钯催化剂存在下进行氢化得到通式(17)化合物。然后在二氯曱烷中使通式(17)化合物与通式(2a2)的取代马来酸酐缩合得到通式(6b)化合物，然后将通式(6b)化合物置于本文所述的标准还原条件下以得到通式(I)化合物，然后将通式(I)化合物在形成标准酸加合盐的条件下处理，例如在用盐酸的二乙醚溶液中处理并在乙酸乙酯中研制，得到通式(I)化合物的盐，优选盐酸盐。下列反应方案提供通式(II)化合物中的吡咯烷醇环的从头合成，而其保留原料中的顺式相对构型。通常，分别使用下列原料能够用与上文的反应方案1A和反应方案1B中所述类似的方式制备上文发明概述中所述的通式(II)化合物。在前述的制备通式(I)化合物的反应方案中所用的相同试剂和条件可被用于从上述原料制备通式(II)化合物。例如，可如下述反应方案2A所述制备通式(II)化合物，其中环化试剂、通式(2)化合物以及R、R1、R2、R2a、R3、R4、R5和Q如上文反应方案1A中所定义反应方案2A<table>tableseeoriginaldocumentpage92</column></row><table>通常，以与上文的反应方案1A所述的制备通式(I)化合物类似的方式能够制备如上文反应方案2A中所述的通式(II)化合物。或者，立体选择性制备通式(II)化合物另一通用方法例示于下列反应方案2B，其中Q、R、R2、R2a、R3、尺4和115如上文反应方案2A中所定义反应方案2BR3通常，以与上文反应方案1B中制备通式(I)化合物类似的方式能够通过反应方案2B制备通式(II)化合物。在反应方案2A和反应方案2B中，通式(5)化合物中的"Q"代表良好的离去基团，其导致通式(21)化合物的形成，使得通式(20)化合物或通式(22)化合物中1位碳上的羟基基团顺式相对构型或空间排列保留在通式(21)化合物中，这导致通式(II)化合物中的环己基环上的胺和醚取代基的顺式相对构型或空间排列的保留。立体选择性制备上述反应方案2A中所述的通式(II)化合物的更具体的方法例示于下列反应方案2A1中，其中R、R2a、R3、R4、R5、AcCl、R1和Q如上文反应方案1A1所定义反应方案2A1通常，以与上述反应方案1A1中制备通式(I)化合物类似的方式，能够通过上述反应方案2A1中公开的方法制备通式(II)化合物。或者，可以不分离中间体和/或不除去溶剂(即不变换溶剂)进行上述反应方案的步骤，以形成通式(21)化合物，然后如上述处理通式(21)化合物，以形成通式(n)化合物。立体选择性制备上述反应方案2A中所述的通式(n)化合物的更具体的方法例示于下列用于制备式(IIa)化合物的反应方案2A2中，所述式(IIa)化合物为通式(II)化合物，其中R/代表氧保护基，优选任选取代的苄基，并且Ac代表乙酰基反应方案2A2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage95</formula>通常，以与上述反应方案1A2中制备通式(I)化合物类似的方式，能够在上述反应方案2A2中制备式(IIa)化合物。应当理解，在本公开中，通过使用适当的的原料和试剂，能够以与上述类似的方式制备下列式(IIb)、式(IIc)和式(IId)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage96</formula>立体选择性制备上述反应方案2B中所述的通式(n)化合物的更具体的方法例示于下列用于制备通式(n)化合物的反应方案2Bi中，其中R、Ac、R2a、R3、R4、115和Q如上述反应方案1B1中所定义反应方案2B1和催化剂路易斯酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage96</formula>通常，以与上文反应方案1B1中所述制备通式(I)化合物类似的方式，能够通过上述反应方案2B1中公开的方法制备通式(II)化合物。或者，可以如下列反应方案2B2中所示进行反应方案2B，其中R、R2a、R3、R4、RS和Q如上文反应方案1B2中所定义反应方案2B2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage97</formula>通常，以与上述反应方案1B2中所述的制备通式(I)化合物类似的方式，能够通过上述反应方案2B2中所述的方法制备通式(II)化合物。通过下列反应方案2C中所示的本发明的另一方法也能够制备通式(II)化合物，其中R为C2-Cs酰基，R，为任选取代的烃基磺酰基或任选取代的芳基磺酰基基团，R3、R"和RS如上文发明概述中所定义反应方案2C通常，以与上述反应方案1C中所述的制备通式(I)化合物类似方式，能够通过上述反应方案2C中公开的方法制备通式(II)化合物，不同之处在于不经过不对称还原步骤和之后的氢化以产生反应方案1CNaBH4R'CI(31)Et3N,CH2CI2还原(21b)NaOBu(13)(14)oRR1Ro5中相应的通式(15)中间体，而是可将上述反应方案2C中的通式(14)化合物在标准还原条件下处理，例如用还原剂，优选NaBH4处理，以产生通式(31)化合物，然后将通式(31)化合物转化成活泼的通式(32)化合物。然后将通式(32)化合物以与反应方案1C中的通式(16)化合物类似的方式处理，以产生通式(II)化合物。以例示的方式，而不是以限制的方式提供下列的制备。除非另外指明，原料和试剂可得自公知的商业供应商，如Sigma-Aldrich精细化学品(St.Louis，Missouri),并且是标准等级和纯度的；或者可通过本领域所述的操作或从其进行变换而得到，其中通过由美国化学会(Washington,DC)开发和出版的化学文摘或其索引可确定适当的操作。制备12-(i)-乙酰氧基-iV-(2尺-千氧基环己基]琥珀酸(73)或3-(7)-乙酰氧基-7\^(2/-千氧基环己基)琥珀酸(8a)向(li，2i)-2-卡氧基环己基胺(1)(BASF,WO96/23894，CAS登记号216394-06-8,0.80g，3.90mmol)的无水二氯曱烷(10mL)搅拌溶液中小批量加入2i-乙酰基马来酸肝(2al)(781mg，4.94mmol)。在环境温度下和惰性气氛下将反应保持搅拌，直至通过HPLC观察到所有原料被消耗掉。当反应被认为进行完全时，在真空下除去挥发物，得到白色固体(7a)/(8a)(1.45g,定量收率)；MS(ES+)364.2[M+H]+,386.2[M+Na]+,727.4[2M+H]+,749.4[2M+Na]+;MS(ES-)362.1[M]-,725.3[2M]-;^-NMR(400MHz,CDC13)51.12-1.41(m，4H)，1.58-1.61(m，1H),1.73-1.76(m,1H)，2.02(s，3H,CH3),2.08-2,19(m，2H)，2.88(d,1HJ=5.6Hz)，3.19-3.28(m，1H)，3.72-3.81(m,1H)，4.37-4.41(m,1H),4.58-4.63(m，1H),5.34-5.38(m，1H)，6.29(d,7.6Hz)，7.21-7.34(m，5H);13C-NMR(100MHz，CDC13)520.72,23.68,23.93，29.91，30.68，36.24，52.99，69.68,69.82,69.85,78.84,127.59，127.63,127.77，127.80，128.34，128.39,128.51，138.42，168.55，169.60，173.48。