伊伐布雷定的制备方法

专利名称：伊伐布雷定的制备方法
技术领域：
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本发明涉及药物化学，具体涉及一种新型的心绞疼药物伊伐布雷定 (化合物I)及其盐的制备方法。
背景技术：
伊伐布雷定(Ivabradine)，化学名3-{3-[{[ (7S) -3， 4-二甲氧基双环 [4.2.0]辛-1， 3， 5-三烯-7-基]-甲基}(甲基)氨基]丙基-7， 8-二甲氧基-l， 3， 4， 5-四氢-2H-3-苯并氮杂罩-2-酮、及其药学上可接受的酸加成盐及 其水合物，下式化合物I :
伊伐布雷定(Ivabmdine)，于2005年l 1月3日获得欧洲医药评审局 (EMEA)的批准在欧洲27个国家上市，产品名称Procoralan，用于治疗 伴有正常窦性心律、对(3受体阻滞剂禁忌或不能耐受的慢性稳定型心绞 痛的对症治疗。
Procoralan由施维雅公司研发，并成为过去20年内心血管治疗领域取 得的最重要进展之一。Procomlan是第l个纯粹的心率减低药物，通过选 择性抑制负责控制窦房结自动去极化和调节心率的If通道发挥作用。 Procomlan选择性作用于窦房结，对心内传导、心肌收縮力或心室复极化 没有影响。与心绞痛的常用药P阻滞剂不同，Procoralan不引起性功能障碍、因气道收縮和痉挛引起的呼吸系统不良反应以及心动过缓或复发现 象。
最早报道有关制备该化合物的专利有EP05348059，其相关专利为 US5296482，该专利制备方法如下，以化合物V为原料，与NaI回流反应 得到碘代物(化合物VI),再与化合物IV发生N-烷基化反应，得到化合 物VII，最后经过催化氢化反应得到目标物伊伐布雷定(反应式I):
反应式L-<formula>formula see original document page 5</formula>
该方法收率较低，特别是催化氢化这一步，收率仅40%，总收率为 18%，而且产物需经柱层析纯化，不适宜工业化生产。
施维雅公司随后在中国又申请了一种新的制备方法专利 CN200510051779，相关专利有US20050228177，该方法以化合物VIII为 原料，经过催化氢化得到化合物IX，再经还原胺化反应得到目标物伊伐
布雷定(反应式II): 反应式II:<formula>formula see original document page 6</formula>
文献报道该方法收率为85%，但是该方法的两步反应均要用昂贵的
金属催化剂，而且用量较大，成本极其昂贵，并且原料化合物vm不容
易得到，其制备过程较为复杂，成本高，因而也不适合工业化生产。

发明内容
本发明所要解决的技术问题在于克服上述不足之处，研究设计适于 工业化生产的制备伊伐布雷定的方法。
本发明提供了一种伊伐布雷定(化合物I)及其盐的制备方法，该方 法是以3- (3-卣代丙基)-7, 8-二甲氧基-l， 3-二氢-211-3-苯并氮杂簟-2-酮化合物n为原料，在适当的温度、溶剂和催化剂催化氢化反应得到化 合物3- (3-卤代丙基)-7， 8-二甲氧基-l， 3， 4， 5-四氢-2H-3-苯并氮杂 卓-2-酮化合物m，然后在适当的温度、溶剂和反应促进剂中与(18)-4,5-二甲氧基-l-(甲基氨基甲基)-苯并环丁垸化合物IV进行烷基化反应得到 伊伐布雷定化合物I，见反应式III，该方法更容易进行，而且反应条件 温和，收率高(80%左右)。
反应式III:<formula>formula see original document page 7</formula>
其中R为C1、 Br、 I等卤原子或类似的可离去基团，如苯磺酰氧基、对甲 苯磺酰氧基、甲磺酰氧基等，优选C1、 Br、 I等卤素原子。
然后再根据需要与相应的酸反应得到药学上可接受的酸加成盐。 在上述反应式m合成路线中，在用于式(III)的化合物的氢化反应 所用催化剂中，可以是、但不限于钯、铂、镍、钌、铑以及他们的化合 物，特别是负载的形式或氧化物形式，用于式(III)的化合物的氢化反 应所用催化剂中优选钯碳。用于式(III)的化合物的氢化反应所用催化 剂为5%钯碳或10%钯碳，更优选5%钯碳。用于式(III)的化合物的催化 氢化所用的催化剂的量与底物(式II)的百分比为1%-30%，更优选为 5-10%。
在化合物i的合成中所述的化合物ni与化合物iv的摩尔比为i: l至
1.5:1，更优选为1.05: l至l.l: 1。
用于式(III)的化合物的氢化反应的温度优选室温到12(TC，更优选 30-100°C，特别优选40-8(TC。
用于式(III)的化合物的氢化反应的氢气压力l-150atm，优选1-80 atm，特别优选l-40atm。
