取代脲类化合物的制备方法

取代脲类化合物的制备方法
【专利摘要】本发明涉及一种具有式A结构的化合物、其药学上可接受的盐或衍生物的制备方法，或一种式IIa取代脲类化合物、其药学上可接受的盐或酯的制备方法，(式IIa)所述方法包括式IIa’的咪唑中间体与式R1R2NC(＝O)Hal的氨基甲酰卤的反应，其中，Hal代表Cl，F，I或Br，其中，式IIa’中间体通过氧化R5和R6的衍生物，R6?C(＝O)CH2R5形成乙二醛中间体R6?C(＝O)(C＝O)R5，后经氢氧化铵和醛R8CHO处理制备得到，其中，化合物取代基如本文定义。
【专利说明】
取代服类化合物的制备方法
技术领域
[0001] 本发明设及取代脈类化合物的制备方法和用于制备该类化合物的中间体的制备 方法。特别地，但不仅限，本发明设及具有杂芳基N-甲酯胺母核的某些活性药物成分的制备 方法。
【背景技术】
[0002] 含有脈官能团的分子在药物化学中受到偏爱。它们的常规制备方法是将第一胺组 分转化为异氯酸醋或活化的氨基甲酸醋，之后与第二胺组分反应。然而，当胺组分均不是一 级胺时，此方法是不适用的。特别地，二级胺不能转化为异氯酸醋，且众所周知在与第二胺 组分的亲核取代反应中二级氨基甲酸醋活性低（见Lee等（2004)Te1:rahe化on60,3439)。因 此，复杂或者严苛的方法在运种情况下被使用，例如Lee等报道的氨基侣方法(同上）。
[0003] W02010/07458財皮露了一系列具有脂肪酸酷胺水解酶(FAAH)抑制活性的含有脈官 能团的分子。例如，该文献公开了一小组包含咪挫-1-甲酯胺片段的化合物。运些化合物通 常通过包含IH-咪挫衍生物与氨基甲酯氯的氨基甲酯化反应的方法制备。为了便于说明，3- (1-(环己基）（甲基)氨基甲酯基)-lH-咪挫-4-基)邮晚-1-氧化物通过咪挫化晚盐酸盐与叔 下醇钟在四氨巧喃(THF)和二甲基甲酯胺(DMF)混合溶剂中反应，随后加入催化量的化晚和 N，N-二甲基化晚-4-胺，之后再加入环己基（甲基)氨基甲酯氯反应制得。该混合物保持加热 过夜，之后W低收率提取得到非氧化中间体。然后此中间体氧化得到终产物。Koga等（1998) Bioorg. Med.化em丄ett. 8,1471报道了使用环己基（甲基）氨基甲酯氯制备脈的类似方法。 此例中制备脈的溶剂是DMF。
[0004] W02010/074588披露的上述步骤的主要缺陷是总收率非常低。WO 2012/015324解 决了运一问题，其中W02010/074588基于一种含氮杂芳基的氨基甲酸苯醋衍生物与一级或 二级胺反应的替代方法制备脈类化合物。据报道，使用氨基甲酸苯醋的方法大大提高收率， 并且W02012/015324不鼓励使用氨基甲酯氯的方法。
[0005] 为了制备IH-咪挫衍生物，先前的方法在成环制备咪挫结构的反应中设及制备关 键前体O-氨基酬。O-氨基酬的合成可W被实现，例如，通过使用经由O-面代酬（Sorrell等 J. Org.化em.，1994，59，1589;WO 2006/047167)和/或a-叠氮酬（Prakash等，Molecules， 2006,11,523)，或目亏横酸盐(Clemo等J.化em.Soc. ,1938,753)的路线。然而，上述路线是复 杂的多步过程并使用了特别危险的试剂。
[0006] 化〇等〇.化em.Res.，2011，35,600)同样报道了取代咪挫类化合物的制备工艺。然 而，此工艺被证明使用受限于有限的结构片段范围，尤其是该工艺的提取步骤。
[0007] 因此，亟需一种高效方法来制备取代脈类化合物和其前体，特别是(但不限于)包 含咪挫-1-甲酯胺母核的那些。

【发明内容】

[000引根据本发明的第一个方面，提供了一种具有式A结构的化合物、其药学上可接受的
[0009 盐或衍生物的制备方法，
[001C 物、其药学上可接受的盐或醋的制备方法，
[0011
[001; i中间体与式RlR2NC(=0)Hal的氨基甲酯面的反应，其 中，H
[001;
[0014] 其中，式IIa'中间体通过R5和R6的衍生物，R6-C( = 0)C此R5经氧化反应形成乙二 醒中间体R6-C(=0)(C = 0)R5,再用氨氧化锭和醒R8C册处理制备得到式Ila'中间体，
[0015] 其中，在式A化合物的制备中，R6为氨基甲酯胺基苯基(N出CONH-pheny 1)、或该部 分的硝基苯基、氨基苯基或氨基保护的氨基苯基前体，该前体可在成脈后转化为氨基甲酯 胺基苯基(N出CONH-曲en^)，R5为H，Rl为甲基，R2为环戊基；
[0016] 且其中，在式II化合物的制备方法中，Rl和R2可各自独立地选自氨、Ci-20烷基、Ci-6 烷氧基、芳基、杂芳基、部分或者完全饱和的杂环基、C3-10环烷基、芳基Cl-6烷基、杂芳基Cl-6 烷基、杂环基 Cl-6 烷基、C3-1G 环烷基 Cl-6 烷基、Rla、面素、0H、0Rla、OCORla、細、SRla、SCORla、 N出、NHRla、NHS〇2NH2、NHS〇2Rla、NRlaCOIUb、NHCORla、NRlaRlb、CORla、CSRla、CN、COOH、 C00Rla、C0NH2、C0NH0H、C0NHRla、C0NH0Rla、S02Rla、S03H、S02NH2、C0NRlaRlb、S02NRlaRlb，其 中，Rla和R化独立地选自Cl-6烷基、取代的Cl-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基和杂环基，或 Rla和R化与与其相连的杂原子一起可形成杂环基，
[0017] 其中，当Rl或R2为Ci-20烷基、烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、C3-10环烷基、芳基Ci-6烧 基、杂芳基Cl-6烷基、杂环基Cl-6烷基、C3-10环烷基Cl-6烷基，或包含一个或多个运些基团的基 团时，运些基团中的每一个可选地被选自Rlc、面素、芳基、杂芳基、杂环基、Cl-6烷氧基、芳氧 基、杂芳氧基、杂环氧基、芳基Cl-6烷基、杂芳基Cl-6烷基、杂环基Cl-6烷基、芳基Cl-6烷氧基、杂 芳基Cl-6烷氧基、杂环基Cl-6烷氧基、Cl-6烷基氨基、Cl-6 ^烷基氨基、Ci-IO烷基、OH、ORl C、 OCORlc、SH、SRlc、SCORlc、NH2、N〇2、NHRlc、NHS〇2N&、NHS〇2Rlc、NRlcCORld、NHC(NH)N&、 NHC0Rlc、NRlcRld、C0Rlc、CSRlc、CN、C00H、C00Rlc、C0N此、C0NH0H、C0NHRlc、C0NH0Rlc、C (NOH)畑2、CONRlcRld、S〇2Rlc、S〇3H、S〇2N 出、SOsNRlcRld 中的一个或多个所取代，其中 Rlc 和 Rld独立地选自Cl-6烷基、取代的Cl-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基和杂环基，或Rl C和Rld与 与其相连的杂原子一起可形成杂环基，
[001引其中，当Rl或R2的取代基为Ci-IO烷基、芳基、杂芳基、杂环基、Cl-6烷氧基、芳氧基、 杂芳氧基、杂环氧基、芳基Cl-6烷基、杂芳基Cl-6烷基、杂环基Cl-6烷基、芳基Cl-6烷氧基、杂芳 基Cl-6烷氧基、杂环基Cl-6烷氧基、Cl-6烷基氨基、Cl-6^烷基氨基、Cl-6烷基、C3-8环烷基，或包 含一个或多个运些基团的基团时，运些基团中的每一个可选地被选自Rle、面素、Ci-IO烷基、 0H、0Rle、0C0Rle、SH、SRle、SC0Rle、NH2、N02、NHRle、NHS02NH2、NHS02Rle、NRleC0Rlf'NHC(NH) NH2、NHCORle、NRleRlf、CORle、CSRle、CN、COOH、COORle、CONH2、CONHOH、CONHRle、CONHORle、C (NOH)畑2、CONRleRlf、S02Rle、S03H、S02N 出、SOsNRleRlf 中的一个或多个所取代，其中 Rle 和 Rlf独立地选自Cl-6烷基、取代的Cl-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基和杂环基，或者Rl e和Rlf 与与其相连的杂原子一起可形成杂环基，
[0019] 不过，Rl和R2不同时为H;
[0020] 或者
[0021] Rl和R2与与其相连的N-起可形成杂芳基或者杂环基，所述杂芳基或杂环基可选 地被一个或多个氧原子或被选自芳基、杂芳基、部分或者完全饱和的杂环基、C3-8环烷基、 Cl-6烷基、芳基Cl-6烷基、杂芳基Cl-6烷基、杂环基Cl-6烷基、C3-8环烷基Cl-6烷基、Cl-6烷氧基、芳 氧基、杂芳氧基、杂环氧基、R2a、面素、0H、0R2a、0C0R2a、甜、SR2a、SC0R2a、畑2、N02、NHR2a、 NHSO2NH2、NHS〇2R2a、NR2aC0R2b、NHC (NH)畑2、NHC0R2a、NR2aR2b、C0R2a、CSR2a、CN、COOH、 C00R2a、CONH2、CONHOH、C0NHR2a、C0NH0R2a、C (NOH)畑2、C0NR2aR2b、S〇2R2a、SO3H、SO2NH2、 S〇2NR2aR2b中的一个或多个所取代，其中，R2a和R2b独立地选自Cl-6烷基、取代的Cl-6烷基、 芳基、杂芳基、C3-8环烷基和杂环基，或R2a和R2b与与其相连的杂原子一起可形成杂环基；
[0022] 其中，当Rl和R2-起形成的杂芳基或杂环基的取代基为芳基、杂芳基、杂环基、C3-8 环烷基、Cl-6烷基、芳基Cl-6烷基、杂芳基Cl-6烷基、杂环基Cl-6烷基、C3-8环烷基Cl-6烷基、Cl-6烧 氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基，或包含一个或多个运些基团的基团时，运些基团中的每 t可选地被选自面素、0H、Ci-6烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C3-8环烷基、Cl-4烷氧基、芳氧 基、杂芳氧基、杂环氧基、C3-8环烷氧基、芳基Cl-4烷氧基、杂芳基Cl-6烷氧基、杂环基Cl-4烧氧 基、C3-8 环烷基 Ci-4 烷氧基、R2c、0R2c、0C0R2C、細、SR2c、SC0R2C、畑2、N02、NHR2c、NHS02畑2、 NHS02R2c、NR2cC0R2d、NHC(NH)NH2、NHC0R2c、NR2cR2d、C0R2c、CSR2c、CN、C00H、C00R2c、 C0NH2、C0NH0H、C0NHR2c、C0NH0R2c、C(N0H)NH2、C0NR2cR2d、S02R2c、S(feH、S02NH2、S02NR2cR2d 中的一个或多个所取代，其中，R2c和R2d独立地选自Cl-6烷基、取代的Cl-6烷基、芳基、杂芳 基、C3-8环烷基和杂环基，或R2c和R2d与与其相连的杂原子一起可形成杂环基，
[0023] 其中，当Rl和R2-起形成的杂芳基或杂环基的取代基的取代基为Ci-6烷基、芳基、 杂芳基、杂环基、C3-8环烷基、Cl-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、C3-8环烷氧基、芳基 Cl-4烷氧基、杂芳基Cl-4烷氧基、杂环基Cl-4烷氧基、C3-8环烷基Cl-4烷氧基，或包含 或多个 运些基团的基团时，运些基团中的每一个可选地被选自Ci-4烷氧基、R2e、面素、0H、0R2e、 0C0R2e、SH、SR2e、SC0R2e、NH2、N02、NHR2e、NHS02N&、NHS02R2e、NR2eC0R2f、NHC(NH)N&、 NR2eR2f、NHC0R2e、C0R2e、CSR2e、CN、COOH、C00R2e、CONH2、CONHOH、C0NHR2e、C0NH0R2e、C (NOH)畑2、C0NR2eR2f、S〇2R2e、SO 抽、SO2NH2、S〇2NR2eR2f 中的一个或多个所取代，其中，R化和 R2f独立地选自Ci-6烷基、取代的Ci-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基和杂环基，或R2e和R2f与 与其相连的杂原子一起可形成杂环基；