制备2(3i)-l-((LR，2i)-2-千氧基环己-l-基)-2，5-二氧吡咯烷-3-基乙酸酯(3a)将2及-或3及-乙酰氧基-AK2i-卡氧基环己基)琥珀酸(7a)/(8a)(1.40g,3.85mmol)溶于乙酰氯(15mL)。将得到的均匀溶液在60°C回流45分钟。在真空下除去挥发物，并且将得到的残余物在高真空下进一步干燥，得到透明的淡黄色浆状物(3尺)-l-((li，2/)-2-苄氧基环己-l-基)-2，5-二氧吡咯烷-3-基乙酸酯(3a);MS(ES+)346.1[M+H]+，363.2[M+H20]+,368.1[M+Na]+;!H-NMR(400MHz,CDC13)S1.24-1.32(m,3H),1.66-1.80(m,3H),2.10(s,3H),2.12-2.29(m，2H),2.40-2.45(m，1H),2.88-2.96(m,1H),3.95-4.07(m，1H)，4.23-4.27(m,1H)，4.57-4.61(m,1H)，5.05(brs，1H)，7.18-7.20(m，2H),7.23-7.31(m，3H);13C-NMR(100MHz,CDC13)S20.58，23.90,24.89,27.87，31.32,35.39,56.12,66.78，70.54，75.64，127.50,128.27,128.99，138.83，169.71,173.33，173.49。制备3(3/)-l-((li，2/)-2-羟基环己-l-基)-2，5-二氧吡咯烷-3-基乙酸酯(4a)向(li，2i)-节氧基环己基-2，5-二氧-吡咯烷-3-(i)-基乙酸酯(3a(1.1g,3.18mmol))的MeOH溶液中加入10%Pd-C(110mg),并且将反应容器用H2冲洗两次。将反应混合物在环境温度下和H2下(充气气球)搅拌。4小时后，用Celite垫过滤反应混合物。将滤液在真空下浓缩，得到白色吸湿泡沫状物li,2i-羟基环己基-2,5-二氧吡咯烷-3-(W)-基乙酸酯(4a)(0.82g,收率99%);MS(ES+)256.1[M+H]+，278.0[M+Na]+,533.1[2M+Na]+;^隱画R(400MHz，CDC13)51.11-1.34(m，3H)，1.64-1.75(m,3H),2.02-2.09(m，2H),2.12(s，3H，CH3)，2.22(brs,1H),2.63(dd，1H，h18.0Hz,4.8Hz),3.11(dd,1H，《7=8.8Hz，J=18Hz),3.82(ddd,1H,J=4.16Hz,/=10.6Hz,J=12.8Hz),4.16(ddd，/=4.4Hz，/=10.4Hz,/=14.8Hz)，5.34(dd，1H，J=8.8Hz，《/=4.8Hz);13C-NMR(100MHz,CDC13)S20.52,24.16,24.98，27.77,35.03，35.40,58.44，67.43，68.40,170.11，173.89,174.08。制备43,4-(二甲氧基苯乙氧基)三氯乙酰亚胺酯(5a)向反应烧瓶中装入3，4-二曱氧基苯乙醇(50mL)，并且将得到的混合物调至12。C(9-15。C)。向反应烧瓶中加入固体氢氧化钾(5.0g,1.62当量)和曱基三丁基氯化铵(75%重量比水溶液；0.4g，0.02当量)。在最大搅拌下，通过加料漏斗向反应烧瓶中緩慢加入三氯乙腈(10.0g,1.26当量)，保持反应器温度〈15。C。将反应混合物在12。C(9-15。C)搅拌1-4小时。将反应混合物用曱基叔丁基醚(MTBE)(20mL)稀释，然后冷却至3。C(0-6。C)。然后在3。C(0-6。C)用水(3x20mL)洗涤MTBE层。在最高浴温40。C和减压下将MTBE溶液浓缩至干，并向剩余的残余物中加入乙醇(55mL)，将混合物在25。C(22-28。C)搅拌，直至得到透明溶液。将乙醇溶液冷却至0。C(-3至3°C),以允许产物结晶。将浆液用水(77mL)稀释，并将混合物在0。C(-3至3。C)下搅拌约1小时。将浆液过滤，并用冷(0-6。C)水(36mL)洗涤。将湿滤饼在真空和环境温度(15-25。C)下干燥，直至水分含量(KF)低于0.05%，得到米黄色结晶固体3，4-(二曱氧基苯乙氧基)三氯乙酰亚胺酯(5a)(收率90-95%);iH-NMR(300MHz,CDC13)52.97(t，2H，7Hz，CH2),3.81&3.79(2s，6H，2xOCH3),4.42(t,2H，《/=7Hz，CH20)，6.77-6.75(m,3H,Ar),8.22(brs,1H,NH)。制备5li,2i-(3,4-二曱氧基苯乙氧基)环己基}-2,5-二氧-吡咯烷-3及-基乙酸酯(6a)将li，2/-轻基环己基-2,5-二氧吡咯烷-3-(i)-基乙酸酯(4a)(0.75g,3.08mmol)的曱苯(8mL)溶液冷却至0。C。向烧瓶中装入四氟硼酸二乙醚配合物(0.2当量，87/iL),并且将混合物在环境温度下搅拌约30分钟。通过注射器在15-20分钟内加入3，4-(二曱氧基苯乙氧基)三氯乙酰亚胺酯(5a)(1.05g，1.05当量)的曱苯(5mL)溶液。将反应混合物在环境温度下搅拌，直至反应完成。反应完成后，将反应混合物冷却至-10。C，并过滤沉淀的三氯乙酰胺。将滤饼用冷的曱苯(10mL)洗涤，并依此用水(15mL)和盐水(15mL)洗涤曱苯滤液。将有机层干燥(无水MgS04)、过滤并减压浓缩，以得到淡棕色浆状物。将粗产物用快速柱色谱纯化(硅胶；EtOAc:己烷，1:4v/v),以得到无色稠浆状物17,2i-(3,4-二曱氧基苯乙氧基)环己基)-2,5-二氧-吡咯烷-3i-基乙酸酯(6a)(0.92g，收率75%);MS(ES+)420.2[M+H]+，437.2[M+H20]+,442.2[M+Na]+;丄H画NMR(400MHz，CDC13)51.10-1.33(m,3H)，1.61-1.75(m，3H)，1.91-2.02(m,1)，2.07(s,3H),2.17-2.20(m，1H)，2.34(dd,1H,/=5.2Hz,/=18Hz)，2.59-2.76(m，3H)，3.13(ddd,IH,J-5.6Hz，>/=8.8Hz，/=14.4Hz),3.77-3.93(m，9H)，4.71(brs，1H),6.46-6.67(m,2H),6.77-6.79(m,1H);13C-NMR(100MHz,CDC13)520.35,23.85,24.87，28.04,30.88,35.07，35.84，55.66，55.70，55.72，66.72,68.81,75.02，110.95,111.99，112.52，132.21，147.09,148.29，169.54,173.16，173.57。制备6一锅法制备1凡2/-(3,4-二曱氧基苯乙氧基)环己基}-2，5-二氧-吡咯烷-3i-基乙酸酯(6a)(酰化、醚化和环化)在氮气下向冷(0。