专利名称：脱氧腺苷类化合物的合成方法
技术领域：
本发明涉及一种脱氧腺苷类化合物的合成方法。
技术背景近年来，部分糖类化合物用于临床药物的制备，以治疗危害人类健康的 重大疾病，如艾滋病。其中，脱氧腺苷类化合物作为抗艾滋病药物的重要中 间体，在医药工业上具有广泛的应用。目前为止，脱氧腺苷类化合物主要是采用腺苷为起始原料，通过多歩反 应，得到关键中间体卤代的腺苷衍生物，然后脱去卤素、水解得到目标化合 物。文献(Carbohydrate Research, 1974, 32， p339)报道了溴代腺苷在氰化汞 条件下脱溴。该方法中，所用脱溴试剂氰化汞毒性大、对环境污染强，使得 该方法后处理成本高，难以工业化。C. B. Reese (Synthesis, 1983， 304)等人报道了溴代腺苷在Bu3SnH /AIBN 条件下脱溴反应。本方法所用脱溴试剂Bii3SnH毒性火、对环境污染强，后 处理成本高，难以进行工业化生产。C. B. Reese (Synthesis, 1983, 304)等人报道了采用在CH3OH和NH3条件 下进行脱氧腺苷类化合物的水解反应，但此条件需要密封的操作设备，使得 反应及后处理复杂。发明内容本发明的目的是公开一种工艺简单，操作方便，易用于大规模工业化生产的合成如式m所示的脱氧腺苷类化合物的方法。本发明的方法包括如下步骤温度50 12(TC下，溶剂中，将如式I所示的酰化溴代腺苷类化合物与还原剂，在自由基引发剂作用下，经脱溴反应，制得如式II所示的酰化脱氧腺苷类化合物；之后在无机碱作用下进行水解反 应，即可；式I 式II 式III其中，R为取代或未取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、环 戊、环己基、苯基或苄基，优选甲基、乙基、丙基、丁基、苯基或苄基。 本发明中，所述的酰化溴代腺苷类化合物(式I )可采用腺苷(式IV)为起始原料，通过如下步骤合成得到，具体步骤见参考实施例1~3:式IV 式V 式I其中，R,为甲基、乙基、丙基或丁基；R为取代或未取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、环戊、环己基、苯基或苄基，优选甲基、乙基、 丙基、丁基、苯基或苄基。本发明中，所述的自由基引发基剂较佳的为偶氮异丁氰(AIBN)或过氧苯 甲酰(BPO);所述的自由基的使用量较佳的为如式1所示的酰化溴代腺苷类化合物重量的5 20%;所述的还原剂较佳的为Bii3SnH或H3P02;所述的还 原剂的摩尔量为如式I所示的酰化溴代腺苷类化合物的1~30倍，更佳的为 5~15倍。本发明中，所述的脱溴反应的温度较佳的为75 95°C;所述的脱溴反应 的反应时间为1~12小时，更佳的为1~6小时。本发明中，所述的脱溴反应开始前，较佳的在反应物中还加入碱性物质， 以利于反应的进行。所述的碱性物质较佳的选自下列中的一种或多种丁胺、 戊胺、己胺、二乙胺、二丁胺、二戊胺、三乙胺、三丁胺、三戊胺、苯胺、 N-甲基苯胺、甲基苯胺、吡啶、咪唑、吡咯、哌啶、哌嗪和吡嗪。本发明中，所述的脱溴反应的溶剂较佳的选自下列中的一种或多种苯、甲苯、乙苯、丙苯、叔丁苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、四氢呋喃、1，4-二氧 六环、乙腈、硝基苯和苯甲醚，其中优选四氢呋喃或1,4-二氧六环。本发明中，所述的水解反应中使用的无机碱较佳的选自下列中的一种或 多种碳酸钾、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化铯、氢氧化锂、氢氧化钡、碳 酸钠、碳酸锂、碳酸铯、碳酸铵、碳酸氢钠、碳酸氢钾和碳酸氢铵，其中优选碳酸钾、碳酸钠、碳酸铵、氢氧化钾或氢氧化钠。所述的无机碱与如式n所示的酰化脱氧腺苷类化合物的摩尔数比可为1: 5，较佳的为1.5: 3。本发明中，所述的水解反应的溶剂可选自下列中的一种或多种甲醇、 乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、乙睛、四氢呋喃和1，4-二氧六环。本发明中，所述的水解反应的温度较佳的为0 50°C，更佳的为20 30°C。本发明的积极进步效果在于本发明的方法工艺简单，操作方便，易用 于大规模工业化生产，为抗艾滋病药物重要中间体脱氧腺苷类化合物的/'_泛 应用提供了新的途径。