[0024] 随式IIa中的双键重排，R5与与其相连的C 一起可相应地形成幾基，或者R5选自氨、 Ci-6烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C3-8环烷基、Ci-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、R5a、 面素、OH、0R5a、SH、SR5a、OCORSa、SCORSa、畑2、NO2、NHR5a、NHSO2NH2、NHS〇2R5a、NR5aC0R5b、 NHCORSa、NHC (NH)畑2、NR5aR5b、C0R5a、CSR5a、CN、COOH、C00R5a、CONH2、CONHOH、CONHRSa、 CONHORSa、C (N0H)NH2、C0NR5aR5b、S〇2R5a、SO 抽、SO2NH2、S〇2NR5aR5b，其中，R5a 和 R5b 独立地 选自Ci-6烷基、取代的Ci-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基和杂环基，或R5a和R加与与其相连 的杂原子一起可形成杂环基，
[0025] 其中，当R5为Ci-6烷基、芳基、杂芳基、杂环基、Ci-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环 氧基、Cl-6烷基、C3-8环烷基，或包含一个或多个运些基团的基团时，运些基团中的每一个可 选地被选自面素、芳基、杂芳基、杂环基、Cl-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、R5c、Ci-6 烷基、OH、0R5c、0C0R5C、細、SR5c、SC0R5C、畑2、NO2、NHR5C、NHSO2畑2、NHS〇2R5c、NR5cC0R5d、 NHC0R5c、NHC(NH)NH2、NR5cR5d、C0R5c、CSR5c、CN、C00H、C00R5c、C0NH2、C0NH0H、C0NW5c、 C0NH0R5c、C(N0H)N 出、CONR5cR5d、S〇2R5c、SO 抽、SO2畑2、S〇2NR5cR5d 中的一个或多个所取代， 其中，R5c和R5d独立地选自Cl-6烷基、取代的Cl-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基和杂环基，或 R5c和R5d与与其相连的杂原子一起可形成杂环基，
[0026] 其中，当R5的取代基为Cl-6烷基、芳基、杂芳基、杂环基、Cl-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧 基、杂环氧基、C3-8环烷基，或包含一个或多个运些基团的基团时，运些基团中的每一个可选 地被选自面素、R5e、Cl-6烷基、OH、0R5e、OCORSe、甜、SR5e、SCORSe、畑2、N02、NHRSe、NHS02N出、 NHS02R5e、NR5eC0R5f、NHC0R5e、NHC(NH)N&、NR5eR5f、C0R5e、CSR5e、CN、C00H、C00R5e、 CONH2、CONHOH、CONHRSe、CONHORSe、C (NOH)畑2、C0NR5eR5f、S〇2R5e、SO 抽、SO2NH2、S〇2NR5eR5f 中的一个或多个所取代，其中，R5e和R5f独立地选自Cl-6烷基、取代的Cl-6烷基、芳基、杂芳 基、C3-8环烷基和杂环基，或R5e和R5f与与其相连的杂原子一起可形成杂环基；
[0027] R6选自Cl-6烷基、芳基、杂芳基、杂环基、Cl-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、 R6a、面素、0H、0R6a、SH、SR6a、0C0R6a、SC0R6a、NH2、N02、NHR6a、NHS02NH2、NHS02R6a、 NR6aC0R6b、NHCORGa、NHC (NH)畑2、NR6aR6b、C0R6a、CSR6a、CN、COOH、C00R6a、CONH2、CONHOH、 C0NHR6a、C0NH0R6a、C (NOH)畑2、C0NR6aR6b、S〇2R6a、SO 抽、SO2NH2、S〇2NR6aR6b，其中，R6a 和 R6b独立地选自Cl-6烷基、取代的Cl-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基和杂环基，或Rfe和R6b与 与其相连的杂原子一起可形成杂环基，
[0028] 其中，当R6为杂芳基或杂环基时，运些基团中的每一个可选地被一个或多个氧原 子所取代，当R6为Ci-6烷基、芳基、杂芳基、杂环基、Ci-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、 C3-8环烷基，或包含一个或多个运些基团的基团时，运些基团中的每一个可选地被选自面 素、R6c、Cl-6烷基、Cl-6烘基、芳基、杂芳基、杂环基、Cl-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、 芳基Cl-6烷基、杂芳基Cl-6烷基、杂环基Cl-6烷基、芳基Cl-6烷氧基、杂芳基Cl-6烷氧基、杂环基 Cl-6 烷氧基、0H、0R6c、0C0R6c、W、SR6c、SC0R6c、N&、N02、NHR6c、NHS02NH2、NHC(NH)N&、 NHSO2R6C、NR6cC0R6d、NHC0R6C、NR6cR6d、C0R6c、CSR6c、CN、COOH、C00R6C、CONH2、C0NHR6C、 C0NH0R6C、CONHOH、C (NOH)畑2、C0NR6cR6d、SO2R6C、SO 抽、SO2NH2、S〇2NR6cR6d 中的一个或多个 所取代，其中，R6c和R6d独立地选自Cl-6烷基、取代的Cl-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基和杂 环基，或R6c和R6d与与其相连的杂原子一起可形成杂环基，
[0029] 其中，当R6的取代基为杂芳基或杂环基时，运些基团的每一个可选地被一个或多 个氧原子所取代，或者当R6的取代基为Cl-6烷基、Cl-6烘基、芳基、杂芳基、杂环基、Cl-6烧氧 基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、芳基Cl-6烷基、杂芳基Cl-6烷基、杂环基Cl-6烷基、芳基Cl-6烧 氧基、杂芳基Cl-6烷氧基、杂环基Cl-6烷氧基、C3-8环烷基，或包含一个或多个运些基团的基团 时，运些基团中的每一个可选地被选自面素、R6e、Cl-6烷基、Ci-4烷氧基、0H、0R6e、0C0R6e、 SH、SR6e、SCOR6e、N&、N〇2、NHR6e、NHS〇2NH2、NHC(NH)W2、NHS〇2R6e、NR6eCOR6f、NHCOR6e、 NR6eR6f、C0R6e、CSR6e、CN、C00H、C00R6e、CONH2、CONHOH、C0NHR6 e、C0NH0R6 e、C(NOH)畑2、 C0NR6eR6f、S〇2R6e、SO抽、SO2NH2、S〇2NR6eR6f中的一个或多个所取代，其中，R6e和R6f独立地 选自Cl-6烷基、取代的Cl-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基和杂环基，或R6e和R6f与与其相连 的杂原子一起可形成杂环基;和
[0030] R8为氨或选自Cl-6烷基、芳基、杂芳基、杂环基和C3-8环烷基，其中，运些基团的每一 个可选地被选自面素、径基、Cl-6烷基、Cl-6面代烷基、Cl-6烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、芳氧 基、杂芳氧基、杂环氧基和酷基中的一个或多个所取代，
[0031] 其中，当R8的取代基为Cl-6烷基、Cl-6烷氧基或酷基时，运些基团的每一个可选地被 选自面素、径基、Cl-6烷氧基、杂环基、Cl-6烷基氨基和Cl-6二烷基氨基中的一个或多个所取 代，所述的杂环基可选地被1至3个选自面素、Cl-6烷基、Cl-6面代烷基和杂环基的基团所取 代，并且
[0032] 其中，当R8的取代基为芳基、杂芳基、杂环基、芳氧基、杂芳氧基、或杂环氧基时，运 些基团的每一个可选地被选自面素、径基、Cl-6烷氧基、Cl-6烷基氨基、Cl-6二烷基氨基、芳基 和酷基中的一个或多个所取代，所述的芳基可选地被1至3个选自面素和Cl-6面代烷基的基 团所取代。
[0033] 相比于其他制备式Ila'咪挫中间体和式IIa脈类化合物的方法，本发明提供了制 备此类脈类化合物和咪挫类化合物出乎意料的有益方法。路线比某些其他方法更加直接， 并且取得了令人满意的收率。Cao等(J.Chem.Res. ,2011，35,600,如上所述)报道了一种类 似的制备取代咪挫类化合物的方法。但发现，对于本申请方法的待制化合物，Cao的方法并 不高效。
[0034] 在该方面特定的实施例中，氨基甲酯面为氨基甲酯氯。氨基甲酯氯可W被制备，例 如，采用光气试剂。在实施例中，R5和R6衍生物的氧化反应可W采用无机酸，例如HX，其中X 为面素原子。例如，肥1、皿r，优选皿r。DMSO可用作该步骤的溶剂和氧化剂。
[0035] 如上所述，本发明的制备方法用于制备具有。44聞巧制活性且包含脈基团的化合 物，特别是W02010/074588所披露的化合物。W02010/074588的化合物可用于与内源性大麻 素系统相关的多种疾病或病况。
[0036] 本发明使用的术语乂 x-y烷基"是指含有X到y个碳原子的直链或支链饱和控基。例 如，Cl-6烷基是指一个含有1至6个碳原子的直链或支链饱和控基。Cl-6烷基的例子包括甲基、 乙基、正丙基、异丙基、正下基、异下基、仲下基、叔下基、正戊基、异戊基、新戊基和己基。较 佳地，控基是直链的。Cl-20烷基和Cl-IO烷基优选Cl-6烷基。术语"Cx-y烧堂'还用于指一个含有X 到y个碳原子的直链或支链饱和控基，其中末端甲基进一步被取代，即成为Cx-y亚烷基。
[0037] 本发明使用的术语"Cx-y面代烷基"是指文中定义的Cl-6烷基，其中至少有一个氨原 子被面素取代。该基团的例子包括氣代乙基、=氣甲基和=氣乙基。
[0038] 本发明使用的术语乂 x-y烘基"是指含有X到y个碳原子且至少一个碳碳S键的直链 或支链控基。例如，Cl-6烘基是指含有1至6个碳原子的直链或支链控基。Cl-6烘基的例子包括 乙烘基、甲基下烘基(例如，3-甲基-1-下烘基）、1，3-下二烘基和1，3,5-己S烘基。
[0039] 本发明使用的术语"芳基"是指C6-12单环或双环控环，其中至少一个环是芳香环。 此基团的例子包括苯基、糞基和四氨糞基。
[0040] 本发明使用的术语"杂芳基"是指5-6元单环芳香环或稠合的8-10元双环芳香环， 此单环或双环含有1至4个选自氧、氮及硫的杂原子。此类单环芳香环的例子包括嚷吩基、巧 喃基、巧咱基、化咯基、=挫基、四挫基、咪挫基、嗯挫基、嚷挫基、嗯二挫基、异嚷挫基、异嗯 挫基、嚷二挫基、化喃基、化挫基、喀晚基、化嗦基、化嗦基、化晚基、=嗦基、四嗦基及其类似 物等。此类双环芳香环的例子包含哇嘟基、异哇嘟基、哇挫嘟基、哇喔嘟基、蝶晚基、增嗦基、 献嗦基、糞晚基、吗I噪基、异吗I噪基、氮杂吗I噪基、吗I噪嗦基、吗I挫基、嚷岭基、化咯并化晚基、 巧喃并化晚基、苯并巧喃基、异苯并巧喃基、苯并嚷吩基、苯并咪挫基、苯并嗯挫基、苯并异 嗯挫基、苯并嚷挫基、苯并异嚷挫基、苯并嗯二挫基、苯并嚷二挫基和咪挫并化晚基。
[0041] 本发明使用的术语"一个或多个氧原子取代的杂芳基"是指具有一个或多个氧原 子与环键合的杂芳环。其并不是指杂芳环含有一个或多个氧原子作为环原子，虽然在一些 实施例中，可能存在运种情况。较佳地，所述一个或多个氧原子键合到杂芳环的氮杂原子 上。被氧原子取代的杂芳基可包含N-氧化物。被一个或多个氧原子取代的杂芳基的例子为 1-氧代化晚基，其中化晚基氮被氧化。
[0042] 术语"杂环基"是指饱和或部分不饱和的3-8元(较佳地，4-8元，更佳地，4-7元)单 环或稠合的8-12元双环，此单环或双环含有1至4个选自氧、氮、娃或硫的杂原子。此类单环 的例子包括氧杂氮丙晚基、环氧乙烷基、双环氧乙烷基、氮丙晚基、化咯烷基、氮杂环下烧 基、化挫烷基、嗯挫烷基、赃晚基、赃嗦基、吗嘟基、硫代吗嘟基、嚷挫烷基、己内酷脈基、戊内 酷胺基、环氧乙烷基、环氧丙烷基、二氧杂环戊烷基、二氧杂环己烷基、氧硫杂环戊基 (oxathiolan}d)、氧硫杂环己基(oxathianyl)、二嚷烷基(dithian}d)、二氨巧喃基、四氨巧 喃基、二氨化喃基、四氨化喃基、四氨化晚基、四氨喀晚基、四氨苯硫基 (tetrahydrothiophenyl)、四氨嚷喃基、二氮杂环庚烷基（diazepanyl)、氮杂环庚烷基 (azepanyl)。此类双环的实例包括二氨吗I噪基、异二氨吗I噪基、苯并化喃基、奎宁环基、2,3， 4,5-四氨-1H-3-苯并氮杂草（2,3,4, S-tetr址y化o-lH-3-benzazepine)、4-(苯并[d] [ 1,3] 二氧杂环戊締-5-基甲基)赃嗦-1-基和四氨异哇嘟基。
