专利名称：伐昔洛韦或其药学上可接受盐的制备的制作方法
伐昔洛韦或其药学上可接受盐的制备 发明领域
本发明涉及被保护的伐昔洛韦，即N-(9-芴甲氧基羰基)-L-缬氨酸 2-[(2-氨基-1 ，6-二氢-6-氧代-9H-嘌呤-9-基)甲氧基]乙酯及其制备方法。 本发明也涉及盐酸伐昔洛韦的一种新的合成和纯化方法
背景技术：
伐昔洛韦是阿昔洛韦的L-缬氨酸酯前药。阿昔洛韦——2-氨基 -1,9-二氢-9-[(2-羟乙氧基)甲基]-6H-嘌呤-6-酮，是一种衍生自鸟嘌呤 的合成嘌呤核苷类似物；具有下面图I所示的化学结构式
HO-
CAS登记号59277 -89 -3
图I
已发现阿昔洛韦具有高抗病毒活性，并且广泛用于治疗和预防人
类病毒感染，特别是由疱疹病毒组引起的感染。参见Goodman和 Gilman的《治疗学的药理学基础》(The Pharmacological Basis of Therapeutics), 1193-1198 (第9版，1996)。阿昔洛韦象其钠盐一样， 是市售的，商标为20^1"^@。美国专利第4,199,574号公开了用阿昔洛韦治疗病毒感染。
伐昔洛韦一一L-缬氨酸2-[(2-氨基-l,6-二氢-6-氧代-9H-嘌呤-9-基)
甲氧基]乙酯，具有下面图n所示的化学结构式
CAS登记号124832-26-4
图n
美国食品与药物管理局已批准伐昔洛韦用于治疗带状疱疹和生
殖疱疹。盐酸伐昔洛韦是市售的，商标为￥31{^乂@。
对于口服给药，给予伐昔洛韦而非阿昔洛韦则是更有利的；因为 不但在动物中而且在人中，由胃肠道吸收的阿昔洛韦很少。比较起来， 伐昔洛韦在口服后，迅速被胃肠道吸收。此外，在口服给药后，伐昔 洛韦在健康成人体内被迅速转化为阿昔洛韦。有人认为伐昔洛韦的转 化起因于第一关卡肠和肝脏由于酶促水解而代谢。
美国专利第4,957,924号公开了嘌呤核苷类似物阿昔洛韦的氨基 酸酯、其药学上可接受的盐以及这类化合物的制备方法。也公开了药 用制剂和应用所公开的化合物治疗疱疹病毒感染。伐昔洛韦及其盐 (包括盐酸盐)，全都属于所公开的化合物之列。
特别是，所述'924号专利公开了通过縮合被保护的缬氨酸而制 备伐昔洛韦的方法；在该方法中，向阿昔洛韦的二甲基甲酰胺溶液中
加入CBZ-缬氨酸、催化量的4-二甲氨基吡啶和偶联试剂二环己基碳 二亚胺。CBZ基团通过催化氢化而除去，该反应要使用氢气和专门 的设备(例如高压釜)。该方法也需要除去所得到的、由二环己基碳二
亚胺偶联剂产生的尿素副产物。由于所述'924号专利方法有关的问 题，因而显然需要使用较少的艰难脱保护步骤且较容易除去副产物 的、制备伐昔洛韦的方法。
发明概述
本发明涉及被保护的伐昔洛韦(N-FMOC-伐昔洛韦)及其制备方 法。本发明还涉及一种包括偶联步骤和脱保护(去封闭)步骤的制备伐 昔洛韦或其药学上可接受盐的方法。本发明还涉及盐酸伐昔洛韦的制
备与纯化。
一方面，本发明涉及N-(9-芴甲氧基羰基)-L-缬氨酸2-[(2-氨基 —1,6-二氢-6-氧代-9H-嘌呤-9-基)甲氧蜀乙酯(N-FMOC-伐昔洛韦)。
另一方面，本发明涉及一种制备N-FMOC-伐昔洛韦的方法，包 括使N-(9-芴甲氧基羰基)-L-缬氨酸(FMOC-L-缬氨酸)与阿昔洛韦在
偶联剂存在下发生偶联的步骤。在一个具体的方面，该偶联剂是碳二 亚胺例如二环己基碳二亚胺，或是水溶性碳二亚胺例如N-(3-二甲氨 基丙基)-N-乙基碳二亚胺。
所说的N-(9-芴甲氧基羰基)-L-缬氨酸具有下面图III所示的化学
结构式 <formula>formula see original document page 7</formula>登记号68858-20-8 图III
所说的N-(9-芴甲氧基羰基)-L-缬氨酸2-[(2-氨基-l,6-二氢-6-氧 代-9H-嘌呤-9-基)甲氧基]乙酯具有下面图IV所示的结构式