用于式(III)的化合物的氢化反应的溶剂为甲醇、乙醇等醇类，丙酮、丁酮、戊酮N-甲基吡咯烷酮等酮类，乙腈或丙腈等腈类，乙酸乙酯、
乙酸丙酯或乙酸丁酯等酯类，二氯甲浣、氯仿、1， 2-二氯乙烷或氯苯等 卤代烃类，异丙醚或四氢呋喃等醚类，DMF、 DMSO等，优选醇类、酮 类，更优选醇类，最优选甲醇、乙醇等。
在化合物I的合成中所述的反应温度为-10-10(TC ，优选室温到60。C ， 在化合物I的合成中所述的反应溶剂为甲醇、乙醇等醇类，丙酮、丁 酮、戊酮等酮类，乙腈或丙腈等腈类，乙酸乙酯、乙酸丙酯或乙酸丁酯 等酯类，二氯甲烷、氯仿、1， 2-二氯乙烷或氯苯等卤代烃类，乙醚、异 丙醚或四氢呋喃等醚类，DMF、 DMSO等，优选醇类、酮类、腈类，更 优选腈类。
在化合物I的合成中所述的反应促进剂为碱性化合物，如NaOH、 KOH、 K2C03、 Na2C03等无机碱，或二乙胺、三乙胺、吡啶、叔丁醇 钾、甲醇钠等有机碱，优选二乙胺、三乙胺。在化合物I的合成中所述 的反应促进剂碱性化合物的用量与化合物IV摩尔比为1: 1至5:1，优选 为l: l至2.5: 1。在化合物I的合成中所述的反应促进剂碱性化合物的 用量与化合物IV摩尔比为1: 1至5:1，优选为l: l至2.5: 1。
本发明方法简便，原料易得，宜于工业化生产，有较大的应用价值。
具体实施例方式
以下实施例是用来说明本发明，而不是限制本发明。
实施例一、7， 8-二甲氧基-3- (3-氯丙基)-1， 3， 4， 5-四氢-2H-3-苯并 氮杂卓-2-酮的合成
将7， 8-二甲氧基-3- (3-氯丙基)-1， 3-二氢-2H-3-苯并氮杂萆-2-酮 (15.0g，50.8mmo1)、乙醇(80ml)禾口5。/oPd/C (0.8g)加入高压釜，于5-10 巴氢气压力下、6(TC下反应至不吸氢，终止反应，冷却，过滤，减压浓縮至约30ml，冷却过滤得到7， 8-二甲氧基-3- (3-氯丙基)-1， 3， 4， 5-四氢-2H-3-苯并氮杂簟-2-酮，白色固体13.9g， mp:93-95。C，收率92.1% MS: 297(M+)，299(M+2)，262(M-C1)
1HNMR(CDC13): 52.06(2H，m)，3.07(2H,t),3.56(2H，M)，3.76(2H，t), 3.81(2H， t)， 3.84(3H,s)， 3.85(3H，s)，6.58-6.60(2H,芳氢)
实施例二， 3-{3-[{[ (7S) -3， 4-二甲氧基双环[4.2.0]辛-l， 3， 5-三烯誦7-基]-甲基}(甲基)氨基]丙基-7， 8-二甲氧基-l， 3， 4， 5-四氢-2H-3-苯 并氮杂罩-2-酮(化合物I，伊伐布雷定)的合成.-
将7， 8-二甲氧基-3- (3-氯丙基)-1， 3， 4， 5-四氢-2H-3-苯并氮杂 罩-2-酮(10.0g.33.7mmo1)、 (1S)-4,5-二甲氧基-l-(甲基氨基甲基)-苯并环 丁烷(化合物IV ， 7.0g，33.8mmo1)、三乙胺(10ml)和乙腈(50ml)加 入三口烧瓶，然后于室温搅拌反应20h，然后减压浓縮至，然后加入200ml 水，用乙酸乙酯萃取(150mP3)，无水硫酸镁干燥，过滤,减压浓縮得到 黄色油状物，即3-{3-[{[ (7S) -3， 4-二甲氧基双环[4.2.0]辛-1， 3， 5-三 烯-7-基]-甲基}(甲基)氨基]丙基-7， 8-二甲氧基-l， 3， 4， 5-四氢-2H画3-苯并氮杂簟-2-酮,约13.5g。
经硅胶柱层析得到分析用样品，浅黄色油状物，低温下可固化得到黄色 固体。
MS: 468(M+)，469(M+1)，353 (468-CH3), 305 (M-163), 262 (M-206), 1HNMR(CDC13): 51.79(2H，m),2.33(3H，s)， 2.44(2H，t)， 2.44(2H，t)，2.5 (1H, M)， 2.74(2H，dd)，3.04(2H，t)， 3.25(1H，dd)，3.5((3H,m)， 3.7(2H, t), 3.8-3.9(14H,4画OCH3和画CH2-)， 6.5-6.70(4H，芳氢)实施例三，3-{3-[{[ (7S) -3， 4-二甲氧基双环[4.2.0]辛-1， 3， 5-三烯-7-基]-甲基}(甲基)氨基]丙基-7， 8-二甲氧基-l， 3， 4， 5-四氢-2H-3-苯 并氮杂簟-2-酮盐酸盐的制备
