专利名称：一种多取代十氢萘化合物、其合成方法及用途的制作方法
技术领域：
本发明属于有机化学领域，涉及一种多取代十氢萘化合物、其合成方法及 用途。
背景技术：
多取代十氢萘结构片段是很多天然产物如三萜、二路、倍半蔽及其类似 物都具有的重要结构单元。这些化合物大多具有如抗肿瘤、除草、抗真菌、 抗微生物、抗白血病和抗炎等生物活性以及在香料的科学研究和工业生产中 具有重要的地位。
在这些天然产物及其类似物的合成中，通常是构建一个十氢萘片段，然 后与其它部分偶联，十氢萘的合成是其中的一个重要工作。其获得通常通过 全合成构建，半合成构建或是从其他天然产物降解半合成得到。全合成构建
方法主要有Diels-Aider反应，Robinson环化和自由基或阳离子诱导的多烯 环化(f"r. 7! &g 2007， 1069)。但是由于合适的起始原料，反应
的立体选择性控制以及反应后对映体的拆分等因素的限制，这些方法都不能 作为一种较通用的四甲基十氢萘的合成方法。半合成构建的起始原料通常采 用的是Wieland-Miescher ketone,这种方法虽然较之前者是一种较常用的 方法，但同样存在构建取代基的问题。目前主要还是通过含有合适的十氢萘 片段的天然二萜或倍半萜半合成得到。比如用香紫苏醇(Sclareol)降解得到 的香紫苏醇内酯(Sclareolide)合成血管生成抑制剂(a. 7 0^. O ea 2002， 4169; b. A'oot^. #ed O e瓜Ze". 2003, A ， 2009)、以香紫苏醇 合成降龙涎醚(a. 仏O y鹏.2001， J7， 749; b. 7fez^a/ efl(ra/7 2001， 57， 5657 and 5663)、以松香酸(abietic acid)合成具有抗菌、抗真菌、拒食、 抗病毒和抗肿瘤等活性的海洋天然产物(/. Org 2003，《S 1242)等。
这些半合成使用的原料比较稀少且价格高昂，其中最经常用到的合成片段便 是香紫苏醇内酯，但是其A环没有官能团，9-位构型唯一，这更使得它在天 然产物的合成及构效关系研究中具有相当的局限性。
齐墩果烷型(01eanane)以及乌苏烷型(Ursane)五环三萜是来源极其丰富 的天然资源，如属于齐墩果烷型的齐墩果酸(01eanic acid)、山楂酸(Maslinic
acid)以及属于乌苏烷型的熊果酸(Ursolic acid)、马尾柴酸(Barbinervic acid)等。这些三萜化合物及其衍生物虽然具有广泛的生物活性，但活性强度 不高，很少进入临床使用，附加值相对比较低，并未得到充分的开发利用。 许多具有生物活性的天然产物、名贵的香精香料或药物都具有与齐墩果烷型 以及乌苏烷型五环三萜类化合物的AB环类似的多取代、多手性中心的十氢萘 结构。通过对这类化合物C环的开环断裂研究，我们在申请号为 200610021980.9 (多取代氢化萘化合物、其制备方法及用途)的发明专利申 请中得到了以它们的AB环为骨架的多取代、多手性中心的9， 11-位不饱和的 类香紫苏醇内酯的十氢萘结构片段。
目前发现的含有十氢萘结构片段的天然产物中以9-位为P构型侧链居 多，很少有a构型的产物。但是，不同构型对其生物活性可能产生很大的影 响。比如9P侧链构型的polygodial具有拒食活性，但是9a侧链构型的 polygodial则不具有拒食活性(#W. /^rod We/ . 1991， 309);而9 a侧链 构型的9-表-降龙涎醚又比9 0侧链构型的降龙涎醚具有更强的香味和更低的 门限浓度值(/. &《.C力e瓜1991，邻912)。我们已经得到8-位不同构型 的9， 11-位不饱和的多取代的类香紫苏醇内酯的十氢萘结构片段1，进一步 研究得到9-位不同构型的合成子片段对天然产物的合成及构效关系的研究是 很有必要的。
酰氧基、》-酰氧基、a-烷氧基、》-垸氧基、0H、》-0H、 a-X或》-X; R2 =羧基、甲基、羟甲基、烷氧甲基、酰氧甲基、甲酰基或CH2X; R3 =羧基、甲基、羟甲 基、烷氧甲基、酰氧甲基、甲酰基或CH2X; R4 =0-甲基或"-甲基；R5 ="-羟基、》-羟 基、H或X。 X = Br、 Cl或I，以下同
龙涎香是世界上最名贵的四大动物香料之一，被誉为海洋中灰色的金子， 来源于抹香鲸的分泌物。随着全球抹香鲸数量的减少及禁猎等保护方案的实 施，该香料的获取不得不寻找替代品。含有十氢萘结构的降龙涎香醚 ((-)-Ambrox)是龙涎香中的主要香气成分，已经作为天然龙涎香的主要替代
品用于香水和烟草工业。目前，瑞士 Firmenich公司、德国Henkel和Dragoco 公司、美国IFF和Refolds烟草公司以及英国和荷兰的Quit公司都以香紫苏 醇为原料生产降龙涎香醚。但是合成降龙涎香醚时，香紫苏醇侧链的氧化降 解仍比较复杂，用Cr(VI)， Mn (VII)等金属离子做氧化剂会产生Cr(III)， Mn(II)等有害废物；此外，酸催化脱水环化过程容易导致降龙涎香醚的异构 化及其它副产物的形成。因此，寻找更佳的替代合成路线是必要的。
发明内容
本发明目的是提供不同构型的多取代十氢萘化合物，具有如下的结构式.