C)的l及，2i-氨基环己醇(la)(1.00g,8.68mmol)的二氯曱烷(17.4mL)溶液中加入2i-乙酰基马来酸酐(2al)(1.44g,9.11mmol)。允许反应升温至环境温度并搅拌1.5小时。一次性加入3,4-(二曱氧基苯乙氧基)三氯乙酰亚胺酯(5a)(3.41g,10.4mmo1),然后将溶液冷却至0°C。加入HBF4(359pL，Et20中的54%溶液，2.60mmol)，并将得到的混合物搅拌2.5小时。通过注射器加入乙酰氯(15mL),并将溶液升温至回流1小时，然后在真空除去溶剂之前允许冷却至环境温度。将残余物溶于乙酸乙酯(25mL)和水(25mL)，分出有机层，并用乙酸乙酯(2x25mL)萃取水层。依此用水(25mL)和盐水(25mL)洗涤合并的有机层，用MgS04(无水)干燥，过滤并真空除去溶剂。硅胶上残余物的快速柱色镨(35%EtOAc/己烷)得到粘稠的黄色油状物17，27-(3,4-二甲氧基苯乙氧基)环己基}-2,5-二氧-吡咯烷-3俗基乙酸酯(6a)(680mg,收率19%);MS(ES+)420.1[M+H]+,437.1[M+H20]+，442.0[M+Na]+。制备7制备(3W)-l-[(li,2i)-2-[2-(3，4-二曱氧基苯基)乙氧基]环己基]-3-吡咯烷醇(式(Ia)化合物)在N2下向1凡2/-(3,4-二曱氧基苯乙氧基)环己基}-2，5-二氧-吡咯烷-3及-基乙酸酯(6a)(0.5g,1.19mmol)的无水THF(2mL)溶液中加入硼烷-THF配合物溶液(1M,8.0mL)。将反应混合物在环境温度下搅拌18小时。将反应混合物冷却至0°C，并且通过加入HC1的饱和MeOH溶液(5.0mL)使反应緩慢淬灭，并且在真空下浓缩，得到淡黄色浆状物。将该浆状物在Et20(10mL)中研制得到米黄色固体(3i)-l-[(li,2/)-2-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙氧基]环己基]-3-吡咯烷醇的单盐酸盐(Ia)(340mg，收率74%)，其具有79.5%的HPLC纯度；&NMR(400MHz,D20):S7.05-7.02(m,2H),6.94(dd，1H,Hz，8Hz)，4.43-4.38(m,1H)，4.11-4.04(m,1H),3.89(s，3H)，3.87(s，3H)，3.69(重叠的dt，1H,/6Hz，9Hz)，3.50-3.40(m，1H)，3.31-3.01(m，5H),2.97-2.79(m,2H)，2.37-2.30(m，1H)，2.10-1.70(m，5H)，1.45-1.12(m,4H)。异构纯度(3及)-l-[(li,2R)J-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙氧基]环己基]-3-吡咯烷醇盐酸盐(Ia)相对于(3i)-l-[(l&25)-2-[2-(3，4-二曱氧基苯基)乙氧基]环己基]-3-吡咯烷醇盐酸盐(Ib)的对映异构过量为99.6%异构纯度观察到4.02%的(35>1-[(1凡2/)-2-[2-(3,4-二曱氧基苯基)乙氧基]环己基]-3-吡咯烷醇盐酸盐(Ic)。制备8如上文制备1-制备7中所述的类似的方式制备下列通式(I)化合物(3i)-l-[(l&2Q-2-[2-(3，4-二曱氧基-苯基)乙氧基]环己基]-3-吡咯烷醇(式(Ib)化合物),'HNMR(D20,400MHz)S7.06-7.01(m,2H),6.94(dd，1H,J=8，《/=2),4.43(brs，1H)，4.06(重叠的dt，1H，《/=9,/=6)，3.87,3.86(两个s,2x3H)，3.75-3.67(m，1H)，3.52-2.80(m，8H)，2.38-2.30(m,1H)，2.12-1.70(m,5H),1.47-1.10(m,4H);(35>1-[(1及，2/)-2-[2-(3，4-二曱氧基-苯基)乙氧基]环己基]-3-吡咯烷醇(式(Ic)化合物)，力NMR(D20，400MHz)S6.88-6.82(m,2H),6.78-6.73(m,1H),4.29(brs，1H)，3.91-3.83(m,1H),3.71,3.69(两个s,2x3H)，3.58-3.47(m,1H),3.40-2.94(m,6H)，2.80-2.62(m,2H),2.22-2.10(m，1H)，2.03-1.55(m，5H)，1.32-0.95(m,4H);以及(35>1-[(1&2。-2-[2-(3，4-二曱氧基-苯基)乙氧基]环己基]-3-吡咯烷醇(式(Id)化合物)，NMR(D20，400MHz)S7.06-7.01(m，2H)，6.95(dd，1H,/=8,/=2),4.40(brs，1H),4.12-4.03(m，1H),3.88,3.87(两个s，2x3H),3.73-3.66(m，1H)，3.50-2.80(m，8H)，2.37-2.30(m,1H)，2.10-1.73(m,5H)，1.45-1.10(m，4H)。制备9(1及，2及)-1-{2-[2-(4-苄氧基-3-曱氧基-苯基)-乙氧基]-环己基}-(3及)-2,5-二氧-吡咯烷-3-基乙酸酯A.在0。C和氮气气氛下向(3及)-1-((1及，2及)-2-羟基环己-1-基)-2,5-二氧吡咯烷-3-基乙酸酯(4a)(13.5g，53.1mmol)的无水曱苯(80mL)溶液中加入HBF4OEt2(3.40g，21.2mmol,2.90mL)。将混合物搅拌15分钟，并通过加料漏斗在30分钟内加入2-(4-苄氧基-3-曱氧基苯基)乙基-2,2,2-三氯乙酰亚胺酯(23.5g,58.4mmol)的无水曱苯(100mL)溶液。允许溶液升温至环境温度并搅拌3小时。然后加入水(IOOmL)并搅拌15分钟。再緩慢加入10%NaHC03水溶液(10mL)，并搅拌至不再观察到气泡。然后将混合物转移至分液漏斗并将各层分离。依此用10%NaHC03水溶液(3xl50mL)、水(150mL)和盐水(100mL)洗涤有机相。将有机相用Na2S04干燥，过滤并浓缩。将残余物溶于曱苯(200mL)并冷却至-20。C,保持18小时，以沉淀三氯乙酰胺副产物。将混合物过滤并将滤液浓缩。B.用(370-l-((li,2i)-2-羟基环己-l-基)-2，5-二氧吡咯烷-3-基乙酸酯(30.5g，0.120mol)重复上述操作。将两个反应的粗产物合并，并通过柱色谱纯化(己烷-EtOAc,4:1,v/v)。将色谱产物溶于曱苯(200mL)并冷却至-20。C，保持48小时，使剩余的三氯乙酰胺副产物沉淀出来。将混合物过滤，并将滤液浓缩，以得到淡黄色油状物(1凡2及)-1-{2-[2-(4-苄氧基-3-曱氧基苯基)乙氧基]环己基}-(3及)-2，5-二氧吡咯烷-3-基乙酸酯(49.5g，合并的收率为58%);MS(ESI):496.1[M+H]+,518.1[M+Na]+。制备10(li,27)-l-{2-[2-(4-苄氧基-3-曱氧基苯基)乙氧基]环己基H3^)-吡咯烷-3-醇在氮气下向(LR，2i)-l-口-[2-(4-苄氧基-3-曱氧基苯基)乙氧基]-环己基}-(3/)-2,5-二氧吡咯烷-3-基乙酸酯(49.0g，100mmol)的无水THF(100mL)溶液中緩慢加入BH3'THF(1.0M的THF溶液，400mmol,400mL)。