专利名称：一种1-r-2,3-二氢-1h-喹啉-4-酮的合成方法
技术领域：
本发明涉及一种1-R-2，3-二氢-1H-喹啉-小酮的合成方法。
背景技术：
1-R-2，3-二氢-1H-喹啉-4-酮在药物化学及有机合成中具有广泛应用。目前该 类化合物的合成主要通过相应的单取代的垸基苯胺与丙烯酯或腈加成后，经分子 内的傅克反应得到，如下述文献J. Chem. Soc. ， 1954, 403-406; FR806715, 1936: Chem. Abstr., 1961, 3600; J. Med. Chem., 8, 1965, 566-569等。路 线合成如下
X -^
R
上述既有方法中，分子内傅克反应环化一歩主要通过多聚磷酸进行，该步多 聚磷酸用量大，反应温度高，后处理难度大，不易放大。同时部分这类酮水溶性 大不易提取。通过这类方法无法快速得到所需产物。
发明内容
本发明的目的是开发一种较为简便和通用的1-R-2，3-二氢-1H-喹啉-4-酮的 合成方法。主要解决目前合成方法中原料不易放大，路线较长，反应操作不便等 技术问题。
本发明的技术方案
—种1-R-2，3-二氢-1H-喹啉-小酮的合成方法，其特征是包括以下歩骤a、 以4-羟基喹啉为原料，在溶剂中与烷基卤代物、苄基遠代物或烷基的磺酸酯反 应生成烯酮；b、将烯酮溶入溶剂中，加入还原剂得到相应的醇；C、将溶于溶剂 的相应醇加入氧化剂经氧化后得到1-R-2，3-二氢-1H-喹啉-4-酮，反应式如下
OH O H o
。va JL还原剂. 入 氧化上述工艺中，R为C1-C20的垸基、苄基或磺酸酯基等；RX为烷基卤代物、
苄基卤代物或垸基的磺酸酯；第一歩反应溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃、甲苯、 乙腈等；反应温度为室温到溶剂的回流温度;第二歩还原剂为硼氢化钠、硼氧化 钾、氢化锂铝等，溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃等；第三歩氧化剂为戴斯-马丁
(Dess-Martin)氧化剂或二甲亚砜，溶剂为二氯甲烷、甲苯、四氢呋喃、乙腈、
1， 2-二氯乙烷等c
本发明的有益效果本发明解决了目前合成方法中收率低，反应操作不便，
制备方法对不同的1-烷基-2，3-二氢-lH-喹啉-4-酮没有普遍适用性等缺点。本 合成方法以工业化可得的4-羟基喹啉为原料，与烷基卤代物、节基卤代物或烷基 的磺酸酯成烯酮后，直接还原得到相应的醇，经氧化后得到l-R-2,3-二氢-IH-喹 啉-4-酮，工艺选择合理，原料简单易得，收率高，易于放大，适于合成各类取 代的l-R-2,3-二氢-lH-喹啉-4-酮。
具体实施例方式
实施例1
1. 1-甲基-1H-喹啉-4-酮的合成
室温下，将碘甲垸(11.8 g， 82.8 mniol)慢慢滴加到4-羟基喹啉(4g,27.6 mmol)和K2C0:,(7.6 g, 55. 2國ol)的乙腈溶液中。滴毕，加热回流过夜。然后将 反应液旋干，剩余物中加入200 mL乙酸乙酉i，搅拌0.5小时后过滤，滤液旋干 得到1-甲基-1H-喹啉-4-酮(2.8 g，收率64%)。
'H-NMR (400 MHz' DMSO): S 8. 14 (d, 7.6 Hz, 1 H), 7.94 (d, 7.6 Hz' 1 H)， 7.72 (t， 13.2 Hz, 1 H), 7.63 (d, /= 8.4 Hz, 1 H), 7.37 (t'