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在 所述的实施例范围之中。参考实施例1制备乙酰化溴代腺苷(式I所示化合物，R为甲基)在室温下，将腺苷(2000 g, 7.48 mol)的对甲苯磺酸(1706 g, 9.9 mol) 加入原乙酸三甲酯(4.1 L， 32.07 mol)和乙腈(15L)的混合溶液中，搅拌3 h后，用甲醇胺的甲醇溶液(8M， 800mL)中和到pH为中性，搅拌均匀后 静置，过滤，滤液用1， 2-二氯乙烷洗涤，合并有机层，减压浓縮得3500g 黄色固体。将上述黄色固体(3500 g, 9.28 mol)溶于l， 2-二氯乙烷(1500 L)中， 冷却到0。C后滴加乙酰溴(3000 g, 24.4 mol)，搅拌均匀后缓慢加热到回流状 态反应直到原料反应完全。反应液冷却到室温后倾倒入冰水(10L)中，加 入饱和氢氧化钠中和反应液到pH到中性，分出有机层，水层用1， 2-二氯 乙垸(3x5 L)萃取，合并有机层，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓縮得 到3000g乙酰化溴代腺苷。参考实施例2制备丙酰化溴代腺苷(式I所示化合物，R为乙基)参照参考实施例1的方法，将乙酰溴替换为丙酰溴，即可。 参考实施例3制备苄酰化溴代腺苷(式I所示化合物，R为苯基)参照参考实施例1的方法，将乙酰溴替换为苄酰溴，即可。制备脱氧腺苷类化合物(式m化合物) 实施例i将参考实施例1制得的乙酰化溴代腺苷(0.1 mol, 37.2 g)加入甲苯(100 mL)中，搅拌均匀后依次加入50%次亚磷酸(1.0 mol， 132 g)、三乙胺(0.3 mol) 和偶氮异丁氰(AIBN)(3.72 g)，充分搅拌后，缓慢加热到95'C反应6小时至 HPLC跟踪原料消失。反应液冷却到室温后，用二氯甲烷(3x150 mL)提取， 合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤、减压浓縮得到黄色针状晶体乙酰化 脱氧腺苷，产率为78。％。将乙酰化脱氧腺苷(0.1 mol, 29.3 g)加入到甲醇(200mL)中，然后加入碳 酸钠(0.15 mol)，搅拌均匀后于室温(20-25°C)下反应直到HPLC检测原料 反应完全。反应液减压浓縮后，加入水(150mL)，用二氯甲烷(3x150 mL) 提取、无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩得到黄色针状晶体，产率为88%。 实施例2将参考实施例2制得的丙酰化溴代腺苷(O.l mol, 38.6 g)加入四氢呋喃 (100 mL)中，搅拌均匀后依次加入50%次亚磷酸(0.5 mol, 66 g)和偶氮异丁氰 (AIBN)(1.93 g)，充分搅拌后，缓慢加热到75t:反应4小时至HPLC跟踪原 料消失。反应液冷却到室温后，用二氯甲垸(3xl00mL)提取，合并有机层， 用无水硫酸钠干燥，过滤、减压浓缩得到黄色针状晶体丙酰化脱氧腺苷，产 率为83%。将丙酰化脱氧腺苷(O.l mol， 30.7 g)加入到乙醇(150 mL)中，然后加入碳 酸钾(0.20mo1)，搅拌均匀后于0-5T:下反应直到HPLC检测原料反应完全。反应液减压蒸去浓縮后加入水U50mL)，用二氯甲烷Q3xl50mL)提取、 无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓縮得到黄色针状晶体，产率为78%。 实施例3将参考实施例3制得的苄酰化溴代腺苷(O.l mol, 44.8 g)加入乙腈(100 mL)中，搅拌均匀后依次加入50°/。次亚磷酸(1.5 mol， 198 g)、吡啶(1.5 mol) 和偶氮异丁氰(AIBN)(8.96 g)，充分搅拌后，缓慢加热到75。C反应3小时至 HPLC跟踪原料消失。反应液冷却到室温后，用二氯甲烷(3x100 mL)提取， 合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤、减压浓縮得到黄色针状晶体苄酰化 脱氧腺苷，产率为89%。将苄甲酰化脱氧腺苷(O.l mol， 36.9 g)加入到乙醇(200 mL)中，然后加入 氢氧化钾(0.30 mol)，搅拌均匀后缓慢加热到25-3(TC反应直到HPLC检测原 料反应完全。