[0043] 术语"一个或多个氧原子取代的杂环基"是指有一个或多个氧原子键合于环的杂 环基。其并不是指杂环基环含有一个或多个氧原子作为环原子，虽然一些实施例中，可能存 在运种情况。较佳地，所述一个或多个氧原子键合到杂环基环的杂原子上，例如氮原子或硫 原子。一个或多个氧原子取代的杂环基的例子是1,1-二氧代-1,3-嚷挫烷基。
[0044] 双环中，术语"双环"和"稠合"是指两个环经两个原子间的键连接在一起（例如， 糞），经一系列原子连接在一起形成桥(例如，奎宁环），或经单个原子连接在一起形成螺环 化合物(例如，1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5 ]癸烧及N，3，3-二甲基-1，5-二氧杂螺[5.5 ] ^ 烧-9-基）。
[0045] 本发明使用的术语乂 x-y环烷基"是指具有X至y个碳原子的饱和控环，其可为单环、 双环或S环。例如，C3-10环烷基是指具有3至10个碳原子的饱和单环、双环或S环控环。C3-10 环烷基的例子包括环丙基、环下基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基和金刚烷基。
[0046] 本发明使用的术语"芳基Cx-y烷基"是指上文定义的芳基连接至上文定义的Cx-y烧 基。例如，芳基Ci-6烷基是指一芳基连接至一含有1至6个碳原子的直链或支链饱和控基。芳 基Cl-6烷基的例子包括苄基、苯乙基、苯丙基、苯下基、苯戊基和苯己基。
[0047] 本发明使用的术语"杂芳基Cx-y烷基"、"杂环基Cx-y烷基"和乂x-y环烷基Cx-y烷基"是 指上文定义的杂芳基、杂环基或Cx-y环烷基连接到上文定义的Cx-y烷基。
[004引本发明使用的术语乂 x-y烷氧基"是指-0-Cx-y烷基，其中Cx-y烷基如上文定义。此类 基团的例子包含甲氧基、乙氧基、丙氧基、下氧基、戊氧基和己氧基。
[0049] 本发明使用的术语"芳基Cx-y烷氧基"是指上文定义的芳基连接到上文定义的Cx-y 烷氧基。例如，芳基Cl-6烷氧基是指芳基连接到含1至6个碳原子的烷氧基上。
[0050] 本发明使用的术语"杂芳基Cx-y烷氧基"是指上文定义的杂芳基连接到上文定义的 Cx-y烷氧基。例如，杂芳基Cl-6烷氧基是指杂芳基连接到含1至6个碳原子的烷氧基上。
[0051] 本发明使用的术语"杂环基Cx-y烷氧基"是指上文定义的杂环基连接到上文定义的 Cx-y烷氧基。例如，杂环基Cl-6烷氧基是指杂环基连接到含1至6个碳原子的烷氧基上。
[0052] 本发明使用的术语"Cx-y环烷基Cx-y烷氧基"是指上文定义的Cx-y环烷基连接到上文 定义的Cx-y烷氧基。例如，Cl-6环烷基Cl-6烷氧基是指含1至6个碳原子的环烷基连接到含1至6 个碳原子的烷氧基上。
[0053] 本发明使用的术语"芳氧基"是指-0-芳基。该基团的例子包含苯氧基。本发明使用 的术语"杂芳氧基"和"杂环氧基"分别是指-0-杂芳基和-0-杂环基。本发明使用的术语"Cx-y 环烷氧基"是指-0-Cx-y环烷基。
[0054] 本发明使用的术语"面素"，除非特别说明，是指氣原子、氯原子、漠原子或舰原子。 [00对本发明使用的术语乂x-y烷基氨基"是指二级胺(-NH(R))，其中，R选自含有X至y个 碳原子的直链或支链饱和控基。Cx-y烷基氨基基团的例子包括甲氨基、乙氨基和丙氨基。
[0056] 本发明使用的术语"Cx-y二烷基氨基"是指立级胺(-NR(R*))，其中，R和R*各自独立 地选自含有X至y个碳原子的直链或支链饱和控基。Cx-y二烷基氨基基团的例子包括二甲氨 基、甲基乙基氨基和二乙氨基。
[0057] 本发明使用的术语"取代的Ci-6烷基"参照各种R基团的定义（例如，在句中"其中， Rle和Rlf独立地选自Ci-6烷基、取代的Ci-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基和杂环基"），意指 特定的R基团（例如，Rla、R2c、R5e等）可W被一个或多个选自下述的基团所取代:R'、面素、 0H、0R'、細、SR'、0C0R'、SC0R'、N此、N02、NHR'、NHS02N此、NHS02R'、NR'C〇r、NHC(NH)畑2、 NHCOR '、NR ' r、COR '、CSR '、CN、COOH、COOR '、C0NH2、CONHOH、CON皿 '、CONR ' 护、CONHOR '、C (NOH)畑2、S02R '、SO抽、SO2NH2、S02NR '护，其中，R '和r独立地选自Ci-6烷基、芳基、杂芳基、 C3-8环烷基和杂环基，或R '和R"与与其相连的杂原子可形成杂环基。
[0058] 本发明使用的术语"酷基"是指选自下述的基团：
[0059] (1)甲酯基（即-CHO);
[0060] (2)Ci-6烷基幾氧基；
[0061] (3)打-6烷基幾基；
[00创 （4)C6-i日芳基幾基；
[0063] (5)簇基（即-CO抽）；
[0064] (6)打-6烷基氨基甲酯基；
[0065] (7)氨基甲酯基（即-CON出）；和
[0066] (8)Ci-6烷氧基幾基。
[0067] 本发明使用的术语乂 x-y烷基幾氧基"是指烷基基团其中Cx-y烷基如本文定义且至 少一个亚甲基基团（即-C出-)被一个醋基基团（即-C02-)所取代。Cl-6烷基幾氧基的例子包 括:醋酸根、丙酸根、下酸根、戊酸根、和己酸根。
[006引本发明使用的术语乂 x-y烷基幾基"是指烷基基团其中Cx-y烷基如本文定义且至少 一个亚甲基基团（即-C出-)被一个幾基基团（即乂 = 0)取代。Cl-6烷基幾基的例子包括：甲基 幾基、乙基-1-幾基、乙基-2-幾基、丙基-1 -幾基、丙基-2-幾基、丙基-3-幾基、异丙基幾基、 下基-1-幾基、下基-2-幾基、下基-3-幾基、下基-4-幾基、异下基幾基、叔下基幾基、戊基幾 基、和己基幾基。
[0069] 本发明使用的术语乂 x-y芳基幾基"是指芳基基团其中Cx-y芳基如本文定义共价连 接至至少一个幾基基团（即〉C = OKCs-IO芳基幾基的例子:苯甲酯基、1-糞酷基、和2-糞酷 基。
[0070] 本发明使用的术语乂 x-y烷基氨基甲酯基"是指烷基基团其中Cx-y烷基如本文定义 且至少一个亚甲基（即-C出-)被酷胺基团（例如-C(O)NR-,其中R为氨原子、5或6元杂环基、5 或6元杂芳基、3-6元环烷基、Cl-6烷基、或C6-14芳基，优选氨原子)取代。Cl-6烷基氨基甲酯基 的例子包括乙基氨基甲酯基、丙基氨基甲酯基、下基氨基甲酯基、叔下基氨基甲酯基、戊基 氨基甲酯基、和己基氨基甲酯基。
[0071] 本发明使用的术语乂 x-y烷氧基幾基"是指烷基基团其中Cx-y烷基如本文定义且至 少一个亚甲基基团（即-C此-)被一个醋基基团（即-OC(O)-)所取代。Cl-6烷基幾基的例子包 括:乙氧基幾基、丙氧基幾基、下氧基幾基、戊氧基幾基、和己氧基幾基。
[0072] 在优选的实施例中，酷基基团选自：
[0073] (1)甲酯基（即-CHO);
[0074] (2)Ci-6烷基幾氧基可选地被1至3个选自面素、径基和芳基的基团所取代；
[0075] (3)打-6烷基幾基可选地被1至3个选自面素、径基和芳基的基团所取代；
[0076] (A)Cs-IO芳基幾基可选地被1至3个选自面素、径基、Cl-6烷基和Cl-6烷氧基的基团所 取代；
[0077] (5)簇基（即(》抽）；
[0078] (6)打-6烷基氨基甲酯基可选地被1至3个选自面素、径基和芳基的基团所取代；
[0079] (7)氨基甲酯基;和
[0080] (8)打-6烷氧基幾基可选地被1至3个选自面素、径基和芳基的基团所取代。
[00川在本发明优选的实施例中，Rl选自H和打-4烷基。更优选地，Rl选自H、甲基和乙基。
[0082] 在其他优选的实施例中，R2选自芳基、杂芳基、杂环基、C3-10环烷基、芳基Ci-6烷基、 杂芳基Cl-6烷基、杂环基Cl-6烷基和C3-10环烷基Cl-6烷基，其中每一个可被取代或者未取代。 优选地，R2选自芳基、杂芳基、杂环基和C3-10环烷基，其中每一个可被取代或者未取代。
[0083] 在特别优选的方面，R2选自完全饱和的杂环基，和C5-8环烷基，其中每一个为单环 且可被取代或未被取代。例如，R2可为未取代的环戊基或未取代的环己基，或完全饱和的杂 环基，其中，所述杂环基的环上包含单个杂原子，例如氮原子或氧原子。当R2为杂环基时，优 选6元杂环基且所述杂环基中的杂原子在相对于杂环基R2与脈基氮连接位置的4-位。在此 情况下，杂原子优选为氮杂原子，所述氮杂原子被选自CN、CON出、C(NOH)畑2、S〇2-Ci-4烷基、 S〇2-芳基、CO-杂芳基、C〇-Ci-4烷基、CO〇-Ci-4烷基、Ci-4烷基、芳基Ci-3烷基、杂芳基Ci-3烷基， 杂环基Ci-3烷基、芳基、杂芳基、和杂环基的基团所取代，其中，所述Ci-4烷基可选地被0H、CN、 COOH取代，所述S〇2-芳基可选地被Ci-4烷基或Ci-4面代烷基取代，所述CO-杂芳基可选地被杂 芳基或面素取代，所述杂芳基Ci-3烷基可选地被COO-Ci-3烷基取代，W及所述杂芳基可选地 被一个或多个面素取代。更优选地，所述氮杂原子被苯基Cl-3烷基所取代。
[0084] 在更优选的实施例中，R6选自单环芳基、单环杂芳基和杂环基，其中每一个可被取 代或未被取代。当R6为取代的芳基时，所述芳基优选被选自面素、R6a、OH、OR6a、Ml2、N〇2、MlC (NH)NH2、NHR6a、NR6aR6b、C(N0H)NH2、C0R6a、C00H、C00R6a、C0NH2、C0NH0H、S02R6a、 S化NR6aR6b中的一个或多个所取代，其中，R6a和R6b独立地选自Cl-6烷基、取代的Cl-6烷基、 芳基、杂芳基、C3-8环烷基和杂环基，其中，R6a和R6b独立地选自Cl-6烷基、取代的Cl-6烷基、芳 基、杂芳基、C3-8环烷基和杂环基，
[0085] 其中，当R6的取代基是Cl-6烷基、取代的Cl-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基、杂环基 或包含一个或多个运些基团的基团时，运些基团的每一个可选地被选自0R6C、0H和CON此中 的一个或多个所取代，其中，R6c和R6d独立地选自Cl-6烷基、取代的Cl-6烷基、芳基、杂芳基、 C3-8环烷基和杂环基，且其中，当R6的取代基是杂芳基或杂环基时，运些基团的每一个可选 地被一个或多个氧原子取代。
[0086] 更优选地，R6为取代的芳基，所述取代的芳基被选自面素、0H、Ci-4烷氧基、CON出、C (NOH)N出、C0NH0H、S〇2-Ci-4烷基、杂环基和芳基中的一个或多个所取代，其中，所述杂环基可 选地被一氧原子取代，所述芳基可选地被CON出取代。
[0087] 在另一优选的实施例中，R6为被一氧原子取代的杂环基。
[0088] 在另一替代优选实施例中，R6为被一氧原子取代的单环杂芳基。
[0089] 在本发明另一优选的实施例中，R5为氨。
[0090] 在本发明更优选的实施例中，R8为氨或选自下述基团：
[0091] Cl-6烷基可地被选自面素、径基和Cl-6烷氧基中的一个或多个所取代，所述Cl-6烧氧 基可选地被1至3个选自径基、Cl-6烷基、Cl-6烷基氨基和Cl-6^烷基氨基的基团所取代；
[0092] 芳基可选地被选自面素、径基、Cl-6烷基、Cl-6烷氧基、Cl-6面代烷基、酷基和芳基中 的一个或多个所取代，所述芳基可选地被1至3个选自面素、Cl-6面代烷基和酷基的基团所取 代；
[0093] 杂芳基可选地被选自面素、径基、Ci-6烷氧基、酷基和Ci-6烷基中的一个或多个所取 代，所述Ci-6烷基可选地被1至3个选自杂环基和杂芳基的基团所取代，杂环基和杂芳基各自 进一步可选地被1至3个选自Cl-6烷基和杂芳基Cl-6面代烷基的基团所取代；
[0094] 杂环基可选地被选自面素、径基、打-6烷氧基和酷基中的一个或多个所取代；W及
[00M] C3-8环烷基可选地被选自面素、径基、打-6烷氧基和酷基中的一个或多个所取代。
[0096] 最优选地，R8为氨，即使用的醒R8C册为甲醒。
[0097] 根据本发明的第二个方面，提供了一种式Ila'咪挫基中间体或其药学上可接受的 盐的曲I么韦?'法.