14.4 Hz， 1 H), 6.01 (d, /= 11.6 Hz， 2 H)' 3.78 (s, 3 H).
2. 1-甲基-4-羟基-1,2,3,4-四氢喹啉的合成
将1-甲基-lH-喹啉-4-酮(1 g,6.3 mmol)溶于甲醇，在冰浴冷却下加入 NaBH4(1.9 g,50.3 m!nol)，然后室温搅拌过夜。将反应液用冰水淬灭后，旋蒸除去甲醇，水相用乙酸乙酯萃取，有机相千燥后旋干，剩余物过柱后得到1-甲基 -4-羟基-1,2，3,4-四氢喹啉(0.87 g， 85%)。
'H-NMR (400 MHz， CDC13) : S 7.22 (m, /= 15.6 Hz， 2 H)' 6.67 (m, / = 24 Hz, 2 H), 4. 73 (m, / = 7. 2 Hz, 1 H), 3. 39 (m, / = 26. 4 Hz, 1 H) ， 3. 16 (m， /= 19.6 Hz， 1 H), 2.94 (s' 3 H), 2.01 (m, /= 16.4 Hz, 2 H).
3. 1-甲基-2,3-二氢-lH-喹啉-4-酮的合成
在-78'C、氮气保护下，将二甲亚砜(0.21 mL, 3. 0 mmol)滴加到草酰氯(0. 18 g， 1.4mmo1)的无水二氯甲垸(5 mL)溶液中。搅拌5分钟后，慢慢加入1-甲 基-4-羟基-1，2，3,4-四氢喹啉(0.2 g, 1.2 mmol)的无水二氯甲垸(2 mL)溶 液，并控制内温不超过-65i:。生成的溶液在-78'C下继续搅拌30分钟后，加入 三乙胺(2.7 mL, 20咖ol)。搅拌5分钟后，反应液缓慢升至室温，加水淬灭。 分离有机相，水相用二氯甲烷再萃取一次。合并的有机相用饱和食盐水洗涤，用 无水硫酸钠干燥后旋干。粗产品过柱纯化得到卜甲基-2，3-二氢-1H-喹啉-4-酮 (0. 16 g， 81%)。
'H-NMR (400 MHz, CDC13) : 5 7.91 (m, /= 13.2 Hz, 1 H)' 7.40 (m, / = 23.2 Hz， 1 H), 6.75 (m' /= 31.6 Hz， 2 H)， 3.47 (m' /= 18.8 Hz, 2 H), 2.99 (s， 3 H)， 2.73 (m， /= 18.8 Hz， 2 H)
实施例2
1. 1-乙基-1H-喹啉-4-酮的合成
室温下，将碘乙烷(12.9g, 82. 8 mmol)'慢慢滴加到4-羟基喹啉(4 g， 27. 6 mmol)和K2C03(7.6 g, 55. 2 ramol)的乙醇溶液中。滴毕，加热回流过夜。然后将 反应液旋干，剩余物中加入200 mL乙酸乙酯，搅拌0.5小时后过滤，滤液旋干 得到1-乙基-lH-喹啉-4-酮(2.86 g，收率60%)。
'H-NMR (400 MHz， DMSO) : S 8.17 (d' / = 8 Hz, 1 H), 7.99 (d, /= 7.6 Hz， 1 H), 7. 72 (m, /= 3. 6 Hz， 2 H) ， 7. 36 (m, /= 15. 6 Hz' 1 H), 6. 04 (d,/= 7.6 Hz， 1 H)， 4.26 (q， ，/= 21.2 Hz， 2 H), 1.32 (t, 3 H).