<formula>formula see original document page 7</formula>2<formula>formula see original document page 7</formula>3
R1= a-垸氧基、B-烷氧基、a-0H、 B-0H、 a-X或B-X; R2 =甲基、羟甲基、垸
氧甲基或CH2X; R3=甲基、羟甲基、烷氧甲基或CH2X; R4=a-甲基或》-甲基；R5=a-羟基、
羟基、H或X; X = Br、 C1或I 本发明的另一目的是提供上述化合物的制备方法，将我们在申请号为 200610021980.9 (多取代氢化萘化合物、其制备方法及用途)的发明专利申 请中用齐墩果垸型或乌苏烷型五环三萜类化合物断裂C环得到的AB片段用不 同的还原方法得到化合物2或3。具体方法为1)先还原不饱和内酯的双键， 再还原内酯环得到化合物2; 2)先还原内酯环，再还原双键得到化合物3。
以属于齐墩果垸型三萜的齐墩果酸、山楂酸以及属于乌苏烷型三萜的熊 果酸、马尾柴酸的AB片段1作为原料，制备十氢萘化合物2， 3的反应路线如下:
<formula>formula see original document page 8</formula>
其中化合物1R一"-酰氧基、酰氧基、烷氧基、烷氧基、0H、 "-0H、
"-X或"-X; Rf羧基、甲基、羟甲基、烷氧甲基、酰氧甲基、甲酰基、或CH2X; R3 =羧
基、甲基、羟甲基、垸氧甲基、酰氧甲基、甲酰基、或CH2X; R产a-甲基或甲基；R5="-羟基、"-羟基、H或X。化合物2-4为化合物l的进一步反应产物，R1="-烷氧基、》-烷氧基、0H、 "-0H、 X或万-X; R2 =甲基、羟甲基、烷氧甲基或CH2X; R3 =甲基、 羟甲基、烷氧甲基或CH2X; R4=o-甲基或》-甲基；R5=a-羟基、》-羟基、H或X; X = Br、 C1或I
a:用LiAlH4等金属氢化物或Red-Al等烷氧基铝盐或LiBH4、 NaBH4、 KBH4 等硼氢化物与锂盐的混合物还原内酯得到化合物2;
b:用LiAlH4等金属氢化物或Red-Al等烷氧基铝盐或NaBH4等硼氢化物 /LiCl或用Dibal-H还原后再用LiAl仏或NaBH4等还原得到化合物4;
c:采用0价态或其高价态金属(如Pt、 Pd、 Ni、 Ru、 Rh、 Ir等)催化 加氢(氢源为H2或HC0NH2)立体专一性地还原化合物4得到3。
本发明还提供了上述十氢萘化合物的用途，用于合成含有多取代十氢萘 结构片段的药物或者香料以及它们的类似物。
本发明的十氢萘化合物3用于合成降龙涎香醚类香料，反应式如下
8<formula>formula see original document page 9</formula>
8
化合物3&= o-垸氧基、垸氧基、。-0H、 0H、 X或A-X; R2 =甲基、羟 甲基、垸氧甲基或CH2X; R广甲基、羟甲基、烷氧甲基或CH2X; R4="-甲基或甲基；R5="-羟基、》-羟基、H或X;化合物5R产o-0H或万-0H; Rf"-甲基或》-甲基；化合物6-7 R2=ff-甲基或甲基；化合物8R^ a-垸氧基、》-垸氧基、0H、 0H、 "-X或》-X; R2 =甲基、羟甲基、烷氧甲基或CH2X; R3 =甲基、羟甲基、烷氧甲基或CH2X; R4=a-甲基 或》-甲基；R5="-羟基、"-羟基、H或X; X = Br、 Cl或I
a:经酸(如各种磺酸)或者磺酰氯/吡啶环化得到得到化合物5或化合
物8;
b:在12或酸(如对甲苯磺酸、硫酸、硫酸氢钾等)催化下直接脱水，或
将羟基转化为磺酸酯后在碱(如LiCl、 Li2C03、 t-BuOK、吡啶等有机和无机碱)
的作用下间接脱水得到化合物6;
c:用催化加氢催化剂如Pd/C催化加氢，定量地得到化合物7。 在由化合物3合成降龙涎醚类化合物7的过程中，所获得的化合物5和6
为降龙涎醚类化合物的类似物，也具有龙涎香类香味。
本发明的特点是方法简单易行，成本低，产率高，可实现工业化。
具体实施例方式
下面结合具体实施例，对本发明作进一步说明，但并不限制本发明内容。
实施例l以齐墩果酸AB (R4为e甲基)片段为原料，合成化合物2和3 1)化合物2的制备