[0098
[0099] 所述方法包括R5和R6的衍生物，R6-C(=0)C出R5经氧化反应形成乙二醒中间体 R6-C( = 0) (C = 0)R5，再用氨氧化锭和醒R8C册处理制得式IIa'中间体，
[0100] 其中，R5、R6和R8同上述第一方面所述的定义，
[0101 ] 且其中，当式IIa'中间体为4-(3-化晚基)咪挫时，不使用二氯甲烧将式IIa'中间 体从反应混合物中提取出来。
[0102] 第二个方面所述的制备方法用来制备式Ila'中间体，Cao等已经描述过此类中间 体的制备过程(如上所述）。然而，发现对于从反应混合物中提取其他此类中间体，DCM并不 是一种有效的溶剂。因此，在所述第一和第二方面的某些实施例中，发现包含下醇，优选1- 下醇的溶剂，是一种有用的提取溶剂。在其他实施例中，反应混合物中的水相介质可被蒸 发，剩余的物质可被溶解在一种适当的溶剂中W供后续制备过程。
[0103] 第一方面描述的相关特定实施例也可适用于第二方面。因此，在制备式A化合物的 情况下，R6为氨基甲酯氨基苯基(N此CONH-Pheny 1 )，或在成脈后进行氨基甲酯氨基苯基转 化的该部分的前体硝基苯基、氨基苯基或氨基保护的氨基苯基，R5是H，R1是甲基，R2是环戊 基。
[0104] 特别的，R5优选为氨，和/或R6优选选自单环芳基、单环杂芳基和杂环基，上述基团 各自可被一个或多个上述第一方面对R6定义的取代基或N此CONH-所取代。此外或可选地， R8优选氨。
[0105] 在第二方面的实施例中，生成的式Ila'中间体与氨基甲酯面R1R2NC(=0)化1反应 生成第一方面所述的式IIa或式A脈。
[0106] 依据本发明的第S方面，提供了一种具有R6C(=0)(C = 0)R5结构的化合物，其中， R5和R6的定义如上述第一方面所述，当R6为化晚基时，R5不为H。
[0107] 上述第一和第二方面描述的相关特定实施例也可适用于第=方面。例如，R5可为 氨，和/或R6可选自单环芳基、单环杂芳基和杂环基，上述基团各自可被一个或多个第一方 面对R6定义的取代基或N出CONH-所取代。
[0108] 依据本发明的第四方面，提供了一种如上所述式A取代脈类化合物、或其药学上可 接受的盐或其衍生物的制备方法，所述制备方法包括:在本质上由化晚组成的溶剂中，如上 所述的式Ila'中间体与具有式R1R2NC(=0化al结构的氨基甲酯面进行反应，其中，R6是氨 基甲酯氨基苯基(N出CONH-地enyl)，或在成脈后进行氨基甲酯氨基苯基转化的该部分的前 体硝基苯基，氨基苯基或氨基保护的氨基苯基，R5是H，R1是甲基，R2是环戊基;且其中化1代 表C1，F，I或化。
[0109] 在制备式A化合物中通过使用化晚作为成脈反应的溶剂，可提高收率（大概高于 90 % )。式IIa '中间体与氨基甲酯面反应中使用的溶剂本质上由化晚组成。在本发明中，"本 质上由化晚组成"是指反应所用溶剂中包含至少10%v/v的化晚和其他溶剂，所述其他溶剂 优选易与化晚混溶的溶剂。所述其他溶剂可包含，例如，二氯甲烧或二甲基甲酯胺。在某些 实施例中，所述溶剂包含至少20%，至少25%，至少30%，至少40%，至少50%，至少60%，至 少70%，至少75%，至少80%或至少90% v/v的化晚。如本文所述方法证明，在反应所使用的 溶剂包含足够化晚W使收率提高的条件下，允许反应溶剂包含其他溶剂是指一种或两种反 应物可被引入溶剂而非化晚。溶剂中化晚的含量越高，收率提升越高。由化晚作溶剂，制得 的脈类化合物的纯度也得W提高。
[0110] 在第四方面的一个实施例中，成脈后，产物混合物可进一步地用水进行处理。运 样，由于水的加入能够促进产物从粗产物混合物中沉淀出来，因此，产物的分离过程可被简 化。而且，运意味着可W避免除去大体积的化晚和随后的溶剂交换(例如，和庚烧类）。
[0111] 在第四方面的另一个实施例中，成脈后的产物混合物可进一步地用Cs-IO烧控或其 混合物进行处理，优选Cs-偏控或其混合物。例如，Cs-I偏控或其混合物可W被用作在纯化 和分离式A化合物的提取步骤中的溶剂。特别地，令人惊奇地发现包含庚烧的反溶剂在此处 理中特别有利并且导致目标产物收率的提高。
[0112] 在本发明中，术语乂 5-10烧控"是指具有5到10个碳原子的直链或支链烧控。例如， 术语"庚烧"包含正庚烧和其任一结构异构体，例如，异庚烧(2-甲基己烧）、3-甲基己烧、2， 2-二甲基戊烧，3-乙基戊烧、2,2,3二甲基下烧等。
[0113] 在第四方面的实施例中，如果需要，脈类产物进行将R6转换为式A化合物中的氨基 甲酯氨基苯基(N出CONH-曲en}d)。
[0114] 本发明制备的化合物的"药学上可接受的盐"包含无机碱的盐、有机碱的盐、无机 酸的盐、有机酸的盐和酸性或碱性氨基酸的盐。特别地，在一些实施例中可使用与酸成的 盐。典型的盐包括盐酸盐、乙酸盐、=氣乙酸盐、甲横酸盐、2-径基丙烷-1,2,3- =簇酸盐、 (2R，3R)-2,3-二径基班巧酸盐、憐酸盐、硫酸盐、苯甲酸盐、2-径基-苯甲酸盐、S-( + )-扁桃 酸盐、S-(-)-苹果酸盐、S-(-)-焦谷氨酸盐、丙酬酸盐、对甲苯横酸盐、l-R-(-)-精脑横酸 盐、延胡索酸盐和草酸盐。本发明制备的化合物可为溶剂化物(例如，水合物)或非溶剂化物 (例如，非水合物)形式。当为溶剂化物形式时，另外的溶剂可为醇类，比如，异丙醇。
[0115] 本发明的化合物的"药学上可接受的醋"是指衍生物，其中所述化合物的一个或多 个簇基基团（即-C(O)OH)通过与醇部分U-OH反应被修饰得到-C(O)OU基团，其中，U可W为 Cl-18烷基(例如，Cl-6烷基）、芳基、杂芳基、C3-8环烷基或其组合。
[0116] 本发明制备的式A化合物的"药物上可接受的衍生物"是指衍生物，其中该化合物 的一个或多个基团通过与其他分子反应被修饰。例如，式A化合物的衍生物包括如下所示的 畑2基团的修饰。
[0117
[0118」 例观，衍生物包巧：4-(3-黃巷举巷j-N-许巧巷-N-甲巷-IH-咪哩-I-甲断胺上的 顯2基团与R-N = C = 0异氯酸醋（参见R. G. Arnold ,J.A.Nelson,J.J . Verbanc : Recent Advances in Isocyanate Chemistry Chemical Reviews,57(1) ,47-76,1957和其中的文 献）反应生成的NH-(C = O)-NHR衍生物、或与Cl-(C = O)-Cl和NHR2(参见H. Babad， A.G.Zeiler = Qiemistry of Phosgene 化emical Reviews,73(1),75-91,1973和其中的文 献)生成的NH-(CO) -NR2，其中，R可为Ci-18烷基(例如，Ci-6烷基）、芳基、杂芳基、C3-8环烷基或 其组合。药学上可接受的衍生物可W采用任何合适的途径制备，方法是本领域技术人员基 于有机和药物化学领域的常识显而易见的（例如，Vogel'S Textbook of Practical Organic Qiemistry,5th edition,Longman, 1989公开的合适的方法）。
[0119] 制备盐、醋及衍生物的一般方法是本领域技术人员熟知的。盐、醋及衍生物的药学 可接受性取决于多种因素，包括制剂的加工特性和体内行为，参考本发明披露的内容，本领 域技术人员已经能够容易评估运些因素。
[0120] 当本发明制备的化合物可能存在替换的互变异构体形式时(例如，酬/締醇，酷胺/ 亚胺酸），本发明在分离中设及单个互变异构体，和设及所有比例的互变异构体的混合物。
[0121] 上述第一到第=方面描述的相关特定实施例也可适用于第四方面。
[0122] 本发明的第五方面提供了一种N-甲基环戊基胺盐酸盐的制备方法，所述方法包括 在2-甲基四氨巧喃溶剂中，环戊基胺与氯甲酸醋进行反应生成环戊基氨基甲酸醋，后还原 环戊基氨基甲酯醋并用肥1调酸得到N-甲基环戊基胺盐酸盐。
[0123] 所述制备方法可用来高效制备式A化合物的关键中间体N-甲基环戊基胺盐酸盐。 虽然，此中间体可W采用其他方式制备(例如还原胺化），但本发明的制备方法收率高且产 品质量好。意外地，发现在制备环戊基氨基甲酸醋步骤中使用2-甲基四氨巧喃作为溶剂会 带来收率的提高。2-甲基四氨巧喃的使用还可W避免在接下来的步骤中使用甲基叔下基 酸。
[0124] 在实施例中，制备环戊基氨基甲酸醋在碱性条件下进行，例如，NaOH(例如3M)。此 步骤中使用的氯甲酸醋可为，例如Cl-4,例如氯甲酸乙醋。还原步骤可W使用氨化侣裡 (LAH)，在溶剂例如四氨巧喃或2-甲基四氨巧喃中进行。就此，所述两步步骤可方便地压缩 为一步，不需要对产物环戊基氨基甲酸醋进行纯化。
[0125] 此外，发现即使当氨化侣裡的用量减少时，此步骤仍有效。特别地，优选使用1.5到 4当量的氨化侣裡，更优选2至Ij 3当量，最优选约2.5当量。
[0126] 在产物的分离中，加盐酸(例如，浓盐酸）W形成N-甲基环戊基胺盐酸盐是方便的。 而且，分离使用的溶剂系统优选二氯甲烧/甲基叔下基酸。
[0127] 依据本方法制得的N-甲基环戊基胺盐酸盐可随后采用本文描述的任一制备方法 制备式A化合物。
[0128] 不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实 例。
[0129] 本发明所用试剂和原料均市售可得。
【具体实施方式】
[0130] 本发明将仅通过例子进行更详细地描述：
[0131] 1.合成方法
[0132] 所述化合物的制备方法如下式所示。所有化合物和中间体通过核磁共振(NMR)鉴 定结构。用于制备运些化合物的起始原料和试剂可W通过商业途径购买得到或者采用对本 领域技术人员显而易见的方法制备得到。
[0133] 缩略语：
[0134] NMT =不多于
[0135] 化了二不少于
[0136] LOD =干燥失重
[0137] SM =起始原料
[013引下式中室溫是指20°C到25°C。
[0139] 2.4-(3-脈基苯基)-N-环戊基-N-甲基-IH-咪挫-1-甲酯胺(式A化合物)一般合成 式-对比
[0140]
[0143] 室溫下，将苯基S甲基S漠化锭巧0.1 g，133mmol)的THF(200mL)溶液，滴加到揽拌 的1-( 3-硝基苯基）乙酬(20g，12Immo 1)的THF(200mL)溶液中。反应混合物室溫条件下揽拌 化。白色悬浮液过滤，滤饼用THF洗涂，滤液真空浓缩得黄色油状物。然后将剩余物溶于 化OAc,并用水洗涂。有机相干燥(MgS化），真空浓缩得黄色油状物，固化后得到黄色固体。固 体在异丙醇中重结晶，分离得到白色终产品。2-漠-1-(3-硝基苯基）乙酬（20.5g，收率 70%)。
[0144] (1h，600MHz，20°C，CDC13)Sh: 8.83( lH，t，J = 2Hz ),8.49( IH'ddd, J= 1.0,2.3， 8.2Hz)，8.34(lH，ddd，J = 1.0，1.7,7.細z)，7.75(lH，t，J = 8.1Hz)，4.49(2H，s)。
[0145] (Uc，150MHz，2(TC，CDCl3)Sc:189.3，148.5，135.1，134.4，130.2，128.1，123.8， 29 ? 9 O
[0146] 烙点(mp):90-9rC。
[0147] 4-( 3-硝基苯基)-IH-咪挫
[014 引