<formula>formula see original document page 7</formula>图IV
另一方面，本发明涉及一种制备N-FMOC-伐昔洛韦的方法，所 述方法包括下述步骤使氨基受保护的缬氨酸与阿昔洛韦发生偶联， 形成被保护的伐昔洛韦，然后使被保护的伐昔洛韦脱保护，形成伐昔 洛韦或其药学上可接受的盐。氨基受保护的缬氨酸的具体实例为 FMOC-L-缬氨酸。在一个具体的方面，用偶联剂即碳二亚胺例如二环 己基碳二亚胺或N-(3-二甲氨基丙基)-N-乙基碳二亚胺，来实现偶联。
另--方面，本发明涉及一种制备盐酸伐昔洛韦的方法，所述方法
包括以下步骤使FMOC-L-缬氨酸与阿昔洛韦发生偶联，形成被保 护的伐昔洛韦，其中用选自二环己基碳二亚胺和N-(3-二甲氨基丙
基)-N-乙基碳二亚胺的碳二亚胺，来实现偶联，进一步用有机碱使被
保护的伐昔洛韦脱保护，最后用盐酸形成盐酸伐昔洛韦。适合用来脱 保护的有机碱的实例包括吡啶、三乙胺、哌啶等。哌啶是优选的有机碱。
另一方面，本发明涉及一种制备纯形式的盐酸伐昔洛韦的方法，
所述方法包括以下步骤形成盐酸伐昔洛韦水溶液，将该溶液与异丙 醇混合，形成悬浮液，然后从所得悬浮液中分离出纯形式的盐酸伐昔洛韦。
发明详述
本文与数量测定值联用的术语"约"表示预期将会由技术人员测 定或确定的数量测定值方面的偏差，所述技术人员即进行测量或测定 且运用与测量结果和所用测量仪器之精度相称的注意标准的技术人员。
除非本文另有说明，本文所用短语"盐酸伐昔洛韦"包括其无水 形式、水合物和溶剂合物。
本发明中所述的N-(9-芴甲氧基羰基)-L-缬氨酸(FMOC-L-缬氨酸) 为市售的，也可通过本领域公知的技术制备获得。
在一个实施方案中，本发明提供N-FMOC-伐昔洛韦。正如下面 所讨论的，可以通过使FMOC-L-缬氨酸与阿昔洛韦在碳二亚胺存在 下发生偶联，来制备这种被保护的伐昔洛韦。
在另一个实施方案中，本发明提供一种制备N-FMOC-伐昔洛韦 的方法，所述方法包括使FMOC-L-缬氨酸和阿昔洛韦在碳二亚胺存
在下发生偶联的步骤。
在本发明的偶联步骤中，用FMOC-L-缬氨酸使阿昔洛韦(图I)的
羟基酯化，形成被保护的伐昔洛韦——N-FMOC-伐昔洛韦。这种酯 化可以采用本领域己知的技术，在溶剂中，优选在非质子性溶剂中， 最优选在N,N-二甲基甲酰胺中，使用碱催化剂、偶联剂和任选脂肪 族胺例如三乙胺，进行该偶联步骤。优选的碱催化剂是4-(二甲氨基)吡啶。
虽然不限于任何具体的操作理论，但是据信偶联剂形成一种倾向 与醇的羟基在原位反应形成酯的活性基团。碳二亚胺结构上的特点在 于-N^ON-的部分，且碳二亚胺是可用于实施本发明的偶联剂的一个 实例。优选的偶联剂包括二环己基碳二亚胺和1^-(3-二甲氨基丙基)-:^ 乙基碳二亚胺，它们两者均为市售的。
本发明的被保护的伐昔洛韦——>^^]^00伐昔洛韦不同于伐昔 洛韦，因为该缬氨酸的部分具有一个N-FMOC封闭保护基。可以在 本发明的脱保护(去封闭)步骤中通过除去保护基，而使被保护的伐昔 洛韦转化为伐昔洛韦或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，本发明提供一种制备伐昔洛韦的方法，所 述方法包括以下步骤使FMOC-L-缬氨酸与阿昔洛韦发生偶联形成 被保护的伐昔洛韦，然后使被保护的伐昔洛韦脱保护，形成伐昔洛韦 或其药学上可接受的盐。最后采用碳二亚胺偶联剂例如二环己基碳二 亚胺和N-(3-二甲氨基丙基)-N-乙基碳二亚胺，来完成所述的偶联步 骤。
如上所讨论，FMOC-L-缬氨酸是N-取代的2-氨基-3-甲基丁酸；
在该化合物中，所述取代基封闭氨基，从而使该氨基不参与或不干扰
或不竞争本发明的偶联反应，但在偶联反应后，能从该氨基上除去所 述取代基。
本发明中由N-FMOC-伐昔洛韦制备伐昔洛韦的脱保护步骤可以 在温和条件下通过添加2 8倍过量(基于N-FMOC-伐昔洛韦的摩尔 量)的有机碱来实施，优选的有机碱是哌啶。