<formula>formula see original document page 10</formula>
在氩气保护下将LiAlH4(49 mg， 1. 3 mmol )在常温下加入溶有化合物1 (100 mg， 0.32 mmol)的5 mL无水THF中，氩气保护下回流反应4小时后冷却到室 温。然后依次加入50 uL水，50 wL 159&NaOH溶液，150 u L水淬灭反应。 过滤，THF洗涤三次，合并滤液，浓縮后硅胶柱层析(石油醚-丙酮，2:1)得 化合物2 (79 mg， 79%)。
2)化合物4的制备
<formula>formula see original document page 10</formula>
将化合物l (50mg， 0. 16mmo1)加入反应瓶中，用氩气置换3次后，注 入10 mL无水THF，然后常温注入135 u L Red - Al (0. 48 mmol)的70%质 量的甲苯溶液。60 °C反应7小时后，加入2 mL 23%的酒石酸钾钠水溶液淬灭 反应，剧烈搅拌至溶液变清，然后加入10 mL乙酸乙酯，分离有机层，水层 用乙酸乙酯萃取三次，合并有机层，用饱和食盐水洗三次，无水Na2S04干燥。 旋转蒸干溶剂，所得剩余物通过硅胶柱层析(石油醚-丙酮，2:1)得到化合 物4 (32 mg， 75%)。
3)化合物3的制备<formula>formula see original document page 10</formula>
将化合物4 (80mg， 0.3mmo1)溶于10 mL 95%的乙醇中，然后加入10mg 1096Pd/C和l mg NaN02，搅拌30分钟，通入氢气，常温加氢16小时，滤去Pd/C，旋转蒸干滤液，剩余物通过硅胶柱层析(石油醚-丙酮，2:1)得到化
合物3 (69 mg， 86%)。
实施例2以齐墩果酸AB (R4为ct甲基)片段为原料，合成化合物2和3 采用如实施例1所述的操作步骤，得到的化合物2， 3如下
2 3 实施例3以山楂酸AB片段为原料，合成化合物2和3 采用如实施例l所述的操作步骤，得到的化合物2， 3如下:
<formula>formula see original document page 11</formula>
R4-a-甲基或P-甲基 实施例4以马尾柴酸AB片段为原料，合成化合物2和3
采用如实施例1所述的操作步骤，得到的化合物2， 3如下:
<formula>formula see original document page 11</formula>
R^a-甲基或p-甲基 实施例5以化合物3合成降龙涎香醚 1)化合物5的制备
<formula>formula see original document page 12</formula>
将50 mg (0. 19 mmol)化合物3加入放有5 mL硝基甲烷的反应瓶中， 再加入5 mg TS0H，然后于常温反应6小时。加入10 mL乙酸乙酯稀释，依 次用饱和NaHC03和饱和食盐水洗，无水Na2S04干燥。减压蒸出溶剂，剩余物 硅胶柱层析得到化合物5 (43 mg， 89%)。
2)化合物6的制备<formula>formula see original document page 12</formula>将化合物12 (50mg， 0.20 mmol)溶于吡啶(0. 2 mL)以及CH2C12 (3 mL) 的混合溶液中，冰盐浴冷却。于-5—(TC温度下，加入甲磺酰氯(0.05mL)。 于该温度下反应2h，加入CH2C12。所得溶液依次经过5% HC1 (aq.)，水，饱 和NaHC03以及饱和食盐水洗。用NaS04干燥，过滤，浓縮得到浅黄色固体。将 该固体溶于8 mL DMF， 加入无水LiCl (20 mg， 0.47 mmol)。反应混合物于 100。C下反应4h，冷却至室温。加入乙酸乙酯后，依次经水(3次)和饱和 食盐水洗，用NaS04干燥。过滤浓縮后硅胶柱层析(T7"hexane - AcOEt， 50:1) 得6 (37 mg， 80%)。
3)化合物7的制备