[0149]将水(8mL)加入到揽拌的2-漠-1-(3-硝基苯基）乙酬（57.1g，234mmol)和甲酯胺 (116mL，2.9mol)的悬浮液中。混合物在140°C下揽拌化.。将栋色的残余物倒入300mL水中， 将生成的沉淀过滤分离，并用IM肥1溶液洗涂。滤液用50%Na0的周至碱性，生成的黄色沉淀 过滤分离并用水洗涂。干燥固体，然后在异丙醇中重结晶。4-(3-硝基苯基）-lH-咪挫 (7.05g，，收率 44%)。
[0150] ( Ir, 600MHz, 20°C, DMS0)5h： 12.37( lH,s,br), 8.58( IH,mtj = 2. OHz), 8.21( IH, ddd J=1.0，1.6,7.細z)，8.02aH，dddJ=1.0,2.5,8.2Hz)，7.88(lH，dd，J=1.2Hz)，7.79 (lH，dd，J = l.lHz)，7.64(lH，t，J = 8.1Hz)。
[0151] (Uc，150MHz，2(TC，DMS0)Sc:148.4，137.9，136.8，136.6，130.5，130.0，120.5， 118.3,114.6。
[0152] 烙点：22rC(dec.)。
[0153] 环戊基（甲基)氨基甲酯氯
[0154]
[01对 （TC下，将N-甲基环戊基胺（10旨，101臟01)的1'邸(1261111^溶液滴加到光气(63.7血， 121mmol)中形成白色悬浮液。反应混合物在室溫下揽拌化。将溶液倒入冰中。有机层加 EtOAc稀释，单独用IM HCl洗涂，干燥(MgS化），真空浓缩得到清澈的可流动的油状物。环戊 基（甲基)氨基甲酯氯（13. Ig,收率80%)。
[0156] (^,600MHz,20°C,CDCl3)5H：4.65(lH,m),3.0,2.93(3H,2singlets),1.92(2H,m), 1.73(2H，m)，1.59(4H，m)。
[0157] (1化，150MHz，20 °C，CDCb) Sc: 149.7，149.3，61.1，59.5，33.1，31.1，28.8，28.5， 24.0。
[015引 N-环戊基-N-甲基-4-(3-硝基苯基)-lH-味挫-1-甲醜胺 [0159;
[0160] (TC下，将氨化钢（5.1g，127mmol)分批加入到揽拌的4-(3-硝基苯基）-lH-咪挫 (20g，106mmol)的THF(SOOmL)的悬浮液中。黄色悬浮液转变成深红色悬浮液。混合物室溫下 揽拌30分钟，后加入环戊基（甲基)氨基甲酯氯(25.6g，159mmol)的THF(26mL)溶液。然后，悬 浮液室溫下揽拌化。(TC下，加入水，蒸除THF。有机残留物用DCM萃取，分离有机相，干燥 (MgS〇4)，真空浓缩得到米黄色固体。固体用异丙醇打浆。N-环戊基-N-甲基-4-(3-硝基苯 基)-lH-咪挫-1-甲酯胺(25.18g，收率76%)。
[0161] (iH，600MHz，20°C，CDC13)SH:8.63(lH，mt，J = 2.0Hz)，8.16(lH，ddd，J=1.0，1.6， 7.8Hz) ,8.14(1H, ddd J= 1.0,2.3,8.2Hz) ,7.96( lH，d, J=I .3Hz) ,7.65( IH'dd, J = 1.3Hz)，7.58(lH，t，J=8.1Hz)，4.45(lH，m)，3.03(3H，s)，1.98(2H，m)，1.80(2H，m)，1.73 (2H,m),1.66(2H,m)〇
[0162] (Uc，150MHz，20°C，CDC13)Sc:151.3，148.7，140.1，137.3，134.9，130.9，129.7， 122.I,I19.9,I14.6,59.4,31.3,28.9,24.4〇
[0163] 烙点：：121-122°C。
[0164] 4-(3-氨基苯基)-N-环戊基-N-甲基-IH-咪挫-I-甲酯胺 [016J
[0166] 氣气保护下，将乙酸乙醋（160mL)和乙醇（160mL)的混合液加入到润湿的Pd/C (0.846g，0.795mmol)中。再向其中分批加入N-环戊基-N-甲基-4-(3-硝基苯基）-lH-咪挫- 1-甲酯胺巧g，15.9 Immol )，悬浮液在氨气氛下室溫下揽拌过夜。混合液经氣气冲扫，并经娃 藻±过滤，娃藻±用001洗涂。滤液真空浓缩得清澈油状物，后固化形成无色固体。固体在异 丙醇中重结晶。4-( 3-氨基苯基)-N-环戊基-N-甲基-IH-咪挫-1-甲酯胺(3.62g，收率80 % )
[0167] (1h,600MHz,20°C,DMS0)5h：8.06(1H,cI J= 1.3Hz), 7.77( lH,d J=I. IHz ),7.08 aH，t，J=1.9Hz)，7.0aH，t，J = 7.細z)，6.98aH，md，J = 7.7Hz)，6.45aH，ddd，J=1.2， 2.3,7.7Hz)，5.07(2H，s)，4.37(lH，m)，2.92(3H，s)，1.87(2H，m)，1.68(4H，m)，1.53(2H，m)。 [016引（Uc，150MHz，20°C，DMS0)Sc: 151.2,148.8,141.4,137.3,133.8,129.0,113.7， I12.9,I12.8,I10.4,58.4,31.2,28.2,24.Oo
[0169] 烙点：108-109°C。
[0170] N-环戊基-N-甲基-4-(3-脈基苯基)-lH-咪挫-I-甲酯胺(式A化合物）
[0171
[0172] (TC下，将氯酸钟(0.445g，5.49mmol)分批加入到揽拌的4-(3-氨基苯基)-N-环戊 基-N-甲基-IH-咪挫-1-甲酯胺（1.3g，4.57mmol)的 2N盐酸（2.286mL，4.57mmo 1)水(4血）溶 液中。混合物室溫下揽拌24h。加入氯酸钟(0.220g，2.74mmo 1)，混合物室溫揽拌过夜。加入 水，有机相用DCM/异丙醇7:3的混合液进行稀释。分离有机相并用IN HCl水溶液洗涂。分离 有机相，干燥(MgS化），真空浓缩得到无色泡沫状物。产品经柱层析(硅胶，DCM/MeOH 5%， 10%)纯化，分离得无色固体。(TC下，固体在化OH中重结晶。N-环戊基-N-甲基-4-(3-脈基苯 基)-lH-咪挫-1-甲酯胺(0.403g，收率26%)。
[0173] 上述本申请化合物通过下面详细的烙点和應R进行表征。NMR谱记录在化Uker Avance DPX400光谱仪上，并用溶剂作为内标。13C谱在IOOMHz下记录，IH谱在400MHz下记 录。数据W下述顺序记载:大概的化学位移(ppm),氨原子数，重数(br，宽锋;d，，双重峰;m， 多重峰;s，单峰;t，=峰），和禪合常数化z)。
[0174] 式A化合物(烙点:204°C)。
[0175] ("C，150MHz, 20 °C, DMSO) Sc :156,151.1,140.9,140.8,137.5,133.7,128.9， 117.9,116.6,114.2,114.2,58.4,31.2,28.2,24〇
[0176] (1h,600MHz,20°C,DMS0)5h：8.55(1H,s),8.09(1H,cI J=1.2Hz),7.86(lH,d J = I. 2Hz) ,7.85( lH，t, J= I.細z) ,7.35( lH，md) ,7.34( lH，md) ,7.22( lH，t，J = 7.細z) ,5.84 (2H,s),4.36(lH,m),2.93(3H,s),1.87(2H,m),1.69(4H,m),1.54(2H,m)〇
[0177] 3.通过乙二醒中间体合成式IIa'中间体
[01781 田平出Il么井合物!的井TT。'由间化的合成记扣
[0179
[0180」 巧驟；
[0181] 20°C下，30分钟内向1-( 3-硝基苯基）乙酬(50g，303mmo 1)的DMS0( 150ml)溶液中滴 加氨漠酸(48%，86ml，757mmo 1)，并保持内部溫度低于30°C。注意:加入时放热。反应液加热 至70°C (内部溫度)直至没有DMS馈出（大约化）。
[0182] 冷却澄色溶液(Sol 1)，倒入锥形瓶中。
[018；3] 在一个烧杯中，氨氧化锭(337ml，2422mmol)冷却至5°C(冰浴），20分钟内滴加入甲 醒(37%，54，Iml，727mmo 1)并保持内部溫度低于10°C。得到的澄清溶液转移至IL外部覆套 的实验室反应器中。溶液冷却至5°C。然后，1小时30分钟内滴入Sol 1，同时保持内部溫度低 于 8〇C。
[0184] 生成的黄色泥浆在5°C下揽拌过夜，然后加热至25°C。黄色泥浆在室溫下变绿。过 滤泥浆，绿色的滤饼用水(过量的)洗涂，后用二乙酸洗涂。湿固体的NMR显示为不纯产物。然 后将固体悬浮在3M HCl水溶液中，室溫下揽拌化。悬浮液过滤，固体用水洗涂。水相滤液加 化触减化至PH为9。得到黄色悬浮液。揽拌泥浆过滤。黄色固体用水洗涂，抽干。得到的固体 真空干燥直到质量恒定。W39%的收率得到黄色固体产品（20.29g)。
[0185] 制得的物料后经硝基转化，可W用来形成脈，如上所述，得到式A化合物。
[0186] 制备式IIa '咪挫的方法的进一步详述如下所述：
[0187] 在Gao等报道中（如上），他们用DCM从反应混合物中萃取目标产物化晚并咪挫。在 某些情况下，该方法并不高效。在一些实施例中，故改成1-下醇。虽然此方法较好，但其还决 定于水相介质的蒸除和将其替换为化晚。在蒸馈残存物中存在残留的DMSO和NH边r不会干 扰氨基甲酯氯的咪挫氨基甲酯化。氨基甲酯化可在室溫条件下进行。将溫度升高至50°C可 W缩短反应时间。
[0188] 乙二醒途径生成咪挫和脈类化合物的典型步骤说明：
[0189]
[0190] 将3-乙酷基化晚（2.55gr; 20.41mmol; 97% )的DMS0(6ml)溶液利用冷水浴冷却。将 8ml 48%皿r滴入该溶液中。滴加完毕后，仪器开始进行向下蒸馈且将混合物水浴加热到70 °C。几分钟内二甲硫酸开始蒸馈出来。该反应在2小时内完成。然后，混合液经冷水冷却，并 加入冰冷的20ml 25%氨溶液和6ml 35%甲醒溶液的混合液中。混合液在冰浴中揽拌1小 时，后在70°C，35mbar下真空浓缩。浓缩物悬浮于IOml化晚中，继续蒸馈。当没有化晚蒸出 时，再加入IOml化晚，混合物浓缩获得红色悬浮液。加入10.4ml化晚，悬浮液利用常溫水浴 冷却，后加入4. Iml (25.1 Immol; 98 % )N-环己基-N-甲基氨基甲酯氯，室溫条件下揽拌过夜。 然后，混合液在真空浓缩蒸馈除去大部分化晚。然后降溫，加入25%氨水和20ml去离子水的 混合液冰水浴冷却1小时。悬浊液过滤，滤饼用大量去离子水洗涂得到米黄色目标产物。干 重 3.503gr(60.3%)。
[0191 ] 4.通过式IIa '咪挫中间体的甲氨酷化反应合成式A化合物
[0192] 上述实施例2中，THF用作咪挫和环戊基（甲基）氨基甲酯氯成脈反应的溶剂。发现 使用本质上由化晚组成的溶剂可提高收率。
[0193] 将N-甲基环戊基氨基甲酯氯（1.2eq)加入到4-(3-硝基苯基)-lH-咪挫（Iwt，Ieq) 的化晚(9体积(9vol))溶液中。深色的悬浊液加热到90°C，并在该溫度下揽拌不多于1小时。 1小时后，IPC监测反应(SM<3.0 % )。反应液真空浓缩至最终体积为2体积（~2vo 1)。加入庚 烧（10体积（IOvol ))，混合液真空浓缩至最终体积为4体积（~4vol)。加入庚烧（5体积 (5vo 1))，混合液在室溫下揽拌30分钟。悬浊液过滤，滤饼用水（15体积（15vo 1))和庚烧(2体 积(2vol))洗涂。湿原料溶于回流的IPA(异丙醇，28.5体积(28.5vol))中并用活性炭(0.33 倍重量(0.33wt))脱色。回流下揽拌不超过30分钟，滤除活性炭，反应液浓缩至最终体积为5 体积（~5vol)。在室溫揽拌过夜后，悬浮液过滤，滤饼用IPA(1体积（Ivol))洗涂。在不超过 45 °C下真空干燥淡米黄色固体至干燥失重< 1.0 %。