优选在温度为约-l(TC至约50°C，更优选约-10'C至约25°C，最 优选约2(TC至约25r:，进行所述脱保护步骤。
在另一个实施方案中，本发明提供一种制备盐酸伐昔洛韦的方 法往伐昔洛韦中添加浓盐酸和选自C^的烷基醇；从最终形成的溶 液中沉淀出盐酸伐昔洛韦；采用有机合成领域技术人员已知的任何技 术，例如通过过滤(重力或吸力)或离心，回收沉淀产物。优选的烷基 醇为异丙醇。优选地，对回收到的沉淀产物进行真空干燥。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种制备纯形式的盐酸伐昔
洛韦的方法，该方法包括下述步骤使盐酸伐昔洛韦形成盐酸伐昔洛
韦水溶液，往该水溶液中添加异丙醇，从所得悬浮液中分离出纯形式
的盐酸伐昔洛韦。
本发明具有如下的优点
与现有技术相比本发明采用了 FMOC-L-缬氨酸和阿昔洛韦反应
制备伐昔洛韦或其药学上可接受的盐，使得反应后的脱保护可以采取 温和的条件进行而不是现有的通过加氢和专门的设备来脱保护。同时 本发明的方法在偶联时不会产生尿素等副产物，产品更易纯化。
用下面的实施例进一步阐明该发明。
实施例1
N-(9-芴甲氧基羰基)-L-缬氨酸2-K2-氨基-l,6-二氢-6-氧代-9H-
嘌呤-9-基)甲氧基l乙酯 将FMOC-L-缬氨酸(45.2g， 133.2mmo1)、 4-(二甲氨基)吡啶(1.63g， 13.32mmol)溶解在20mlN，N-二甲基甲酰胺中，加入阿昔洛韦(20.0g， 88.8mmo1)。氮气保护，将所得混合物在约25"下搅拌约1小时，在 约20 25。C下向该反应液滴加溶于N,N-二甲基甲酰胺(40ml)的1,3-二环己基碳二亚胺(36.6g， 177.7mmol)的溶液。20 25。C下反应12小 时，加入10ml水中止反应，过滤浓縮至干，加入甲醇至溶解。搅拌 下降温至约-l(TC，搅拌过夜。过滤，真空千燥得N-(9-芴甲氧基羰 基)-L-缬氨酸2-[(2-氨基-1 ，6-二氢-6-氧代-9H-嘌呤-9-基)甲氧基]乙酯 (46.6g， 96%)，经HPLC测定，其纯度为97.9%。
1HNMR(DMSO-d6，d,ppm): 0.84(d，6H); 1.94-2.08(m，lH); 3.70(s，2H); 3.90(m,lH); 4.10-4.30(m，5H); 5.35(s,2H); 6.54(s,2H); 7.29-7.43(m，4H); 7.73-7.94(m，6H); 10.68(s，lH).
实施例2
N"9-芴甲氧基羰基)-L-缬氨酸2-(2-氨基-1,6-二氢-6-氧代-911-嘌呤-9-基)甲氧基l乙酯
将FMOC-L-缬氨酸(4.4g， 13.0mmo1)、阿昔洛韦(2.3g， lOmmol)、 N—(3-二甲氨基丙基)-N-乙基碳二亚胺盐酸盐(3.0g， 15mmo1)、 4-(二甲 氨基)卩比啶(0.2g， 1.6mmol)和三乙胺(1.4g， 13.9mmol)在N，N-二甲基甲 酰胺(15ml)中的悬浮液在约0"C下搅拌约4小时，然后在室温下搅拌 过夜。将0.3N盐酸溶液(53ml)在约0。C下加入到上述溶液中，得到白
色沉淀，然后将所得悬浮液在约0。C下搅拌约l小时。滤出沉淀并减
压干燥，得到N-FMOC-伐昔洛韦(5.3g， 97%)。 HPLC纯度98.5%。
实施例3
由N-FMOC-伐昔洛韦脱保护制备伐昔洛韦
将N-FMOC-伐昔洛韦(5g， 9.1mmol)加入到50mlN，N-二甲基甲酰 胺中，室温下搅拌溶清，加入5ml哌啶，室温搅拌反应4小时。减 压浓縮至干。不分离直接用于下步反应。
实施例4
由伐昔洛韦制备盐酸伐昔洛韦 往上述实施例3的残留物中加入浓盐酸5ml，继续搅拌0.5小时， 加入异丙醇150ml，冷却至-l(TC搅拌过夜，过滤，得到白色固体，真 空干燥得盐酸伐昔洛韦粗品(约3.2g，收率对N-FMOC-伐昔洛韦计 98%)，送检HPLC测纯度(99.2%)。