将化合物3-{3-[{[ (7S) -3， 4-二甲氧基双环[4.2.0]辛-l， 3， 5-三烯 -7-基]-甲基}(甲基)氨基]丙基-7， 8-二甲氧基-l， 3， 4， 5-四氢-2H-3-苯并氮杂罩-2-酮(伊伐布雷定)(13.5g，)溶于乙腈(40ml)，然后加热 至70。C，搅拌下通入干燥的HCl气体至反应液PH约2-3，加活性炭1克， 回流10分钟，趁热过滤，冷却，过滤，6(TC真空烘干得到近白色粉末12.4g， mp: 。C,收率73.1%(以化合物111计),上述粗品用乙腈重结晶得到白色粉 末10.6g，收率85.5o/o,HPL099,00/0， [a] 7.2(DMSO,l%) MS: 468(M+),469(M+1)，453 (M-CH3)， 305 (M-163)， 262 (M-206)。
权利要求
1、 一种伊伐布雷定的制备方法，其特征在于该方法为以3-(3-卤代丙基)-7，8-二甲氧基-1，3-二氢-2H-3-苯并氮杂 id="icf0001" file="A2007100394180002C1.tif" wi="5" he="6" top= "34" left = "133" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="yes"/>-2-酮化合物II为原料，在溶剂和催化剂存在下，催化氢化反应得到3-(3-卤代丙基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-2H-3-苯并氮杂 id="icf0002" file="A2007100394180002C2.tif" wi="4" he="7" top= "52" left = "123" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="yes"/>-2-酮化合物III，然后在溶剂和反应促进剂中与(1S)-4，5-二甲氧基-1-(甲基氨基甲基)-苯并环丁烷化合物IV进行烷基化反应得到伊伐布雷定化合物I其中R为Cl、Br或I卤素原子或苯磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基或甲磺酰氧基；优选Cl、Br或I卤素原子。
2、 根据权利要求l所述的一种伊伐布雷定制备方法，其特征在于在 化合物I的合成中所述的化合物III与化合物IV的摩尔比为l: 1至1.5:1， 更优选为1.05: l至l.l: 1。
3、 根据权利要求l所述的一种伊伐布雷定制备方法，其特征在于化 合物III的制备中，催化氢化所用的催化剂为钯、铂、镍、钌或铑或它们 的化合物，优选钯碳；所述催化剂为5%钯碳或10%钯碳，优选5%钯碳； 所用的催化剂的量与底物式11的百分比为1%-30%，优选为5-10%。
4、 根据权利要求l所述的一种伊伐布雷定制备方法，其特征在于化 合物III的制备中，氢化反应是在室温到12(TC的温度下进行的，优选 30-100°C，特别优选40-80。C。
5、 根据权利要求l所述的一种伊伐布雷定制备方法，其特征在于化 合物m的制备中，氢化反应的氢气压力为l-150atm，优选1-80 atm，特 别优选l-40atm。
6、 根据权利要求l所述的一种伊伐布雷定制备方法，其特征在于化 合物m的制备中，其氢化反应的溶剂为甲醇或乙醇；丙酮、丁酮、戊酮或N-甲基吡咯烷酮；乙腈或丙腈；乙酸乙酯、乙酸丙酯或乙酸丁酯；二 氯甲烷、氯仿、1， 2-二氯乙烷或氯苯；异丙醚或四氢呋喃或DMF或 DMSO;优选醇、酮；更优选醇；特别优选甲醇或乙醇。
7、 根据权利要求l所述的伊伐布雷定制备方法，其特征在于垸基化 反应溶剂为甲醇或乙醇；丙酮、丁酮或戊酮；乙腈或丙腈；乙酸乙酯、 乙酸丙酯或乙酸丁酯；二氯甲烷、氯仿、1， 2-二氯乙烷或氯苯；乙醚、 异丙醚或四氢呋喃；DMF或DMSO;优选醇、酮或腈，更优选腈。
8、 根据权利要求l所述的伊伐布雷定制备方法，其特征在于所述的 反应促进剂为碱性化合物，它为NaOH、 KOH、 K2C03或Na2C03无机碱； 或二乙胺、三乙胺、吡啶、叔丁醇钾或甲醇钠有机碱；优选二乙胺、三 乙胺或NaOH。
9、 根据权利要求8所述的反应促进剂，其特征在于所述的反应促进 剂碱性化合物的用量与化合物IV摩尔比为1: 1至5:1，优选为l: l至2.5: 1D
10、 根据权利要求l所述的伊伐布雷定制备方法，其特征在于所述的 反应温度为-10 100'C，优选为从室温到6(TC。
全文摘要
本发明涉及一种新型的心绞疼药物伊伐布雷定(化合物I及其盐)的制备方法，该方法以式II化合物为原料经催化氢化得化合物III，再与式IV化合物进行烷基化反应，制得化合物I。本发明方法简便，原料易得，宜于工业化生产。
文档编号C07D223/00GK101284813SQ200710039418
公开日2008年10月15日 申请日期2007年4月12日 优先权日2007年4月12日
发明者严益民, 孙永强, 屠永锐, 罗军芝, 钱明霞 申请人:上海优拓医药科技有限公司;常州市第四制药厂有限公司