[0194] 收率达到90%，纯度为98%左右。上述例子生成的硝基化合物可W转化成式A化合 物。
[01M] 5.式A化合物的更大规模合成
[0196] -种示范性的和更好的式A化合物的合成如下所述：
[0197]
[0200] 单批规格:600g
[0201] 摩尔收率:61.1 %
[0202] 质量等级:HPLC测定95.2%
[0203] 在不少于8小时(保持溫度低于25°C)的时间内，向3-硝基苯乙酬（1重量，Ieq)的乙 酸（10体积)溶液中加入漠素(0.37体积，1.17eq)溶液。在25 °C下揽拌1她，监测反应。反应完 全后，加入冷水（12体积），形成白色沉淀。悬浊液在15°C下再揽拌1小时，然后过滤。滤饼用 水(4.5体积)洗涂。产品在不超过45°C下真空干燥至干燥失重< 1.0 %。向母液中加入2体积 冰/水促进二漠代苯乙酬沉淀。
[0204] 阶段 2-Bredereck 反应
[0205]
[0206] 单批规格:530g
[0207] 摩尔收率:74%
[020引质量等级:HPLC测定99.6 %
[0209] 将漠代苯乙酬（1重量，Ieq)的甲酯胺（5体积）溶液在化内加热至140°C(线性渐 变），并在此溫度下揽拌不少于6小时，后检测反应进程。反应完全后，混合液冷却至10°C。固 体过滤，用水（1.3体积)洗涂，后用2M肥1 (2.8体积)洗涂。用50%Wt化OH碱化母液至PH~ 14。过滤，用水（1体积)洗涂滤饼。产品在不超过45°C下真空干燥至干燥失重<1.0%。在此方 式下得到的物质为主要批次。在甲酯胺母液用水(4体积）、2M HCKl.3体积)稀释后过滤分 离得到第二较小批次的物质。母液然后用化0邮咸化(至PH~14)。过滤固体，并用水（1体积） 洗涂。产品然后在不超过45°C下真空干燥至干燥失重<1.0%。相比于之前的工艺，较低的溫 度和较少的甲酯胺用量不影响总收率，并且在后续步骤中所需溶剂总体积进一步减少。第 二批产品也是从甲酯胺母液中分离出来。
[0210] 阶段3-步骤1-甲氨酷化反应
[0211]
[0212] 单批规格:74g
[0213] 摩尔收率:100%
[0214] 质量等级:NMR测定>95 %
[0215] 向N-甲基环戊基胺盐酸盐（1重量，Ieq)的二氯甲烧(5体积）的悬浮液中加入固体 Na2C〇3(1.5eq)，并将得到的混合物室溫揽拌比。悬浮液过滤，固体用二氯甲烧（1体积)洗涂。 合并母液并用做（So 1 2)。将S光气（1.2重量，0.4eq)的DCM溶液（10体积)冷却至0-5 °C，并 且揽拌不超过10分钟。加入Sol 2，保持反应溫度低于10°C。在胺溶液加入化2(X)3(2.14wt， 2eq)后，升溫至室溫。揽拌2小时后，反应混合物过滤，滤饼用DCM(2vol)洗涂。浓缩至干后得 到的黄色油状物无需进一步处理直接用于下一步反应。
[0216] 阶段3-步骤2-成脈反应
[0217]
[0別引单批规格:88g
[0219] 摩尔收率:92%
[0220] 质量等级:HPLC测定>99 %
[0221] 向咪挫（lwt，leq)的化晚(9体积)溶液中加入环戊基（甲基)氨基甲酯氯（1.23eq)。 深色悬浮液加热至90°C，后在此溫度下揽拌不超过4小时。此后，监测反应(SM<3.0% )。加水 (10体积），固体过滤并用水(4.6体积），后用庚烧(4.6vol)洗涂。淡米黄色固体在不超过45 °(：下真空干燥至干燥失重<1.0%。成脈反应具有非常好的转化率(92% )，主要因为加水后 产品从粗混合物中沉淀出来简化了分离步骤。因此，避免了减压除去大量体积的化晚和随 后与庚烧的溶剂交换。
[0222] 阶段4-硝基还原反应
[0223]
[0224] 单批规格:200g
[0225] 摩尔收率:96%
[0226] 质量等级:HPLC测定>99 %
[0227] 向N-环戊基-N-甲基-4-(3-硝基苯基）-lH-咪挫-1-甲酯胺（Iwt，Ieq)的THF(5体 积)和MeOH( 1体积)溶液中加入10 %钮碳(0.02eq，0.07wt)。反应液加热至25 °C后加入甲酸 锭(4eq，0.8wt)。在此溫度下化后，加热反应至28°C，且揽拌不少于1她。HPLC监测反应进程 (SM<0.1%)。一旦反应完全，用THF(2体积)后用化0Ac(5体积)稀释混合物。混合物经娃藻± 短柱过滤，将合并的母液浓缩至5体积。加入醋酸异丙醋(3体积)并蒸馈混合物至5体积。加 入醋酸异丙醋（1体积），随后加入庚烧(3体积）。用庚烧/醋酸异丙醋（2体积：1体积)洗涂得 到的固体，在45°C下真空干燥至干燥失重不超过1 %。
[02%]阶段5-成脈反应
[0229]
[0230] 单批规格:65g
[0231] 摩尔收率:认为定量
[0232] 质量等级:HPLC测定94%
[0233] 室溫下将苯胺溶解于Ac0H(7体积）中。所有固体溶解后加水(4体积））。将反应混合 物降至0 °C后加入氯酸钟(0.71 Wt，2.5eq)水(4体积)溶液。HPLC监测反应进程。所得溶液在0 °C下揽拌至反应结束(SM<0.1 % )。混合物缓慢升溫至室溫。在化内，出现产物沉淀。向得到 的泥浆中加水(11体积）。室溫下，米黄色悬浮液保持1小时，然后过滤。米黄色固体用水洗涂 (7体积），在真空箱中干燥至干燥失重<1.5%。相对快的氯酸钟加入速率和/或低反应溫度 似乎促进成脈反应，并减少粗反应混合物中杂质的含量。
[0234] 阶段6/7-重结晶和最终成浆
[0235]
[0236] 单批规格:ISOg
[0237] 摩尔收率:两个阶段的摩尔收率估计60 %
[0238] 质量等级:HPLC测定99.2%
[0239] 室溫下，30分钟内，向式A化合物（Iwt)的乙酸(4体积)溶液中滴加水(4体积）。晶种 出现后，加水(2体积），泥浆在室溫下放置比，然后过滤。米黄色固体用水(3体积)洗涂，在45 °C下真空干燥不少于1她。然后室溫下，米黄色固体溶解到乙酸(4体积）中，30分钟内将水(4 体积)滴加进去。随后，向溶液中加入晶种，后加水(2体积）。生成的浆体在室溫下揽拌至少 化。固体过滤，用水(6体积)洗涂，在45°C真空箱中干燥至干燥失重< 1.5 %。干燥4化后，虽然 干燥失重（115°C) = 0.49 %，但样品中仍含有AcOH( 1.3 %Wt，IH NMR检测）。为了除去乙酸残 留，将固体分散在化〇H(4.2体积）中，加热至50°C保持不少于地。混合物降至室溫，固体在此 溫度下揽拌30分钟，后真空过滤。然后，物质在45°C真空烤箱中干燥至干燥失重<1%。带有 化OH的最终浆体提供了高纯度产品。就此，本发明，在实施例中，提供了一种式A化合物的制 备方法，其中该化合物在乙酸中重结晶，优选地随后用乙醇处理固体W除去残存的乙酸。
[0240] 6. N-甲基环戊基胺盐酸盐的合成
[0241]
[02创步骤I:氨基甲酸乙醋的形成
[0243] (TC下，向环戊基胺(58. Iml，587mmol)的2-甲基四氨巧喃(200血)溶液中分别加入 3M氨氧化钢(300ml，900mmol)和在30分钟内滴入氯甲酸乙醋（67.3ml，705mmol)。生成的双 相溶液在室溫下揽拌至反应完全。反应混合物用2-甲基四氨巧喃（150mL)稀释。生成的混合 物在室溫下揽拌10分钟，然后分相。有机相用2-甲基四氨巧喃（IOOmL)萃取。合并的有机相 用水（5体积），0.5M HC1(3体积），W及水洗涂，然后减压浓缩。得到无色油状物(醒R IH在 DMSO中显示纯品化合物被2-甲基四氨巧喃污染。纯度为90. l%w/w)环戊基氨基甲酸乙醋 (100g)，其不需进一步纯化直接用于下一步反应。
[0244] 该步反应过程很好。收率和产品的质量都很高。
[0245] 步骤2:氨基甲酸乙醋的还原反应
[0246] 15°C (外加套溫度）下，向1^\化31，0旨，816111111〇1，2.569)的干燥1'邸(3501111)的悬浮液 中加入环戊基氨基甲酸乙醋(57g，326mmol，Ieq))的干燥THF(100mL)溶液，保持内部溫度低 于20°C超过1小时。（注意：观察到气体生成，并通过加入速度控制）生成的浆体缓慢加热到 45°C (外加套溫度）。（注意：内部溫度开始快速上升至溶剂回流（内部溫度为69°C )然后发 泡。）外加套溫度迅速降至(TC W控制强放热事件。在30分钟内，溫度降低，后设定外加套溫 度为55 °C。然后，灰色浆体在55 °C (外加套溫度)下揽拌化。LC/MS显示没有起始原料剩余。
[0247] 生成的灰色悬浮液然后降至(TC，用MT邸(225血，约4，5体积)稀释。化内，向灰色浆 体中滴加水(31mL)(注意：有大量气体生成，且有放热现象），然后加入10%化0H(46mL)。向 白色的悬浮液中滴加水(93mL)，混合物在20°C下揽拌化，然后加入MgS〇4(l〇4g，)。生成 的厚厚的浆体在20°C下揽拌化，然后过滤。
[024引滤饼用MT BE ( 2 X 5 OmL，2 X 2体积）洗涂两次。合并的滤液降至0 °C，加入浓盐酸 (32.6ml，392mmol，1.2eq)。得到的残余物在(TC下揽拌30分钟，后升溫至20°C揽拌过夜。 [0249]混合物然后经减压(外加套溫度60°C)蒸馈浓缩至1体积，用异丙醇(250mL，3体积） 稀释，后减压浓缩至1体积(外加套60°C)，并最后用异丙醇（100mL，2体积)稀释，并减压浓缩 至1体积(注意：观测到结晶固体）。向残余物中加入DCM(50mL，1体积)和MT邸(300mL，约5体 积）（注意：观测到双相体系）。揽拌时，观测到混浊的混合物;混合物然后降至20°Cd10分钟 内，出现结晶，浆体在20°C下揽拌至少化，然后过滤。白色结晶固体用MTBE(2巧OmU洗涂两 次，然后固体在50°C真空烤箱中干燥。得到白色结晶N-甲基环戊基胺盐酸盐（37.4g，收率 85%yield)。
【主权项】