将溶液加热至80。C并搅拌3小时。将溶液冷却至环境温度并緩慢加入曱醇(IOOmL)至不再观察到气泡产生。将溶液浓缩并加入曱醇HC1(1.25M的曱醇溶液，500mL)。将溶液加热至80。C并搅拌1小时。然后将冷却的溶液浓缩以得到黄色浆状物(1凡2"-1-{2-[2-(4-苄氧基-3-甲氧基苯基)乙氧基]环己基}-(3及)-吡咯烷-3-醇(50.8g,定量收率)。将粗产物用于下一步骤，而不经过进一步纯化；NMR(400MHz,CDC13)511.45(br，s，1H),7.50-7.10(m,5H),6.90-6.60(m，3H)，4.22(br:s,1H),4.00-3.85(m,5H),3.75-3.55(m,2H),3.35-2.50(m，7H),2.45-2.20(m，2H),2.08(br，s,1H)，1.90-1.50(m，3H)，1.35-1.05(m,6H);MS(ESI):426.2[M+H]+。制备11(3/)-1-[(1及，2及)-2-[2-(4-羟基-3-曱氧基苯基)乙氧基]环己基]-3-吡咯烷醇(式(Ie)化合物)将化合物(1凡2"-1-{2-[2-(4-千氧基-3-曱氧基苯基)乙氧基]环己基}-(3及)-吡咯烷-3-醇(50.3g，100mmol)的曱醇(250mL)溶液以水浆液形式转移至预先装有Pd/C(10。/o重量比，4.0g)的Parr振荡瓶中。将该瓶置于Parr氢化反应器上并抽空。然后施加氢压力(60psi)，并将容器振荡1小时。将混合物用Celite垫过滤，并将滤液浓缩。将残余物溶于水(250mL)，并依此用乙酸乙酯(3x200mL)和氯仿(10x150mL)洗涤。将水溶液用NaCl饱和，并用二氯甲烷(4x200mL)洗涤。将合并的有机萃取液浓缩，并向残余物中加入5。/。NaHCO3水溶液(200mL)。将悬浮液搅拌30分钟，然后用乙酸乙酯(8x250mL)萃取。将合并的有机萃取液用无水Na2S04干燥，过滤并浓缩以得到黄色粉末。然后将该粉末用乙酸乙酯(3x50mL)研制，并施加高真空(油泵)，以得到白色粉末(3及)-l-[(l及,2iO-2-[2-(4-羟基-3-曱氧基-苯基)乙氧基]环己基]-3-吡咯烷醇(15.6g,收率43%);^NMR(400MHz,CDC13)56.82(d，1H，J=8.0):6.75(brs，1H)，6.70(d,1H,/=8.0),4.30-4.20(m，1H)，3.87(s，3H),3.78-3.70(m，1H),3.56(q,1H),3.33(td,1H,/=7.6，/=3.6),2.97-2.89(m，1H)，2.84-2.75(m,3H)，2.65(dd,1H,/=10，/=5.2),2.55-2.38(m,2H)，2.09-1.95(m，2H)，1.91-1.82(m,1H),1.73-1.58(m，3H)，1.41-1.15(m,4H);13C-NMR(100MHz,CDC13)523.25，23.68,27.59，29.21,34.42:36.70,48.84，56.06,59.93，63.68，69.83，71.29，79.59，111.98，114.60，121.65，131.35，144.23,146.67;IR:3436(O画H伸缩振动)，1591，1515，1272，1098,1030，851cm-1;MS(ESI)336.2(M+1)+。制备12(17,2^)-1-{2-[2-(3-千氧基-4-曱氧基-苯基)乙氧基]环己基}-2，5-二氧-吡咯烷-3-(/)-基乙酸酯向(3i)-l-((li,2i)-2-羟基环己-l-基)-2,5-二氧吡咯烷-3-基乙酸酯(15.0g，58.7mmol)的无水二氯曱烷(100mL)冷却(0。C)溶液中加入四氟硼酸二乙醚配合物(3.2mL)。将得到的反应混合物在0。C下搅拌20分钟，然后在30分钟内通过加料漏斗加入2-(3-千氧基-4-曱氧基-苯基)-乙基-2,2，2-三氯乙酰亚胺酯(24.8g,61.6mmo1，1.05当量)的二氯曱烷(IOOmL)溶液。将反应混合物在0°C下搅拌，直至通过HPLC分析判断反应完全。将反应混合物用水(250mL)淬灭。将有机层从水层分开，并依次用稀NaHC03(5%重量比溶液，2xl00mL)和水(5xl00mL)洗涤。将有机层千燥(无水MgS04)，过滤并减压浓缩至约100mL溶液。将溶液冷却至-20。C,保持24小时，并通过过滤除去沉淀(三氯乙酰胺)。将滤液进一步浓缩至约40mL的体积。重复该过程3次，直至除去大部分副产物(三氯乙酰胺)。第三次过滤后，将滤液真空浓缩，以得到淡黄色浆状物(1凡27)-1-{2-[2-(3-苄氧基-4-曱氧基-苯基)乙氧基]环己基}-2,5-二氧吡咯烷-3-("-基乙酸酯(25g,收率86%)。制备13(37)-1-[(17,2/)-2-[2-(3-千氧基-4-曱氧基苯基)乙氧基]环己基]-3-吡咯烷醇盐酸盐在0。C和N2下通过加料漏斗在60分钟内向(1及,2及)-1-{2-[2-(3-千氧基_4-曱氧基-苯基)乙氧基]环己基}-2,5-二氧吡咯烷-3-(7)-基乙酸酯(42.0g,84.8mmol)的无水THF(300mL)溶液中加入硼烷-THF配合物溶液(l.OM,297mL，3.5摩尔当量)。将反应混合物加热直回流60分钟。将反应混合物冷却至0。C，并通过加入曱醇(约15mL)緩慢淬灭。将反应混合物减压浓缩以除去THF,并向残余物中加入曱醇-HCl溶液(约1.25M的曱醇溶液，297mL,3.5当量)。然后将溶液加热至70-80°C,保持2小时。将反应混合物冷却至环境温度并减压浓缩以得到无色浆状物(3i)-l-[(1&2^)-2-[2-(3-苄氧基-4-甲氧基-苯基)乙氧基]环己基]-3-吡咯烷醇(35.0g，收率89%)。样品直接用于下一步骤，而不经过进一步纯化。制备14(3及)-l-[(l及,2i)-2-P-(3-羟基-4-曱氧基-苯基)乙氧基]环己基]-3-吡咯烷醇(式(If)化合物)向化合物(3/)-l-[(li，27)-2-[2-(3-苄氧基-4-曱氧基-苯基)乙氧基]环己基]-3-吡咯烷醇(35.0g，75.8mmol)中加入曱醇(150mL)。将该溶液转移至Parr反应瓶，并在保持N2气氛通过反应混合物的条件下分批加入Pd/C(活性石灰上10%重量比)。然后施加氢压力(60psi)，并将反应容器振荡3小时，此后HPLC显示原料被完全消耗掉。将反应混合物用Celite垫过滤，并将滤液浓缩以得到无色浆状物(3i)-l-[(li,2i)-2-[2-(3-羟基4-曱氧基-苯基)乙氧基]环己基]-3-吡咯烷醇。将粗产物溶于1MHC1水溶液(450mL)，并用氯仿(8x250mL)洗涤。然后将水层用固体NaCl(100g)饱和，并将溶液用二氯曱烷(8x200mL)萃取。将合并的二氯曱烷萃取液干燥(无水MgS04),过滤并减压浓缩以得到无色浆状物(3及)-l-[(li，2及)-2-[2-(3-羟基-4-曱氧基-苯基)乙氧基]环己基]-3-吡咯烷醇；！HNMR(400MHz,D20)57,01(d，！!