反应液减压浓縮后加入水(150mL)，用二氯甲垸(3x150 mL) 提取、无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩得到黄色针状晶体，产率为90%。 实施例4按照参考实施例1的方法(将乙酰溴替换为苯乙酰溴)，制得苯乙酰化 溴代腺苷。将苯乙酰化溴代腺苷(O.l mol, 46.2 g)加入二氯苯(100 mL)中，搅拌均匀 后依次加入50%次亚磷酸(0.7 mol, 92.4 g) 、 N-甲基苯胺(1.5 mol)和偶氮异丁 氰(AIBN)(4.62 g)，充分搅拌后缓慢加热到66°C，回流反应1小时至HPLC 跟踪原料消失。反应液冷却到室温后，用二氯甲垸(3x100 mL)提取，合并 有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤、减压浓缩得到黄色针状晶体苯乙酰化脱 氧腺苷，产率为93%。将苯乙酰化脱氧腺苷(O.l mol， 38.3 g)加入到乙醇(200 mL)屮，然后加入 氢氧化铯(0.30 mol)，搅拌均匀后缓慢加热到45-5(TC反应直到HPLC检测原 料反应完全。反应液减压浓縮后加入水(3x50mL)，用二氯甲烷(3x150 mL) 提取、无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩得到黄色针状晶体，产率为84%。 实施例5按照参考实施例1的方法(将乙酰溴替换为环戊基甲酰溴)，制得环戊 基甲酰化溴代腺苷。将环戊基甲酰化溴代腺苷(O.l mol,42.8g)加入二甲苯(100mL)中，搅拌 均匀后依次加入50%次亚磷酸(3.0 mol, 396 g)、吡嗪(3.5 mol)和过氧苯甲酰 (BPO)(4.28g)，充分搅拌后缓慢加热到12(TC反应12小时至HPLC跟踪原料 消失。反应液冷却到室温后，用二氯甲烷(3x100 mL)提取，合并后的有机 层采用无水硫酸钠干燥，过滤、减压浓縮得到黄色针状晶体环戊基甲酰化脱 氧腺苷，产率为70%。将环戊基甲酰化脱氧腺苷(O.l mol， 34.9 g)加入到乙醇(200 mL)中，然后 加入碳酸铵(0.30 mol)，搅拌均匀后缓慢加热到45-5(TC反应盲.到HPLC检测 原料反应完全。反应液减压浓縮后加入水(150mL)，用二氯甲烷(3xl50mL) 提取、无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓縮得到黄色针状晶体，产率为81%。 实施例6按照参考实施例1的方法(将乙酰溴替换为环己基甲酰溴)，制得环己 基甲酰化溴代腺苷。将环己基甲酰化溴代腺苷(O.l mol， 44.2g)加入苯(100mL)中，搅拌均匀 后依次加入Bii3SnH(0.1 mol， 21.6 g)、哌嗪(0.2 mol)和过氧苯甲酰(BPO)(4.42g)，充分搅拌后，缓慢加热到5(TC反应2小时至HPLC跟踪原料消失。反应 液冷却到室温后，用二氯甲烷(3x100 mL)提取，合并有机层，用无水硫酸 钠干燥，过滤、减压浓縮得到黄色针状晶体环己基甲酰化脱氧腺苷，产率为 70%。将环己基甲酰化脱氧腺苷(O.l mo1，36.3 g)加入到乙醇(200mL)中，然后 加入氢氧化钡(0.30 mol)，搅拌均匀后缓慢加热到25-30。C反应直到HPLC检 测原料反应完全。反应液减压浓縮后加入水U50mL)，用二氯甲烷(3x150 mL)提取、无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓縮得到黄色针状晶体，产率为 85%。 实施例7按照参考实施例1的方法(将乙酰溴替换为戊酰溴)，制得戊酰化溴代 腺苷。将戊酰化溴代腺苷(0.1mol,41.4g)加入叔丁苯(100mL)中，搅拌均匀后 依次加入Bii3SnH(0.1 mol， 21.6 g)、咪唑(0.2 mol)和过氧苯甲酰(BPO)(4.14 g)，充分搅拌后，缓慢加热到5(TC反应IO小时至HPLC跟踪原料消失。反 应液冷却到室温后，用二氯甲垸(3xl00mL)提取，合并有机层，用无水硫 酸钠干燥，过滤、减压浓縮得到黄色针状晶体戊酰化脱氧腺苷，产率为80将戊酰化脱氧腺苷(O.l mol, 33.5g)加入到乙醇(200 mL)中，然后加入碳酸 锂(0.30mo1)，搅拌均匀后，5-l(TC下反应直到HPLC检测原料反应完全。