1. 一种具有式A结构的化合物、其药学上可接受的盐或其衍生物的制备方法，或一种式IIa取代脲类化合物、其药学上可接受的盐或其酯的制备方法，所述方法包括式Π a '咪唑基中间体与式RIR2NC (= O) Ha 1的氨基甲酰卤反应，其中，Ha 1 代表C1，F，I或Br，其中，式IIa'中间体通过R5和R6的衍生物，R6-C( = O)CH2R5经氧化反应形成乙二醛中间 体R6-C(=0)(C = 0)R5,再用氢氧化铵和醛R8CH0处理制备得到式Ila'中间体， 其中，在式A化合物的制备中，R6为氨基甲酰氨基苯基，或该部分的硝基苯基、氨基苯基 或氨基保护的氨基苯基前体，该前体可在成脲后转化为氨基甲酰胺基苯基，R5为H，Rl为甲 基，R2为环戊基； 且其中，在式IIa化合物的制备中，Rl和R2可各自独立地选自氢、Cho烷基、烷氧基、 芳基、杂芳基、部分或者完全饱和的杂环基、C3-1Q环烷基、芳基烷基、杂芳基(^-6烷基、杂 环基Ci-6烷基、C 3-?ο环烷基Ci-6烷基、Rla、卤素、OH、ORla、OCORla、SH、SRla、STORla、NH2、 NHRla、NHS02NH2、NHS02Rla、NRlaraRlb、NHC0Rla、NRlaRlb、C0Rla、CSRla、CN、C00H、C00Rla、 CONH2、CONHOH、CONHRI a、CONHORI a、SO2RI a、SO3H、SO2NH2、CONR IaRlb、SO2NRlaRlb,其中，Rla 和Rlb独立地选自Cu烷基、取代的&-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基和杂环基，或Rla和Rlb 与与其相连的杂原子一起可形成杂环基， 其中，当Rl或1?2为&-2()烷基、烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、C3- 1Q环烷基、芳基&-6烷基、 杂芳基&-6烷基、杂环基&-6烷基、C3-1Q环烷基Cp 6烷基，或包含一个或多个这些基团的基团 时，这些基团各自可选地被选自Rlc、卤素、芳基、杂芳基、杂环基、Cu烷氧基、芳氧基、杂芳 氧基、杂环氧基、芳基Cp6烷基、杂芳基&-6烷基、杂环基&-6烷基、芳基Cp 6烷氧基、杂芳基&-6 fei 氧基、杂环基Ci-6每氧基、Ci-6每基氣基、Ci-6-fei 基氣基、Ci-基、OH、ORlc、OCORlc、SH、 SRlc、S⑶Rlc、NH2、N〇2、NHRlc、NHS〇2NH2、NHS02R1c、NRlc ⑶Rid、NHC(NH)NH2、NH⑶Rlc、 NR IcRld、⑶ Rlc、CSRlc、CN、COOH、COORlc、CONH2、⑶ NHOH、CONHRI c、CONHORI c、C (NOH) NH2、 0)冊1^?1(1、5〇21?1(3、5〇311、5〇2順2、3〇2冊1^?1(1中的一个或多个所取代，其中1?1(3和1?1(1独立地 选自Cu烷基、取代的&- 6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基和杂环基，或Rlc和Rld与与其相连 的杂原子一起可形成杂环基， 其中，当Rl或R2的取代基为C1-Kj烷基、芳基、杂芳基、杂环基、&-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧 基、杂环氧基、芳基Ck烷基、杂芳基&-6烷基、杂环基&-6烷基、芳基Ck烷氧基、杂芳基&- 6烷 氧基、杂环基d-6烷氧基、Ci-6烷基氨基、Ci-6二烷基氨基、Ci-6烷基、C3-S环烷基，或包含一个或 多个这些基团的基团时，这些基团各自可选地被选自Rle、卤素、C 1-W烷基、0H、0Rle、 0 ⑶ Rle、SH、SRle、SCORle、NH2、N〇2、NHRle、NHS〇2NH2、NHS〇2Rle、NRleCORlf、NHC(NH)NH2、 NH ⑶ Rle、NRleRlf、⑶ Rle、CSRle、CN、C00H、ra0Rle、C0NH2、C0NH0H、C0NHRle、raNH0Rle、C (NOH)NH2、CONRleRlf、S〇2Rle、S03H、S〇2NH2、S〇2NRleRlf 中的一个或多个所取代，其中 Rle 和 Rlf独立地选自&-6烷基、取代的&-6烷基、芳基、杂芳基、C3- 8环烷基和杂环基，或者Rl e和Rlf 与与其相连的杂原子一起可形成杂环基， 不过，Rl和R2不同时为H; 或者 Rl和R2与与其相连的N-起可形成杂芳基或者杂环基，所述杂芳基或者杂环基各自可 选地被一个或多个氧原子取代或被选自芳基、杂芳基、部分或者完全饱和的杂环基、C3-8环 烷基、Ci-6烷基、芳基Ci-6烷基、杂芳基&-6烷基、杂环基&-6烷基、C 3-S环烷基Ci-6烷基、Ci-6烷氧 基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、R2a、卤素、OH、0R2a、0⑶R2a、SH、SR2a、SC0R2a、NH 2、NO2、 NHR2a、NHSO2NH2、NHS02R2a、NR2aC0R2b、NHC (NH) NH2、NHC0R2a、NR2aR2b、C0R2a、CSR2a、CN、 ⑶ OH、C00R2a、⑶ NH2、⑶ NHOH、C0NHR2a、C0NH0R2a、C (NOH) NH2、⑶ NR2aR2b、S02R2a、SO3H、 SO2NH2、S02NR2aR2b中的一个或多个所取代，其中，R2a和R2b独立地选自C 1-6烷基、取代的Cu 烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基和杂环基，或R2a和R2b与与其相连的杂原子一起可形成杂环 基， 其中，当Rl和R2-起形成的杂芳基或杂环基的取代基为芳基、杂芳基、杂环基、C3-8环烷 基、Cp6烷基、芳基Ck烷基、杂芳基&-6烷基、杂环基(^-6烷基、C 3-8环烷基Ck烷基、Cp6烷氧 基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基，或包含一个或多个这些基团的基团时，这些基团各自可选 地被选自卤素、OH、Ci-6烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C 3-S环烷基、Ci-4烷氧基、芳氧基、杂芳氧 基、杂环氧基、C3-8环烷氧基、芳基Cl-4烷氧基、杂芳基Cl-6烷氧基、杂环基Cl-4烷氧基、C3-8环烧 基 Cl-4烷氧基、R2c、0R2c、0C0R2c、SH、SR2c、S ⑶R2c、冊2、N〇2、NHR2c、NHS〇2NH2、NHS02R2c、 NR2cC0R2d、NHC(NH)NH2、NHC0R2c、NR2cR2d、C0R2c、CSR2c、CN、C00H、C00R2c、C0NH2、C0NH0H、 C0NHR2c、C0NH0R2c、C (NOH) NH2、C0NR2cR2d、S02R2c、SO3H、SO2NH2、S0 2NR2cR2d 中的一个或多 个所取代，其中，R2c和R2d独立地选自烷基、取代的烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基和 杂环基，或R2c和R2d与与其相连的杂原子一起可形成杂环基， 其中，当Rl和R2-起形成的杂芳基或杂环基的取代基的取代基为Ck烷基、芳基、杂芳 基、杂环基、C3-8环烷基、Cl-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、C3-8环烷氧基、芳基Cl-4烧 氧基、杂芳基Cl-4烷氧基、杂环基Cl-4烷氧基、C3-8环烷基Cl-4烷氧基，或包含个或多个这些 基团的基团时，这些基团各自可选地被选自心―4烷氧基、R2e、卤素、0H、0R2e、0⑶R2e、SH、 SR2e、SCOR2e、NH2、N〇2、NHR2e、NHS〇2NH2、NHS〇2R2e、NR2eCOR2f、NHC(NH)NH 2、NR2eR2f、 NH ⑶R2 e、⑶R2e、CSR2 e、CN、COOH、C00R2 e、CONH2、⑶ NHOH、C0NHR2 e、C0NH0R2e、C (NOH) NH2、 C0NR2eR2f、S02R2e、S03H、SO2NH2、S02NR2eR2f 中的一个或多个所取代，其中，R2e 和 R2f 独立地 选自C^6烷基、取代的&-6烷基、芳基、杂芳基、C3- 8环烷基和杂环基，或R2e和R2f与与其相连 的杂原子一起可形成杂环基； R5与与其相连的C 一起，随式IIa中的双键重排，可相应地形成羰基，或者R5选自氢、&一6 烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C3-8环烷基、Ci-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、R5a、齒 素、OH、0R5a、SH、SR5a、0 ⑶R5a、SC0R5a、NH2、NO2、NHR5a、NHSO2NH 2、NHS02R5a、NR5a ⑶R5b、 NH ⑶R5a、NHC (NH) NH2、NR5aR5b、⑶R5a、CSR5a、CN、COOH、⑶0R5a、CONH2、⑶ NHOH、C0NHR5a、 C0NH0R5a、C (NOH)NH2、C0NR5aR5b、S02R5a、SO3H、SO2NH2、S0 2NR5aR5b，其中，R5a 和 R5b 独立地 选自Cp6烷基、取代的&-6烷基、芳基、杂芳基、C3- 8环烷基和杂环基，或R5a和R5b与与其相连 的杂原子一起可形成杂环基， 其中，当1?5为&-6烷基、芳基、杂芳基、杂环基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、 烷基、C3-8环烷基，或包含一个或多个这些基团的基团时，这些基团各自可选地被选自卤 素、芳基、杂芳基、杂环基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、R5CX!- 6烷基、0H、0R5c、 0C0R5c、SH、SR5c、SC0R5c、NH2、N02、NHR5c、NHS02NH2、NHS02R5c、NR5cC0R5d、NHC0R5c、NHC(NH) NH2、NR5cR5d、⑶ R5c、CSR5c、CN、C00HX00R5c、C0NH2X0NH0H、C0NHR5c、C0NH0R5c、C(N0H) NH2、C0NR5cR5d、S02R5c、S03H、SO2NH2、S0 2NR5cR5d 中的一个或多个所取代，其中，R5c 和 R5d 独 立地选自&-6烷基、取代的(^-6烷基、芳基、杂芳基、C3- 8环烷基和杂环基，或R5c和R5d与与其 相连的杂原子一起可形成杂环基， 其中，当R5的取代基为Ch烷基、芳基、杂芳基、杂环基、Ch烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、 杂环氧基、C3-8环烷基，或包含一个或多个这些基团的基团时，这些基团各自可选地被选自 卤素、R5e、Ci-6 烷基、0H、0R5e、0C0R5e、SH、SR5e、SC0R5e、NH2、N02、NHR5e、NHS02NH2、NHS02R5e、 NR5eC0R5f、NHC0R5e、NHC(NH)NH2、NR5eR5f、C0R5e、CSR5e、CN、C00H、C00R5e、C0NH2、C0NH0H、 C0NHR5e、C0NH0R5e、C (NOH) NH2、C0NR5eR5f、S02R5e、SO3H、SO2NH2、S0 2NR5eR5f 中的一个或多 个所取代，其中，R5e和R5f独立地选自&-6烷基、取代的&-6烷基、芳基、杂芳基、C 3-8环烷基和 杂环基，或R5e和R5f与与其相连的杂原子一起可形成杂环基； R6选自C1-S烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C1-S烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、R6a、 卤素、OH、0R6a、SH、SR6a、(X0R6a、SC0R6a、NH2、NO2、NHR6a、NHSO2NH2、NHS0 2R6a、NR6a ⑶R6b、 NH ⑶ R6a、NHC (NH) NH2、NR6aR6b、⑶ R6a、CSR6a、CN、COOH、⑶ 0R6a、CONH2、⑶ NHOH、C0NHR6a、 C0NH0R6a、C (NOH)NH2、C0NR6aR6b、S02R6a、SO3H、SO2NH2、S0 2NR6aR6b，其中，R6a 和 R6b 独立地 选自Cp6烷基、取代的&-6烷基、芳基、杂芳基、C3- 8环烷基和杂环基，或R6a和R6b与与其相连 的杂原子一起可形成杂环基， 其中，当R6为杂芳基或杂环基时，这些基团各自可选地被一个或多个氧原子所取代，当 R6为Cl-6烷基、芳基、杂芳基、杂环基、Cl-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、C3-8环烷基， 或包含一个或多个这些基团的基团时，这些基团各自可选地被选自卤素、R6c、Cu烷基、&一6 炔基、芳基、杂芳基、杂环基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、芳基烷基、杂芳基 Cp6烷基、杂环基(^-6烷基、芳基Cp6烷氧基、杂芳基&- 6烷氧基、杂环基&-6烷氧基、OH、0R6c、 O ⑶ R6c、SH、SR6c、SC0R6c、NH2、NO2、NHR6c、NHSO2NH2、NHC (NH) NH2、NHSO2R6C、NR6cC0R6d、 NH ⑶ R6c、NR6cR6d、⑶ R6c、CSR6c、CN、COOH、⑶ 0R6c、CONH2、C0NHR6c、⑶ NH0R6c、CONHOH、C (勵!