2. 1-乙基-4-羟基-1, 2， 3, 4-四氢喹啉的合成
将1-乙基-lH-喹啉-4-酮(1 g, 5.8 mmol)溶于乙醇，在冰浴冷却下加入 KBH4(2.49 g，46.2 mmol)，然后室温搅拌过夜。将反应液用冰水淬灭后，旋蒸除 去乙醇，水相用乙酸乙酯萃取，有机相干燥后旋干，剩余物过柱后得到卜乙基 -4-羟基-1,2, 3,4-四氢喹啉(0,85 g， 83%)。
'H-NMR (400 MHz, CDC13) : S 7. 16 (m, ,/二 34 Hz, 2 H), 6. 62 (t, 45. 2 Hz, 2 H), 4.72 (m, /=4.8 Hz, 1 H) ， 3.48' (m, /= 54.8 Hz, 2 H), 3.32 (m， /=36. 4Hz, 1 H), 3.2 (m， /=18.8Hz, 1 H), 2.01 (m' 68.8 Hz, 2 H), 1.26 (t, /= 19.2 Hz, 3 H).
3. 1-乙基-2,3-二氢-1H-喹啉-4-酮的合成
在(TC下，将戴斯-马丁 (Dess-Martin)氧化剂(1.27 g, 3.0國ol)加入 到l-乙基-4-羟基-1， 2， 3, 4-四氢喹啉(0.22 g， 1.2國ol)的无水二氯甲烷(2 mL)溶液中，然后室温搅拌过夜。过量的饱和硫代硫酸钠溶液加入反应液并搅拌 0. 5小时。分离出有机相，水相用二氯甲烷.(3X10 mL)萃取。合并有机相，干
燥后旋干。粗产品过柱纯化得到1-乙基-2, 3-二氢-lH-喹啉-4-酮(0. 17 g， 78%)。
'H-腦R (400 MHz, CDC13): 5 7.91 (m' 13.2 Hz， 1 H), 7.40 (m, /二 23.2 Hz, I H), 6.75 (m, /= 31.6 Hz, 2 H), 3.47 (m， 4 H), 2.73 (m, / = 18.8 Hz， 2 H), 1.15 (t,19.2 Hz， 3 H).
实施例3
1. l-苄基-lH-喹啉-4-酮的合成室温下，将苄溴(7g, 4L3mmol)慢慢滴加到4-羟基喹啉(2 g, 13.8,1) 和K2C0:, (3.8 g, 27.6 mmol)的四氢呋喃溶液中。滴毕，加热回流过夜。然后 将反应液旋干，剩余物中加入200 raL乙酸乙酯，搅拌0.5小时后过滤，滤液旋 干得到l-苄基-lH-喹啉-4-酮(1.0 g，收率31%)。
'H-NMR (400 MHz, DMS0) : S 8. 21 (q, /= 41. 6 Hz, 2 H), 7. 59 (m, /= 31. 2 Hz, 2 H), 7.35—7.20 (m, 6 H)' 6.14 (d, /= 7. 6 Hz, 1 H), 5.52 (s， 2 H).
2. 1-苄基-4-羟基-1,2,3,4-四氢喹啉的合成
将l-苄基-1H-喹啉-4-酮(1 g, 4. 3 mraol)溶于无水四氢呋喃，在冰浴冷却下 加入氢化锂铝(0.65 g, 17 mmol)，然后室温搅拌过夜。将反应液用冰水淬灭后， 旋蒸除去四氢呋喃，水相用乙酸乙酯萃取，有机相干燥后旋干，剩余物过柱后得 到1-苄基-4-羟基-l, 2, 3， 4-四氢喹啉(0.86 g， 85%)。
'H-NMR (400 MHz, CDC13) : 5 7.27-7.15 (m, 46 Hz， 6 H), 6,99 (t, / =21.6 Hz, 1 H)， 6.57 (t, /= 14.8 Hz, 1 H)， 6.49 (d, /= 8.4 Hz， 1 H), 4.74 (m, 1 H), 4.47 (m， /= 38.4 Hz,2 H), 3.52 (m, / = 27.2 Hz， 1 H)' 3.20 (m， /= 20.4 Hz， 1 H) , 2. 0 (m' / = 44.4 Hz, 2 H), 1.68 (s， 1 H).