，/=8.0),6.86-6.83(m,2H)，4.42-4.36(m,1H),4,02(重叠dt,1H,/=5.2,/=10.1)，3.85(s，3H)，3.67-3.55(m，1H)，3.46-2.81(m,7H)，2.77-2.70(m,1H),2.34-2.27(m,1H)，2.11-1.74(m，5H)，1.41-1.10(m，4H);IR:3439(O隱H伸缩振动)，1592，1510,1098，1022cm-1;MS(ESI)336.1(M+1)+。制备15以如上文制备9-制备14中所述的类似方式，但使用适当的替代原料，制备下列通式(I)化合物(3/)-1-[(1凡2^)-2-[2-(4-乙氧基-3-曱氧基-苯基)乙氧基]环己基]-3-吡咯烷醇(式(Ig)化合物)；和(3/)-1-[(1及，2及)-2-[2-(3-乙氧基-4-曱氧基-苯基)乙氧基]环己基]-3-吡咯烷醇(式(Ih)化合物)。制备16(37)-1-[(1及,27)-2-[2-(3,4-二曱氧基苯基)乙氧基]环己基]-3-吡咯烷醇(不变换溶剂制备式(Ia)化合物)A.向(li,2i)-2-千氧基环己基胺(1)(125g,0.609mol)的曱苯(1620g)搅拌溶液中小批量加入2及-乙酰基马来酸酐(2al)(129g，0.816mol,1.34当量)固体。将反应混合物在65。C和惰性气氛下搅拌。搅拌4小时后，通过HPLC观察不到原料。将反应混合物冷却至48-50°C并加入乙酰氯(107g，1.37mol，2.24当量)。将混合物加热至60°C,得到澄清的溶液，并在后一温度下继续搅拌3小时。将反应混合物冷却至环境温度。在环境温度下放置16小时后，在环境压力下蒸馏过量的乙酰氯。至沸点到达约105。C的温度时停止蒸馏。从反应混合物中蒸馏172g(乙酰氯和曱苯)，以得到1714g的(3iO-l-((l凡2W)-2-千基环己-1-基)-2，5-二氧吡咯烷-3-基乙酸酯(3&)曱苯溶液。B.在(3i)-l-((l/，2i)-2-千基环己-l-基)-2,5-二氧吡咯烷-3-基乙酸酯(3a)的曱苯(446g，0.151mol)溶液中加入10%Pd/C(6.3g，50%湿重量比)，并且将反应容器用H2冲洗两次。将反应混合物在18。C和H2(5bar)下搅拌8小时，并在45°C和H2(5bar)搅拌15.5小时。用HPLC监控反应过程。将反应混合物过滤，将滤液用甲苯洗涤，并将滤液真空浓缩，得到白色吸湿泡沫状物3-(及)-l-[(li，2i)-2-羟基环己基]-2，5-二氧吡咯烷-3-基乙酸酯(4a)(46.0g)。C.向3-(i)-l-[(li,2i)-2-鞋基环己基]-2,5-二氧吡咯烷-3-基乙酸酯(4a)(120.6g)的800g曱苯冷却(0。C)溶液中加入12.5g四氟硼酸二乙醚。加入完毕后允许溶液升温至20。C。然后在1小时的期间内加入171g的3,4-(二曱氧基苯乙氧基)三氯乙酰亚胺酯(5a)(0,54mol)的曱苯(600g)溶液。将反应混合物继续搅拌30分钟，直至通过HPLC判断反应进行完全。反应完全后，将反应混合物冷却至-15。C,并过滤沉淀的三氯乙酰胺。用水(5xl00g)洗涤滤液。从有机层蒸馏部分溶剂，以得到干燥的3-(i)-l-Kl及,2i)-2-[2-(3，4-二曱氧基苯基)乙氧基]环己基卜2，5-二氧-吡咯烷-3-基乙酸酯(6a)的有机产物溶液。向该溶液中加入10g曱苯，得到471.5g溶液，其中含有29.9%的3-(i)-l-{(l/,2/)-2-[2-(3，4-二曱氧基苯基)乙氧基]环己基}-2,5-二氧-"比咯烷-3-基乙酸酯(6a)(141g)。D.在N2下于3.5小时内向3-(7)-1-{(1凡27)-2-[2-(3,4-二曱氧基苯基)乙氧基]环己基卜2，5-二氧-吡咯烷-3-基乙酸酯(6a)的冷却(0。C)溶液中(29.9。/。的曱苯溶液)中緩慢加入硼烷-THF配合物溶液(lM,3.5摩尔当量，1016g)。将反应混合物加热回流1小时。将反应混合物冷却至0。C，并通过加入曱醇-HCl溶液(曱醇中的约2.5M溶液，373g)緩慢淬灭。然后将溶液加热回流2小时(62-66。C)，并通过HPLC监控硼烷配合物的水解。将反应混合物冷却至环境温度，并减压浓缩以得到淡黄色浆状物(3^)-1-[(1凡2)-2-[2-(3,4-二曱氧基苯基)乙氧基]环己基]-3-吡咯烷醇(Ia)。将粗产物溶于水(1192g),并将有^L层用二氯曱烷/氯苯(1:1;v/v)混合物洗涤4次。然后将水层用固体NaCl(316g)饱和，并将溶液用二氯曱烷(2x930g)萃取。将合并的有机层干燥(无水MgS04,223g，8h)，过滤并减压浓缩以得到米黄色浆状物(3i)-l-[(l及,2i)-2-[2-(3,4-二曱氧基苯基)乙氧基]环己基]-3-吡咯烷醇(Ia)，其真空干燥后固化为白色泡沫状物。将产物在回流下溶于异丙醇(279g),蒸馏一部分(184.5g)以得到170.5g产物溶液。向2/3的该溶液(=114g)中加入乙酸异丙酯(250g),然后允许该溶液冷却至5°C,保持4小时，以形成结晶固体，将该固体过滤并在环境温度下千燥48小时，以得到6.5g的(3i)-l-[(li,2i)-2-[2-(3,4-二曱氧基苯基)乙氧基]环己基]-3-吡咯烷醇(Ia)。虽然参考具体的实施方案描述和举例说明了本发明，本领域技术人员应当理解，可对操作和方案进行各种适应、改变、修改、替代、删除和添加，而不背离本发明的精神和范围。因此，本发明旨在由所附权利要求所定义，并且这些权利要求对本领域技术人员来说应在合理的范围内被尽量宽地解释。权利要求1.通式(I)化合物、其单一立体异构体或其混合物、或其药物可接受的盐、酯、酰胺、配合物、螯合物、包合物、溶剂化物、多晶型物、立体异构体、代谢物或前药的制备方法其中R3、R4和R5独立地为溴、氯、氟、羧基、氢、羟基、羟甲基、甲烷磺酰氨基、硝基、氰基、氨磺酰基、三氟甲基、-CHF2、-SO2N(R8)R9、-OCF3、C2-C7烃酰氧基、C1-C6烃基、C1-C6烃氧基、C7-C12芳烃氧基、C2-C7烃氧羰基、C1-C6硫代烃基、芳基或-N(R6)R7；以及R6、R7、R8和R9均独立地选自氢、乙酰基、甲烷磺酰基或C1-C6烃基；所述方法包括a)将通式(4)化合物其中每一R2a为O或H2，其中所述通式(4)化合物中至少一个R2a为O，并且R为H、C2-C5酰基或氧保护基，在适当的反应条件下，与通式(5)化合物反应其中R3、R4和R5如上文所定义，并且Q为离去基团，以形成通式(6)化合物其中每一R2a为O或H2，其中至少一个R2a为O，R为H、C2-C5酰基或氧保护基，并且R3、R4和R5如上文所定义，所述适当的反应条件使得所述通式(4)化合物一旦与所述通式(5)化合物反应，所述通式(4)化合物的1位碳上羟基基团的反式相对构型就保留在所述通式(6)化合物的1位碳上；b)将所述通式(6)化合物在适当的条件下还原以形成通式(I)化合物。2.如权利要求1所述的方法，其还包括在通式(4)化合物与通式(5)化合物反应之前的脱保护步骤，其中所述脱保护步骤包括将通式(3)化合物其中每一Rh为0或H2，其中至少一个R"为0，Ri为氧保护基，并且R为H、C2-Cs酰基或氧保护基，3.如权利要求2所述的方法，其中R1为任选取代的苄基基团，并且R为CVC5酰基。4.