反 应液减压浓縮后加入水(3x50 mL)，用二氯甲垸(3x150 mL)提取、无水 硫酸钠干燥、过滤、减压浓縮得到黄色针状晶体，产率为86%。实施例8按照参考实施例1的方法(将乙酰溴替换为2， 2-二甲基丙酰溴)，制得 2， 2-二甲基丙酰化溴代腺苷。将2， 2-二甲基丙酰化溴代腺苷(0.1 mol,41.4g)加入氯苯(100mL)中，搅 拌均匀后依次加入Bu3SnH(0.1 mol, 21.6 g)、吡咯(0.2 mol)和过氧苯甲酰 (BPO)(4.14 g)，充分搅拌后，缓慢加热到5(TC反应2小时至HPLC跟踪原料 消失。反应液冷却到室温后，用二氯甲垸(3x100 mL)提取，合并有机层， 用无水硫酸钠干燥，过滤、减压浓縮得到黄色针状晶体2， 2-二甲基丙酰化 脱氧腺苷，产率为82%。将2， 2-二甲基丙酰化脱氧腺苷(0.1 mol,33.5g)加入到乙醇(200mL)中， 然后加入氢氧化锂(0.30 mol)，搅拌均匀后，15-2(TC下反应直到HPLC检测 原料反应完全。反应液减压浓縮后加入水(150mL)，用二氯甲烷(3xl50mL) 提取、无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓縮得到黄色针状晶体，产率为79%。 实施例9制备按照参考实施例1的方法(将乙酰溴替换为2-甲基丙酰溴)，制得2-甲基丙酰化溴代腺苷。将2-甲基丙酰化溴代腺苷(0.1 mol,40g)加入硝基苯(100mL)中，搅拌均 匀后依次加入Bii3SnH(0.1 mol,21.6g)、哌啶(0.2 mol)和过氧苯甲酰(BPO)(4 g)，充分搅拌后，缓慢加热到5(TC反应2小时至HPLC跟踪原料消失。反应 液冷却到室温后，用二氯甲烷(3xl00mL)提取，合并有机层，用无水硫酸 钠干燥，过滤、减压浓縮得到黄色针状晶体2-甲基丙酰化脱氧腺苷，产率为 85%。将2-甲基丙酰化脱氧腺苷(0.1 mol， 32.1g)加入到乙醇(200 mL)中，然后 加入碳酸铯(0.30 mol)，搅拌均匀后，35-4(TC反应直到HPLC检测原料反应 完全。反应液减压浓縮后加入水(180mL)，用二氯甲烷(3x150 mL)提取、 无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓縮得到黄色针状晶体，产率为83Q^。 实施例10按照参考实施例1的方法(将乙酰溴替换为丁酰溴)，制得丁酰化溴代腺苷。将丁酰化溴代腺苷(O.l mol， 4 g)加入苯甲醚(100 mL)中，搅拌均匀后依次 加入Bu3SnH(0.1 mol,21.6g)、 二丁胺(0.2 mol)和过氧苯甲酰(BP0)(4g)，充 分搅拌后，缓慢加热到10(TC反应2小时至HPLC跟踪原料消失。反应液冷 却到室温后，用二氯甲烷(3x100 mL)提取，合并有机层，用无水硫酸钠干 燥，过滤、减压浓縮得到黄色针状晶体丁酰化脱氧腺苷，产率为84%。将丁酰化脱氧腺苷(O.l mol, 30.7 g)加入到乙醇(200 mL)中，然后加入碳 酸氢铵(0.30 mol)，搅拌均匀后缓慢加热到45-50°C反应直到HPLC检测原料 反应完全。反应液减压浓縮后加入水(150mL)，用二氯甲烷(3x150 mL) 提取、无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓縮得到黄色针状晶体，产率为88%。 实施例11参照参考实施例1的方法，将乙酰溴替换为溴乙酰溴，即可制备溴乙酰 化溴代腺苷(式I所示化合物，R为单溴取代的甲基)。将参考实施例1制得的溴乙酰化溴代腺苷(0.1 mol， 45.1 g)加入1，4-二氧 六环(100mL)中，搅拌均匀后依次加入50Q/。次亚磷酸(1.0mo1, 132g)、三乙 胺(0.2mo1)、甲基苯胺(0.1md)和偶氮异丁氰(AIBN)(3.72g)，充分搅拌后，缓慢加热到95'C反应6小时至HPLC跟踪原料消失。反应液冷却到室温后， 用二氯甲烷(3x150 mL)提取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤、减 压浓縮得到黄色针状晶体溴乙酰化脱氧腺苷，产率为78%。将溴乙酰化脱氧腺苷(O.l mol, 37.2 g)加入到甲醇(200 mL)中，然后加入 碳酸氢钠(0.15 mol)，搅拌均匀后于室温(25-30°C)下反应直到HPLC检测 原料反应完全。反应液减压浓縮后加入水(200 mL)，用二氯甲垸(3xl50mL) 提取、无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓縮得到黄色针状晶体，产率为90%。本发明所用试剂均市售可得。