〇順2、0)冊6^?6(1、5〇21?6(3、5〇311、5〇2順2、3〇2冊6^?6(1中的一个或多个所取代，其中，1?6(3和 R6d独立地选自Cu烷基、取代的&-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基和杂环基，或R6c和R6d与 与其相连的杂原子一起可形成杂环基， 其中，当R6的取代基为杂芳基或杂环基时，这些基团各自可选地被一个或多个氧原子 所取代，或者当R6的取代基为&-6烷基、&-6炔基、芳基、杂芳基、杂环基、&- 6烷氧基、芳氧基、 杂芳氧基、杂环氧基、芳基烷基、杂芳基(^-6烷基、杂环基(^- 6烷基、芳基C^6烷氧基、杂芳 基&-6烷氧基、杂环基&-6烷氧基、C 3-S环烷基，或包含一个或多个这些基团的基团时，这些基 团各自可选地被选自卤素、R6e、Cl-6烷基、Cl-4烷氧基、OH、0R6e、0⑶R6e、SH、SR6e、SC0R6e、 NH2、N〇2、NHR6e、NHS〇2NH2、NHC(NH)NH2、NHS〇2R6e、NR6eCOR6f、NHCOR6e、NR6eR6f、COR6e、 CSR6e、CN、C00H、C00R6e、CONH2、C0NH0H、C0NHR6e、C0NH0R6e、C(NOH)NH 2、C0NR6eR6f、S02R6e、 S03H、SO2NH2、S02NR6eR6f中的一个或多个所取代，其中，R6e和R6f独立地选自C 1-6烷基、取代 的&-6烷基、芳基、杂芳基、C3- 8环烷基和杂环基，或R6e和R6f与与其相连的杂原子一起可形 成杂环基;和 R8为氢或选自C^6烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C3-8环烷基和酰基的基团，其中，这些基 团各自可选地被选自卤素、羟基、&-6烷基、&-6卤代烷基、&- 6烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、 芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基和酰基中的一个或多个所取代， 其中，当R8的取代基为C^6烷基、C^6烷氧基或酰基时，这些基团各自可选地被选自卤 素、羟基、C1^6烷氧基、杂环基、C^6烷基氨基和C^6二烷基氨基中的一个或多个所取代，所述 的杂环基可选地被1至3个选自卤素、&- 6烷基、&-6卤代烷基和杂芳基的基团所取代， 其中，当R8的取代基为芳基、杂芳基、杂环基、芳氧基、杂芳氧基、或杂环氧基时，这些基 团各自可选地被选自卤素、羟基、烷氧基、C1^6烷基氨基、C^6二烷基氨基、芳基和酰基中 的一个或多个所取代，所述的芳基可选地被1至3个选自卤素和卤代烷基的基团所取代。2. 如权利要求1所述的制备方法，其中，R5和R6的衍生物的氧化反应使用无机酸。3. 如权利要求2所述的制备方法，其中，所述的无机酸为HX，其中，X为卤素原子。4. 如权利要求3所述的制备方法，其中，所述的无机酸为HCl或HBr。5. 如前述任一项权利要求所述的制备方法，其中，在R5和R6的衍生物的氧化反应中使 用DMSO作为溶剂和氧化剂。6. 如前述任一项权利要求所述的制备方法，其中，Rl选自!1和(^4烷基。7. 如权利要求6所述的制备方法，其中，Rl选自H、甲基和乙基。8. 如前述任一项权利要求所述的制备方法，其中，R2选自芳基、杂芳基、杂环基、C3-10环 烷基、芳基C^6烷基、杂芳基&- 6烷基、杂环基&-6烷基和C3-1Q环烷基Ck烷基，这些基团各自 可被取代或者未被取代。9. 如权利要求8所述的制备方法，其中，R2选自芳基、杂芳基、杂环基和C3-1Q环烷基，这些 基团各自可被取代或者未被取代。10. 如权利要求8或9所述的制备方法，其中，R2选自完全饱和的杂环基，和CV8环烷基， 这些基团各自为单环且可被取代或未被取代。11. 如权利要求10所述的制备方法，其中，R2为未被取代的环戊基或未被取代的环己 基。12. 如权利要求10所述的制备方法，其中，R2为完全饱和的杂环基，其中，所述的杂环基 的环上包含单个杂原子，例如氮原子或氧原子。13. 如权利要求12所述的制备方法，其中，所述的杂环基为6元，且所述杂环基中的杂原 子在相对于杂环基R2与脲基氮连接位置的4-位。14. 如权利要求13所述的制备方法，其中，所述的杂原子为氮杂原子，所述的氮杂原子 被选自 CN、CONH2、C (NOH) NH2、SO2-Ch 烷基、SO2-芳基、CO-杂芳基、CO-Ch 烷基、COO-Ch 烷 基、Ch烷基、芳基烷基、杂芳基(^-3烷基，杂环基&-3烷基、芳基、杂芳基和杂环基的基团 所取代，其中，所述的&―4烷基可选地被OH、CN、COOH取代，所述的SO 2-芳基可选地被&-4烷基 或&-4卤代烷基取代，所述的CO-杂芳基可选地被杂芳基或卤素取代，所述的杂芳基&- 3烷基 可选地被COO-Ch烷基取代，以及所述的杂芳基可选地被一个或多个卤素取代。15. 如权利要求14所述的制备方法，其中，所述的氮杂原子被苯基烷基所取代。16. 如前述任一项权利要求所述的制备方法，其中，R6选自单环芳基、单环杂芳基和杂 环基，这些基团各自可被取代或未被取代。17. 如权利要求16所述的制备方法，其中，R6为取代的芳基，其中所述的芳基被选自卤 素、R6a、OH、0R6a、NH2、NO 2、NHC (NH) NH2、NHR6a、NR6aR6b、C (NOH) NH2、C0R6a、⑶ OH、C00R6a、 CONH2、CONHOH、S02R6a、S02NR6aR6b中的一个或多个所取代，其中，R6a和R6b独立地选自Ci 一 6 烷基、取代的&-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基和杂环基，其中，R6a和R6b独立地选自&- 6烷 基、取代的&-6烷基、芳基、杂芳基、C3-S环烷基和杂环基， 其中，当R6的取代基是烷基、取代的&-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基、杂环基或包 含一个或多个这些基团的基团时，这些基团各自可选地被选自〇R6c、0H和CONH2中的一个或 多个所取代，其中，R6c和R6d独立地选自&- 6烷基、取代的&-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基 和杂环基，且其中，当R6的取代基是杂芳基或杂环基时，这些基团各自可选地被一个或多个 氧原子取代。18. 如权利要求17所述的制备方法，其中，R6为取代的芳基，所述取代的芳基被选自卤 素、OH、C1-4烷氧基、CONH 2、C (NOH) NH2、CONHOH、SO2-C1-4烷基、杂环基和芳基中的一个或多个 所取代，其中，所述的杂环基可选地被一氧原子取代，所述的芳基可选地被CONH 2取代。19. 如权利要求16所述的制备方法，其中，R6为被一氧原子取代的杂环基。20. 如权利要求16所述的制备方法，其中，R6为被一氧原子取代的单环杂芳基。21. 如前述任一项权利要求所述的制备方法，其中，R5为氢。22. 如前述任一项权利要求所述的制备方法，其中，R8为氢或选自下述的基团： Ck烷基可选地被选自卤素、羟基和(^-6烷氧基中的一个或多个所取代，所述的(^-6烷氧 基可选地被1至3个选自羟基、&-6烷基、&-6烷基氨基和&- 6二烷基氨基的基团所取代； 芳基可选地被选自卤素、羟基、C^6烷基、C^6烷氧基、C^6卤代烷基、酰基和芳基中的一 个或多个所取代，所述的芳基可选地被1至3个选自卤素、Ch卤代烷基和酰基的基团所取 代； 杂芳基可选地被选自卤素、羟基Xh烷氧基、酰基和(^-6烷基中的一个或多个所取代， 所述的C^6烷基可选地被1至3个选自杂环基和杂芳基的基团所取代，所述杂环基和杂芳基 各自进一步可选地被1至3个选自烷基和杂芳基卤代烷基的基团所取代； 杂环基可选地被选自卤素、羟基、烷氧基和酰基中的一个或多个所取代； C3-8环烷基可选地被选自卤素、羟基、烷氧基和酰基中的一个或多个所取代;和 酰基。23. 如前述任一项权利要求所述的制备方法，其中，R8为氢。24. -种式IIa '咪唑基中间体或其药学上可接受的盐的制备方法：所述方法包括R5和R6的衍生物，R6-C( =0)CH2R5经氧化反应形成乙二醛中间体R6-C(= O) (C = O)R5，再用氢氧化铵和醛R8CH0处理制得式IIa'中间体， 其中，R5、R6和R8如权利要求1所定义， 且其中，当式Ila'中间体为4-(3-吡啶基)咪唑时，不用二氯甲烷从反应混合物中将式 Ila'中间体提取出来。25. 如权利要求24所述的制备方法，其中，使用含有丁醇的溶剂将式IIa'中间体从反应 混合物中提取出来。26. -种具有R6(C = 0)(C = 0)R5结构的化合物，其中，R5和R6如权利要求1中所述，当R6 为吡啶基时，R5不为H。27. 如权利要求26所述的化合物，其中，R5为H。28. 如权利要求26或27所述的化合物，其中，R6选自单环芳基、单环杂芳基和杂环基，上 述各基团可被一个或多个如权利要求1中对R6定义的取代基或NH 2CONH-所取代。29. -种如权利要求1所述的式A化合物、其药学上可接受的盐或其衍生物的制备方法， 所述制备方法包括:在本质上由吡啶组成的溶剂中，如权利要求1所述的式Ila'中间体与具 有式RlR2NC(=0)Hal结构的氨基甲酰卤的反应，其中，R6是氨基甲酰胺基苯基，或该部分的 硝基苯基、氨基苯基或氨基保护的氨基苯基前体，该前体可在成脲后转化为氨基甲酰胺基 苯基，R5是H，R1是甲基，R2是环戊基;且其中Hal代表C1，F，I或Br。30. 如权利要求29所述的制备方法，进一步包括用水处理成脲后的产物混合物。31. 如权利要求29或30所述的制备方法，进一步包括用C5-1Q烷烃或其混合物处理成脲后 的产物混合物。32. 如权利要求31所述的制备方法，其中，所述的C5-1Q烷烃包含庚烷。33. 如权利要求29-32任一项所述的制备方法，其中，所述的氨基甲酰卤为氨基甲酰氯。34. -种N-甲基环戊基胺盐酸盐的制备方法，所述制备方法包括在2-甲基四氢呋喃溶 剂中，环戊基胺与氯甲酸酯反应生成环戊基氨基甲酸酯，后经环戊基氨基甲酸酯的还原反 应以及用HCl调酸得到N-甲基环戊基胺盐酸盐。
【文档编号】C07C209/44GK105934431SQ201580005554
【公开日】2016年9月7日
【申请日】2015年1月23日
【发明人】多梅尼克·鲁索, 豪尔赫·布鲁诺·雷斯·瓦农, 威廉·马东, 蒂博尔·埃塞尼
【申请人】比亚尔-珀特拉和Ca股份公司