<formula>formula see original document page 12</formula>
于20 mL的高压釜中，加入13 (50 mg)、乙酸乙酯(5 mL)以及10% Pd/C (10 mg)。然后，用H2置换高压釜中的空气三次，保持氢气压力为4MPa。反 应12h，停止搅袢，并缓慢放出氢气。过滤除去Pd/C，减压浓縮定量地得到 化合物7。
权利要求
1.一种多取代十氢萘化合物，其特征是具有如下结构式或R1＝α-烷氧基、β-烷氧基、α-OH、β-OH、α-X或β-X；R2＝甲基、羟甲基、烷氧甲基或CH2X；R3＝甲基、羟甲基、烷氧甲基或CH2X；R4＝α-甲基或β-甲基；R5＝α-羟基、β-羟基、H或X；X＝Br、Cl或I。
2、 权力要求1所述的多取代十氢萘化合物的制备方法为将我们在申请号 为200610021980. 9的发明专利申请中用齐墩果烷型或乌苏烷型五环三祐 类化合物断裂C环得到的AB片段用不同的还原方法得到化合物2或3;具体方法为1)先还原不饱和内酯的双键，再还原内酯环得到化合物2;2)先还原内酯环，再还原双键得到化合物3。
3、 根据权利要求2所述的多取代十氢萘化合物的制备，其特征是以属于齐墩果烷型的齐墩果酸或山楂酸或属于乌苏烷型的熊果酸或马尾柴酸的AB片段作为原料，制备十氢萘化合物2， 3的反应路线如下1 4 3其中化合物lR^c7-酰氧基、酰氧基、垸氧基、》-垸氧基、"-0H、 0H、<formula>formula see original document page 2</formula> X或刀-X; Rf羧基、甲基、羟甲基、烷氧甲基、酰氧甲基、甲酰基或CHJ; R3=羧基、甲基、羟甲基、烷氧甲基、酰氧甲基、甲酰基或CH2X; R^"-甲基或》-甲基； R5=a-羟基、"-羟基、H或X。化合物2-4为化合物l的进一步反应产物，R, a-烷氧基、垸氧基、a-0H、 A-0H、 X或A-X; R2=甲基、羟甲基、烷氧甲基或 CH2X; R「甲基、羟甲基、烷氧甲基或CH2X; R产o-甲基或》-甲基；R5="-羟基、 羟基、H或X; X = Br、 Cl或Ia:经酸或者磺酰氯/吡啶环化得到得到化合物5或化合物8;b:在12或酸催化下直接脱水，或将羟基转化为磺酸酯后在碱的作用下间接脱水得到化合物6;C:用催化加氢催化剂如Pd/C催化加氢，定量地得到化合物7。
4、 权利要求1所述的多取代十氢萘化合物的用途是用于合成含有多取代十氢萘结构片段的药物或者香料以及它们的类似物。
5、 根据权利要求4所述的多取代十氢萘化合物的用途，其特征是用于合成 降龙涎香醚类香料的反应式如下化合物3R^ a-烷氧基、"-烷氧基、"-0H、 0H、 ff-X或"-X; R2 =甲基、羟 甲基、垸氧甲基或CH2X; Rp甲基、羟甲基、烷氧甲基或CH2X; R4="-甲基或万-甲基; R5=羟基、々-羟基、H或X;化合物5 R产"-OH或》-0H; R4="-甲基或》-甲基； 化合物6-7 R2="-甲基或i5-甲基；化合物8R,烷氧基、》-烷氧基、0H、 》-0H、 X或X; R2 =甲基、羟甲基、垸氧甲基或CH2X; R3 =甲基、羟甲基、垸 氧甲基或CH2X; Rf"-甲基或尸-甲基；R5="-羟基、》-羟基、H或X; X = Br、 Cl 或Ia:经酸或者磺酰氯/吡啶环化得到得到化合物5或化合物8;b:在12或酸催化下直接脱水，或将羟基转化为磺酸酯后在碱的作用下 间接脱水得到化合物6;C:用催化加氢催化剂如Pd/C催化加氢，定量地得到化合物7。
全文摘要
本发明属于有机化学领域，涉及一种多取代十氢萘化合物、其合成方法及用途。本发明多取代十氢萘化合物的结构式如上所示，本发明多取代十氢萘化合物的制备方法为用齐墩果烷型或乌苏烷型五环三萜类化合物断裂C环得到的AB片段用不同的还原方法得到化合物2或3。本发明多取代十氢萘化合物用于合成含有多取代十氢萘结构片段的药物或者香料以及它们的类似物。本发明具有简单易行，成本低，产率高，可实现工业化的特点。
文档编号C07C29/00GK101367712SQ20071004976
公开日2009年2月18日 申请日期2007年8月16日 优先权日2007年8月16日
发明者张国林, 谢义鹏 申请人:中国科学院成都生物研究所