权利要求
1. 一种如式III所示的脱氧腺苷类化合物的合成方法，包括如下步骤温度50～120℃下，溶剂中，将如式I所示的酰化溴代腺苷类化合物与还原剂，在自由基引发剂作用下，经脱溴反应，制得如式II所示的酰化脱氧腺苷类化合物；之后在无机碱作用下进行水解反应，即可id="icf0001" file="A2007100362930002C1.gif" wi="106" he="29" top= "69" left = "51" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>式I式II式III其中，R为取代或未取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、环戊、环己基、苯基或苄基。
2. 如权利要求1所述的方法，其特征在于所述的自由基引发基剂为偶氮 异丁氰或过氧苯甲酰。
3. 如权利要求1所述的方法，其特征在于所述的自由基引发剂的使用量为如式I所示的酰化溴代腺苷类化合物重量的5~20%。
4. 如权利要求1所述的方法，其特征在于所述的还原剂为Bu3SnH或 H3P02。
5. 如权利要求1所述的方法，其特征在于所述的还原剂的摩尔量为如式I所示的酰化溴代腺苷类化合物摩尔量的1 30倍。
6. 如权利要求5所述的方法，其特征在于所述的还原剂的摩尔量为如式I所示的酰化溴代腺苷类化合物摩尔量的5 15倍。
7. 如权利要求1所述的方法，其特征在于所述的脱溴反应的温度为75~95°C。
8. 如权利要求1所述的方法，其特征在于所述的脱溴反应的反应时间为 1 12小时。
9. 如权利要求l所述的方法，其特征在于所述的反应时间为1 6小时。
10. 如权利要求1所述的方法，其特征在于所述的脱溴反应的反应物中， 还加入碱性物质。
11. 如权利要求IO所述的方法，其特征在于所述的碱性物质为下列中的一 种或多种丁胺、戊胺、己胺、二乙胺、二丁胺、二戊胺、三乙胺、三 丁胺、三戊胺、苯胺、N-甲基苯胺、甲基苯胺、吡啶、咪唑、吡咯、哌 啶、哌嗪和吡嗪。
12. 如权利要求1所述的方法，其特征在于所述的溶剂为下列中的一种或 多种苯、甲苯、乙苯、丙苯、叔丁苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、四氢 呋喃、1,4-二氧六环、乙腈、硝基苯和苯甲醚。
13. 如权利要求1所述的方法，其特征在于所述的无机碱为下列中的-一种 或多种碳酸钾、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化铯、氢氧化锂、氢氧化 钡、碳酸钠、碳酸锂、碳酸铯、碳酸铵、碳酸氢钠、碳酸氢钾和碳酸氢 铵。
14. 如权利要求1所述的方法，其特征在于所述的水解反应的温度为0 50°C。
15. 如权利要求14所述的方法，其特征在于所述的温度为20 3(TC。
全文摘要
本发明公开了一种如式III所示的脱氧腺苷类化合物的合成方法，包括如下步骤温度50～120℃下，溶剂中，将如式I所示的酰化溴代腺苷类化合物与还原剂，在自由基引发剂作用下，经脱溴反应，制得如式II所示的酰化脱氧腺苷类化合物；之后在无机碱作用下进行水解反应，即可；其中，R为取代或未取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、环戊、环己基、苯基或苄基。本发明的方法工艺简单，操作方便，易用于大规模工业化生产，为抗艾滋病药物重要中间体脱氧腺苷类化合物的广泛应用提供了新的途径。
文档编号C07H19/16GK101220069SQ20071003629
公开日2008年7月16日 申请日期2007年1月9日 优先权日2007年1月9日
发明者刘国斌, 刘长喜, 匡通涛, 曦 唐, 孙永峰, 廖建春, 李原强, 李文文, 李道飞, 震 王, 王狄泳 申请人:上海睿智化学研究有限公司