实施例5 纯形式的盐酸伐昔洛韦 将盐酸伐昔洛韦6g和水24g加入三口瓶在约40。C搅拌，直至固 体完全溶解，过滤，在约4(TC将该滤液加入到异丙醇(90g)中，然 后将所得悬浮液在约2(TC下搅拌2小时，冷却到-5"C以下再搅拌8 小时,滤出固体，用约12g异丙醇洗漆并于约25。C减压干燥至恒重， 得到纯形式的盐酸伐昔洛韦(5.32g， 88.7%) HPLC纯度99.6。/0。
权利要求
1.N-(9-芴甲氧基羰基)-L-缬氨酸2-[(2-氨基-1，6-二氢-6-氧代-9H-嘌呤-9-基)甲氧基]乙酯。
2. —种制备N-(9-芴甲氧基羰基)-L-缬氨酸2-[(2-氨基-l,6-二氢 —6—氧代-9H-嘌呤-9-基)甲氧基]乙酯的方法，所述方法包括使N-(9-荷 甲氧基羰基)-L-缬氨酸与阿昔洛韦在偶联剂存在下发生偶联的步骤。
3.权利要求2的方法，其特征在于偶联在o"进行。
4.权利要求2的方法，其特征在于偶联在-5"C进行。
5.权利要求2的方法，其特征在于偶联在25"C进行。
6.权利要求2的方法，其特征在于偶联剂是碳二亚胺。
7.权利要求6的方法，其特征在于所述碳二亚胺是二环己基碳亚胺。
8.权利要求6的方法，其特征在于所述碳二亚胺是水溶性的。
9.权利要求8的方法，其特征在于所述水溶性碳二亚胺是N-(3-二甲氨基丙基)-N-乙基碳二亚胺。
10. —种制备伐昔洛韦或其药学上可接受盐的方法，所述方法包 括下述步骤使N-(9-芴甲氧基羰基)-L-缬氨酸与阿昔洛韦发生偶联，形成被保 护的伐昔洛韦；然后使被保护的伐昔洛韦脱保护，形成伐昔洛韦或其药学上可接受的少-卜rm-。
11. 权利要求10的方法，其特征在于用偶联剂来实现所述偶联。
12. 权利要求ll的方法，其特征在于所用偶联剂是碳二亚胺。
13. 权利要求12的方法，其特征在于所述碳二亚胺是二环己基碳二亚胺。
14. 权利要求13的方法，其特征在于所述碳二亚胺是水溶性的。
15. 权利要求14的方法，其特征在于所述水溶性碳二亚胺是 N-(3-二甲氨基丙基)-N-乙基碳二亚胺。
16. 权利要求10的方法，其特征在于在20 25。C的温度下实现 所述脱保护。
17. 权利要求10的方法，其特征在于在N，N-二甲基甲酰胺中实现所述脱保护。
18. 权利要求10的方法，其特征在于用有机碱实现脱保护。
19. 权利要求18的方法，其特征在于所述有机碱是哌啶。
20. —种制备盐酸伐昔洛韦的方法，所述方法包括以下步骤使N-(9-芴甲氧基羰基)-L-缬氨酸与阿昔洛韦发生偶联，形成被保 护的伐昔洛韦，其中用一种选自N-(3-二甲氨基丙基)-N-乙基碳二亚 胺和二环己基碳二亚胺的偶联剂来实现所述偶联，进而用有机碱使被 保护的伐昔洛韦脱保护，然后用盐酸使脱保护的伐昔洛韦形成盐酸伐昔洛韦。
21. 权利要求20的方法，其特征在于所述有机碱是哌啶。
22. 权利要求20的方法，其特征在于在20 25"C的温度下实现 所述脱保护。
全文摘要
本发明涉及被保护的伐昔洛韦，即N-(9-芴甲氧基羰基)-L-缬氨酸2-[(2-氨基-1，6-二氢-6-氧代-9H-嘌呤-9-基)甲氧基]乙酯及其制备方法。本发明还涉及一种制备伐昔洛韦的方法，所述方法包括以下步骤用偶联剂使FMOC-L-缬氨酸与阿昔洛韦发生偶联，形成被保护的伐昔洛韦，然后使被保护的伐昔洛韦脱保护，形成伐昔洛韦或其药学上可接受的盐。本发明还涉及盐酸伐昔洛韦的制备及纯化。
文档编号C07D473/28GK101372487SQ20071009259
公开日2009年2月25日 申请日期2007年8月20日 优先权日2007年8月20日
发明者冉咏梅, 勇 卿, 孟文学, 彭良臣, 李跃芬, 鑫 邹 申请人:重庆凯林制药有限公司;上海复星医药(集团)股份有限公司