3. 1-苄基-2，3-二氢-1H-喹啉-4-酮的合成
在-78。C、氮气保护下，将二甲亚砜(0.21mL, 3. 0 mmol)滴加到草酰氯(0. 18 g, 1.4 mmol)的无水四氢呋喃(5 mL)溶液中。搅拌5分钟后，慢慢加入1_苄 基-4-羟基-1， 2,3,4-四氢喹啉(0.29 g， 1.2mmo1)的无水四氢呋喃(2 mL)溶 液，并控制内温不超过-65'C。生成的溶液在-78'C下继续搅拌30分钟后，加入 三乙胺(2.7 mL, 20 mmol)。搅拌5分钟后，反应液缓慢升至室温，加水淬灭。 分离有机相，水相用二氯甲垸再萃取一次。合并的有机相用饱和食盐水洗涤，用 无水硫酸钠干燥后旋千。粗产品过柱纯化得到1-苄基-2, 3-二氢-1H-喹啉-4-酮 (0.24 g， 84%)。'H-NMR (400 MHz, CDC13): 57. 27-7. 15 (m, J = 46 Hz, 6 H)' 6.99 (t， J =21.6 Hz, 1 H)' 6.57 (t, J = 14. 8 Hz， 1 H), 6.49 (d， J = 8. 4 Hz, 1 H), 4.47 (m, J = 38. 4 Hz,2 H)， 3,46 (m, 2 H)' 2.73 (m, J = 18. 8 Hz， 2 H).
1. l-乙酸叔丁酯基-1H-喹啉-4-酮的合成
室温下，将溴乙酸叔丁酯(16 g， 82.5隱ol)慢慢滴加到4-羟基喹啉(4 g， 27.6画l)和K2C03 (7.6 g， 55.2 mmol)的乙腈 (40 mL)溶液中。滴毕，加 热回流过夜。然后将反应液旋干，剩余物中加入200 mL乙酸乙酯，搅拌0.5小 时后过滤，滤液旋干得到l-乙酸叔丁酯基-1H-喹啉_4-酮(5.0 g，收率70%)。
'H-NMR (400 MHz, DMSO) : 5 8.46 (d, /= 9.2 Hz, 1 H)' 7.67 (t, /= 17.2 Hz， 1 H), 7.54 (d' /= 7.6 Hz, 1 H), 7.4 (t'14.8 Hz， 1 H) ， 7.23 (d' /= 8.4 Hz， 1 H), 6.34 (d, /= 7. 6 Hz， 1 H), 4.72 (s, 2 H) , 1.44 (s, 9 H).
2. 1-乙酸叔丁酯基-4-羟基-1, 2, 3， 4-四氢喹啉的合成
将l-乙酸叔丁酯基-lH-喹啉-4_酮(2g,7.7mmol)溶于甲醇，在冰浴冷却下 加入NaBtUl.2g，31 mmol),然后室温搅拌过夜。将反应液用冰水淬灭后，旋蒸. 除去甲醇，水相用乙酸乙酯萃取，有机相干燥后旋干，剩余物过柱后得到1-乙 酸叔丁酯基-4-羟基-1,2,3,4-四氢喹啉(0.3 g， 14.8%)。
'H-NMR (400 MHz' CDC13) : 5 7. 25 (d， /= 7.6 Hz, 1 H) ， 7. 16 (t, /= 15.6 Hz, 1 H), 6.7 (t, /= 14.8 Hz, 1 H), 6.5 (d, '/= 8.4 Hz, 1 H),4.76 (m, 1 H), 4. 1 (d' / = 18 Hz' 1 H) ， 3. 8 (d, / 二 18 Hz' 1 H)' 3. 67 (m' / = 26. 4 Hz, 1 H) ， 3.24 (m， /= 11.2 Hz, 1 H), 2.05 (m, /= 26.4 Hz, 1 H) , 1.63 (s, 1 H) ， 1.44 (s' 9 H).