如权利要求2所述的方法，其还包括环化步骤以形成通式(3)式(8)化合物或通式(7)化合物与通式(8)化合物的混合物反应<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>(7)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中每一Ri独立地为氧保护基，每一R^为0或H2，并且R为H、CVC5酰基或氧保护基，以形成上述的通式(3)化合物。5.如权利要求4所述的方法，其中Ri为任选取代的千基，并且R为C2-Cs酰基。6.如权利要求4所述的方法，其还包括缩合步骤以形成通式(7)中所述缩合步骤包括使通式(l)化合物其中W为氧保护基，与通式(2a)化合物R2a其中每一R"为0或H2，其中所述通式(2a)化合物中至少一个R^为0,R为H、C2-Q酰基或氧保护基，在适当的条件下反应，以形成上述的通式(7)化合物或通式(8)化合物或通式(7)化合物与通式(8)化合物的混合物。7.如权利要求6所述的方法，其中Ri为任选取代的千基基团，并且R为C2-Cs酰基。8.如权利要求1-7中任一权利要求所述的方法，其还包括形成通式(I)化合物的酸加合盐。9.如权利要求1-8中任一权利要求所述的方法，其中所述通式(I)化合物是R3、！^和RS独立地为氢、羟基或CrQ烃氧基；但是R3、R4和R5不能同时都为氢的通式(I)化合物。10.如权利要求9所述的方法，其中通式(I)化合物是式(Ia)化合物或其药物可接受的盐、酯、酰胺、配合物、螯合物、包合物、溶剂化物、多晶型物、代谢物或前药<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>(Ia)11.如权利要求9所述的方法，其中通式(I)化合物选自下列化合物或其药物可接受的盐、酯、酰胺、配合物、螯合物、包合物、溶剂化物、多晶型物、代谢物或前药<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>(Ib)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>(Ic)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>(Id)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>(Ie)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>(If)以及<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>12.通式(I)化合物、其单一立体异构体或其混合物、或其药物可接受的盐、酯、酰胺、配合物、螯合物、包合物、溶剂化物、多晶型物、立体异构体、代谢物或前药的制备方法其中R3、R"和RS独立地为溴、氯、氟、羧基、氢、羟基、羟曱基、甲烷磺酰氨基、硝基、氰基、氨磺酰基、三氟曱基、-CHF2、-S02N(R8)R9、-OCF3、CVC7烃酰氧基、d-Q烃基、CrQ烃氧基、CVd2芳烃氧基、CVC7烃氧羰基、C广C6硫代烃基、芳基或-N(R6)R;以及R6、R7、118和119均独立地选自氢、乙酰基、曱烷磺酰基或C广C6烃基；所述方法包括a)将式(la)化合物与通式(2a)化合物:在适当的缩合条件下反应，以形成产物;b)将a)的所述产物与通式(5)化合物其中Q为离去基团，并且R3、！^和RS如上文所定义，在适当的偶联条件下反应以形成产物；c)将b)的所述产物在适当的环化条件下反应，以形成通式(6)化合其中每一Rh为O或H2，其中至少一个R2a为0，R为H、C2-C5酰基或氧保护基，并且R3、W和RS如上文所定义；以及d)将通式(6)化合物在适当的条件下还原，以形成上述的通式(I)化合物。13.如权利要求12所述的方法，其中a)的所述产物包含通式(9)化合物、通式(10)化合物或通式(9)化合物与通式(10)化合物的混合物其中每一Rh为0或H2，并且R为H、C2-C5酰基或氧保护基。14.如权利要求12或权利要求13所述的方法，其中b)的所述产物包含通式(ll)化合物、通式(12)化合物或通式(11)化合物与通式(12)化合物的混合物其中每一R^为O或H2,R为H、C2-C5酰基或氧保护基，并且R3、114和115如上文所定义。15.如权利要求12-14中任一权利要求所述的方法，其还包括形成通式(I)化合物的酸加合盐。16.如权利要求12-15中任一权利要求所述的方法，其中通式(I)化合物是R3、！^和RS独立地为氢、羟基或CrQ烃氧基；但是R3、R4和R5不能同时都为氢的通式(I)化合物。17.如权利要求16所述的方法，其中通式(I)化合物是式(Ia)化合物或其药物可接受的盐、酯、酰胺、配合物、螯合物、包合物、溶剂化物、多晶型物、代谢物或前药18.如权利要求16所述的方法，其中通式(I)化合物选自下列化合物或其药物可接受的盐、酯、酰胺、配合物、螯合物、包合物、溶剂化物、多晶型物、代谢物或前药.,,'、、0NOHNOHOCH3OCH3则'"13、OH(Ie),'、NOHOCH，(If)'以及NOH,O.N'、,OHOCH2CH3(Ig)'OCH2CH3OChU(Ih)。19.通式(I)化合物、其单一立体异构体或其混合物、或其药物可接受的盐、酯、酰胺、配合物、螯合物、包合物、溶剂化物、多晶型物、立体异构体、代谢物或前药的制备方法其中R3、114和115独立地为溴、氯、氟、羧基、氢、羟基、羟曱基、曱烷磺酰氨基、硝基、氰基、氨磺酰基、三氟曱基、-CHF2、-S02N(R8)R9、-OCF3、CVC7烃酰氧基、d-C6烃基、CrQ烃氧基、C-d2芳烃氧基、CVC7烃氧羰基、C广C6硫代烃基、芳基或-N(R6)R;以及R6、R7、118和119均独立地选自氢、乙酰基、曱烷磺酰基或C广C6烃基；所述方法包括a)将通式(17)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>其中R3、114和115如上文所定义，与通式(2a2)化合物其中R为H、C2-Cs酰基或氧保护基，在适当的缩合条件下反应，以形成通式(6b)化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>其中R为H、C2-Cs酰基或氧保护基，并且R3、114和115如上文所定义；以及b)将通式(6b)化合物在适当的条件下还原，以形成上述的通式(I)化合物。20.如权利要求19所述的方法，其还包括亲核取代步骤，以形成通式(17)化合物，其中所述亲核取代步骤包括用叠氮化物在适当的亲核取代和后续的还原条件下处理通式(16)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>其中-OR，为活泼的离去基团，并且R3、R"和RS如上文所定义，以形成上述的通式(17)化合物。21.如权利要求20所述的方法，其还包含制备步骤以形成通式(16)化合物，其中所述制备步骤包括使通式(15)化合物其中R3、W和RS如上文所定义，在适当的条件下与活泼试剂反应，以形成上述的通式(16)化合物。22.