实施例43. 1-乙酸叔丁酯基-2, 3_二氢-1H-喹啉_4-酮的合成
在-78。C、氮气保护下，将二甲亚砜(0. 06 mL， 0. 9画l)滴加到草酰氯(0. 06 g， 0.44 mmol)的无水1， 2-二氯乙垸(5 mL)溶液中。搅拌5分钟后，慢慢加 入1-乙酸叔丁酯基-4-羟基-1,2，3，4-四氢喹啉(0.1 g， 0.38咖ol)的1， 2-二氯乙垸(2mL)溶液，并控制内温不超过-65°C。生成的溶液在-78。C下继续搅 拌30分钟后，加入三乙胺(l.ltnL， 7.6議o1)。搅拌5分钟后，反应液缓慢升 至室温，加水淬灭。分离有机相，水相用二氯甲垸再萃取一次。合并的有机相用 饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后旋干。粗产品过柱纯化得到1-乙酸叔丁 酯基-2, 3-二氢-lH-喹啉-4-酮(0.03 g， 31%)。
'H-丽R (400 MHz' CDC13): S 7.92 (m, 13.2 Hz, 1 H)' 7.40 (m， / = 23.2Hz， 1 H)， 6. 75 (m， /=31.6Hz， 2 H), 4.1 (d, 18 Hz' 1H)， 3.8 (d, / = 18 Hz， 1 H) ， 3. 47 (m, / = 18. 8 Hz' 2 H) ， 2. 73 (m， / = 18. 8 Hz， 2 H) , 1.44 (s， 9 H).
权利要求
1、一种1-R-2，3-二氢-1H-喹啉-4-酮的合成方法，其特征是包括以下步骤a、以4-羟基喹啉为原料，在溶剂中与烷基卤代物、苄基卤代物或烷基的磺酸酯反应生成烯酮；b、将烯酮溶入溶剂中，加入还原剂得到相应的醇；c、将溶于溶剂的相应醇加入氧化剂经氧化后得到1-R-2，3-二氢-1H-喹啉-4-酮，反应式如下所述的R为C1～C20的烷基、苄基或磺酸酯基中的一种；RX为烷基卤代物、苄基卤代物或烷基的磺酸酯中的一种。
2、 根据权利要求1所述的一种1-R-2，3-二氢-1H-喹啉-4-酮的合成方法， 其特征是第一步反应溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃、甲苯、乙腈中的一种，反 应温度为室温到溶剂的回流温度。
3、 根据权利要求1所述的一种1-R-2，3-二氢-lH-喹啉-4-酮的合成方法，其特征是第二步还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾、氢化锂铝中的一种，溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃中的一种。
4、 根据权利要求1所述的一种l-R-2,3-二氢-1H-喹啉-4-酮的合成方法，其特征是第三歩氧化步骤的氧化剂为戴斯-马丁氧化剂或二甲亚砜，溶剂为二氯甲垸、甲苯、四氢呋喃、乙腈、1， 2-二氯乙烷中的一种。丫R:IR:IR
全文摘要
本发明涉及一种1-R-2，3-二氢-1H-喹啉-4-酮的合成方法。主要解决目前合成方法中原料不易放大，路线较长，反应操作不便等技术问题。一种1-R-2，3-二氢-1H-喹啉-4-酮的合成方法，其特征是包括以下步骤a.以4-羟基喹啉为原料，在溶剂中与烷基卤代物、苄基卤代物或烷基的磺酸酯反应生成烯酮；b.将烯酮溶入溶剂中，加入还原剂得到相应的醇；c.将溶于溶剂的相应醇加入氧化剂经氧化后得到1-R-2，3-二氢-1H-喹啉-4-酮。
文档编号C07D215/00GK101429159SQ20071009420
公开日2009年5月13日 申请日期2007年11月6日 优先权日2007年11月6日
发明者革 李, 良 楼, 蒋剑峰, 陈曙辉, 马汝建 申请人:上海药明康德新药开发有限公司