如权利要求21所述的方法，其中所述活泼试剂为任选取代的烃基磺酰卣或任选取代的芳基磺酰面。23.如权利要求21所述的方法，其还包括不对称还原步骤以形成化合物(15)，其中所述不对称还原步骤包括在不对称还原/氢化条件下处理通式(14)化合物其中R3、114和115如上文所定义，以形成上述的通式(15)化合物。24.如权利要求23所述的方法，其还包括醚化步骤以形成通式(14)化合物，其中所述醚化步骤包括将式(13)化合物ClO(13)用通式(5b)化合物其中R3、R"和RS如上文所定义，在适当的条件下处理，以形成上述的通式(14)化合物。25.如权利要求19-24中任一权利要求所述的方法，其还包括形成通式(I)化合物的酸加合盐。26.如权利要求19-25中任一权利要求所述的方法，其中通式(I)化合物是其中R3、R"和R"独立地为氢、羟基或CVC6烃氧基；限定R3、R"和RS不能同时都为氢的通式(I)化合物。27.如权利要求26所述的方法，其中通式(I)化合物是式(Ia)化合物或其药物可接受的盐、酯、酰胺、配合物、螯合物、包合物、溶剂化物、多晶型物、代谢物或前药<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>28.如权利要求26所述的方法，其中通式(I)化合物选自下列化合物或其药物可接受的盐、酯、酰胺、配合物、螯合物、包合物、溶剂化物、多晶型物、代谢物或前药29.选自下列的化合物、其单一立体异构体或其混合物、或其药物可接受的盐、酯、酰胺、配合物、螯合物、包合物、溶剂化物、多晶型物、代-谢物或前药:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>和每一R3、R"和RS独立地为溴、氯、氟、羧基、氢、羟基、羟曱基、曱烷磺酰氨基、硝基、氰基、氨磺酰基、三氟甲基、-CHF2、-S02N(R8)R9、-OCF3、CrC7烃酰氧基、C广C6烃基、C广C6烃氧基、C7-C12芳烃氧基、C2-C/烃氧基羰基、CVQ硫代烃基、芳基或-N(R"R7;每一R6、R7、R8和R"勿独立地选自氢、乙酰基、曱烷磺酰基或C广C6经基5每一Rh为0或H2，其中每一化合物中至少一个R^为0;每一R独立地为H、C2-Cs酰基或氧保护基；每一R，为任选取代的烃基磺酰基或任选取代的芳基磺酰基；以及每一W为氧保护基。30.如权利要求29所述的化合物，其中通式(I)化合物为R3、R4和W独立地为氢、羟基或d-C6烃氧基；但是R3、R"和RS不能同时都为氢的通式(I)化合物。31.32.化合物，其选自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>；和<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>33.通式(II)化合物、其单一立体异构体或其混合物、或其药物可接受的盐、酯、酰胺、配合物、螯合物、包合物、溶剂化物、多晶型物、立体异构体、代谢物或前药的制备方法<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>R3、114和115独立地为溴、氯、氟、羧基、氢、羟基、羟曱基、甲烷》黄酰氨基、硝基、氰基、氨》黄酰基、三氟甲基、-CHF2、-S02N(R8)R9、-OCF3、C2-C/烃酰氧基、d-Q烃基、d-Q烃氧基、C-d2芳烃氧基、咯烷醇。其中CVC7烃氧羰基、C广Q硫代烃基、芳基或-N(R6)R7;以及R6、R7、118和119均独立地选自氢、乙酰基、甲烷磺酰基或C广C,烃基；所述方法包括a)将通式(20)化合物其中每一p2a为o或H2，其中所述通式(20)化合物中至少一个R:为0,并且R为H、C2-Cs酰基或氧保护基，在适当的反应条件下，与通式(5)化合物反应其中R3、R"和RS如上文所定义，并且Q为离去基团，以形成通式(21)化合物其中每一R2a为0或H2，其中至少一个R2a为0，R为H、C2-C5酰基或氧保护基，并且R3、114和115如上文所定义，物一旦反应，所述通式(20)化合物的1位碳上羟基基团的反式相对构型就保留在所述通式(21)化合物的l位碳上；b)收合物。34.如权利要求33所述的方法，其还包括在通式(20)化合物与通式(5)化合物反应之前的脱保护步骤，其中所述脱保护步骤包括将通式C19)化合物其中每一Rh为0或H2，其中至少一个R^为O，Ri为氧保护基:并且R为H、C2-Cs酰基或氧保护基，35.如权利要求34所述的方法，其中R^为任选取代的千基基团并且R为C2-Cs酰基。36.如权利要求34所述的方法，其还包括环化步骤以形成通式(19)化合物，其中所述环化步骤包括使通式(23)化合物或通式(24)化合物或通式(23)化合物与通式(24)化合物的混合物其中每一W独立地为氧保护基，每一Rh为0或H2，并且R为H,C2-Q酰基或氧保护基，在适当的条件下反应以形成上述的通式(19)化合物。37.如权利要求36所述的方法，其中W为任选取代的千基基团，并且R为C2-Cs酰基。38.如权利要求36所述的方法，其还包括缩合步骤以形成通式合物，其中所述缩合步骤包括使通式(18)化合物其中W为氧保护基,与通式(2a)化合物其中每一R2a为O或H2，其中至少一个R2a为0，R为H、C2-C5酰基或氧保护基，在适当的条件下反应，以形成上述的通式(23)化合物或通式(24)化合物或通式(23)化合物与通式(24)化合物的混合物。39.如权利要求38所述的方法，其中Ri为任选取代的节基基团，并且R为C2-Cs酰基。40.如权利要求33-39中任一权利要求所述的方法，其还包括形成通式(II)化合物的酸加合盐。41.如权利要求33-40中任一权利要求所述的方法，其中通式(II)化合物是R3、R"和RS独立地为氢、羟基或CrQ烃氧基；但是R3、R4和R5不能同时都为氢的通式(II)化合物。42.如权利要求41所述的方法，其中通式(I)化合物是式(IIa)化合物或其药物可接受的盐、酯、酰胺、配合物、螯合物、包合物、溶剂化物、多晶型物、代谢物或前药43.如权利要求41所述的方法，其中通式(II)化合物选自下列化合物或其药物可接受的盐、酉旨、酰胺、配合物、螯合物、包合物、溶剂化物、多晶型物、代谢物或前药<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>44.通式(n)化合物、其单一立体异构体或其混合物、或其药物可接受的盐、酯、酰胺、配合物、螯合物、包合物、溶剂化物、多晶型物、立体异构体、代谢物或前药的制备方法<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>其中R3、R"和RS独立地为溴、氯、氟、羧基、氢、羟基、轻曱基、曱烷磺酰氨基、硝基、氰基、氨磺酰基、三氟甲基、-CHF2、-S02N(R8)R9、-OCF3、CrC7烃酰氧基、C广C6烃基、C广C6烃氧基、C7-Cu芳烃氧基、CVC7烃氧羰基、C广C6硫代烃基、芳基或-N(R。R7;以及R6、R7、118和119均独立地选自氢、乙酰基、甲烷磺酰基或d-Q烃基；所述方法包括a)将式(22)化合物:(22>与通式(2a)化合物:R2a在适当的缩合条件下反应，以形成产物;b)将a)的所述产物与通式(5)化合物其中Q为离去基团，并且R3、R"和RS如上文所定义，在适当的醚偶联条件下反应以形成产物；c)使b)的所述产物在适当的环化条件下反应，以形成通式(21)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>其中每一R"为O或H2，R为H、C2-Cs酰基或氧保护基，并且R3、R"和RS如上文所定义；以及d)将所述通式(21)化合物在适当的条件下还原，以形成上述的通式(II)化合物。45.如权利要求44所述的方法，其中a)的所述产物包含通式(25)化合物、通式(26)化合物或通式(25)化合物与通式(26)化合物的混合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>其中每一R^为0或H2，并且R为H、C2-Cs酰基或氧保护基。46.如权利要求44或45所述的方法，其中b)的所述产物包含通式(27)化合物、通式(28)化合物或通式(27)化合物与通式(28)化合物的混合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>其中每一R"为O或H2，R为H、C2-Cs酰基或氧保护基，并且R3、114和115如上文所定义。47.如权利要求44-46中任一权利要求所述的方法，其还包括形成通式(II)化合物的酸加合盐。48.如权利要求44-47中任一权利要求所述的方法，其中通式(II)化合物是R3、R"和RS独立地为氢、羟基或d-Q烃氧基；但是R3、R4和R5不能同时都为氢的通式(II)化合物。49.如权利要求48所述的方法，其中通式(II)化合物是式(IIa)化合物或其药物可接受的盐、S旨、酰胺、配合物、螯合物、包合物、溶剂化物、多晶型物、代谢物或前药<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>50.如权利要求48所述的方法，其中通式(II)化合物选自下列化合物或其药物可接受的盐、酯、酰胺、配合物、螯合物、包合物、溶剂化物、多晶型物、代谢物或前药<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>以及<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>51.通式(n)化合物、其单-接受的盐、酯、酰胺、配合物、物、立体异构体、代j射物或前妄立体异构体或其混合物、或其药物可螯合物、包合物、溶剂化物、多晶型的制备方法<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>其中R3、114和115独立地为溴、氯、氟、羧基、氲、羟基、鞋甲基、曱烷磺酰氨基、硝基、氰基、氨磺酰基、三氟曱基、-CHF2、-S02N(R8)R9、-OCF3、CVC7烃酰氧基、d-Ce烃基、d-Q烃氧基、CVd2芳烃氧基、C2-C7烃氧羰基、C广C6硫代烃基、芳基或-N(R。R7;以及R6、R7、118和119均独立地选自氯、乙酰基、曱烷磺酰基或C广C6烃基；所述方法包括a)将通式(33)化合物:其中R3、！^和RS如上文所定义,与通式(2a2)化合物O其中R为H、C2-C5酰基或氧保护基，在适当的缩合条件下反应，以形成通式(21b)化合物:R3(21b)其中R为H、CVC5酰基或氧保护基，并且R3、114和115如上文所定义；以及b)将通式(6b)化合物在适当的条件下还原，以形成上述的通式(II)化合物。52.如权利要求51所述的方法，其还包括亲核取代步骤，以形成通式(33)化合物，其中所述亲核取代步骤包括在适当的亲核取代和后续的还原条件下用叠氮化物处理通式(32)化合物其中-or，为活泼离去基团，并且r3、114和115如上文所定义，以形成上述的通式(33)化合物。53.如权利要求52所述的方法，其还包括制备步骤以形成通式(32)化合物，其中所述制备步骤包括使通式(31)化合物其中r3、rA和rS如上文所述，与活泼试剂在适当的条件下反应，以形成上述的通式(32)化合物。54.如权利要求53中所述的方法，其中所述活泼试剂为任选取代的烃基磺酰卣或任选取代的芳基磺酰卤。55.如权利要求53中所述的方法，其还包括还原步骤以形成化合其中R3、RA和RS如上文所定义，以形成上述的通式(31)化合物。56.如权利要求55所述的方法，其还包括醚化步骤以形成通式(14)化合物，其中所述醚化步骤包括在适当的条件下用通式(5b)化合物其中R3、114和115如上文所定义,处理式(13)化合物以形成上述的通式(14)化合物。57.如权利要求51-56中任一权利要求所述的方法，其还包括形成通式(II)化合物的酸加合盐。58.如权利要求51-57中任一权利要求所述的方法，其中通式(II)化合物是R3、114和115独立地为氢、羟基或d-C6烃氧基；但是R3、R4和R5不能同时都为氢的通式(II)化合物。59.如权利要求58所述的方法，其中通式(II)化合物是式(Ia)化合物或其药物可接受的盐、S旨、酰胺、配合物、螯合物、包合物、溶剂化物、多晶型物、代谢物或前药60.如权利要求58所述的方法，其中通式(I)化合物选自下列化合物或其药物可接受的盐、酯、酰胺、配合物、螯合物、包合物、溶剂化物、多晶型物、代谢物或前药<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>61.选自下列的化合物、其单一立体异构体或其混合物、或其药物可接受的盐、酉旨、酰胺、配合物、螯合物、包合物、溶剂化物、多晶型物、代谢物或前药<formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula>其中每一R^为0或H2，其中每一化合物中至少一个R^为0;每一R3、R"和RS独立地为溴、氯、氟、羧基、氢、羟基、羟曱基、曱烷磺酰氨基、硝基、氰基、氨磺酰基、三氟曱基、-CHF2、-S02N(R8)R9、-OCF3、CVC7烃酰氧基、C广Ce烃基、C广C6烃氧基、C7-C12芳烃氧基、CVC7烃氧基羰基、d-Q硫代烃基、芳基或-N(Rg)R7;每一R6、R7、118和W均独立地选自氢、乙酰基、曱烷磺酰基或Q-C6烃基；每一Rh为0或H2，其中每一化合物中至少一个R"为O;每一R为H、C2-C5酰基或氧保护基；每一R，为任选取代的烃基磺酰基或任选取代的芳基磺酰基；以及每一Ri为氧保护基。62.如权利要求61所述的化合物，其中通式(II)化合物是R3、R4和RS独立地为氢、幾基或C,-C6烃氧基；但是R3、R"和RS不能同时都为氢的通式(II)化合物。全文摘要本发明涉及通式(I)或通式(II)化合物或其药物可接受的盐、酯、酰胺、配合物、螯合物、包合物、溶剂化物、多晶型物、立体异构体、代谢物或前药的立体选择性合成；其中R³、R⁴和R⁵均如说明书所定义。已知通式(I)和通式(II)化合物用于治疗心律失常。文档编号C07C235/14GK101277931SQ200680021196公开日2008年10月1日申请日期2006年6月15日优先权日2005年6月15日发明者余志强,周达鸿,格雷斯·张,贝特兰德·M·C·普卢卫耶申请人:卡迪欧梅制药公司