专利名称：一种1-r-4-氨基-1,2,3,4-四氢喹啉的合成方法
技术领域：
本发明涉及1-R-4-氨基-1，2，3，4-四氢喹啉的一种合成方法。
背景技术：
1-烷基-4-氨基-1，2，3，4-四氢喹啉在药物化学及有机合成中具有广泛应用。目 前该类化合物的合成如WO2005/42533A2 (2005/05/12)， J. Chem. Soc. ， 1954， 403-406; FR806715, 1936; Chem. Abstr., 1961， 3600; J. Med. Chem. ， 8， 1965， 566-569等。主要通过相应的单取代的烷基苯胺与丙烯酯或腈加成后，经分子内 的傅克反应得到相应的酮，其转化为肟后，氢化还原后得到1-烷基-小氨基 -1，2，3，4-四氢喹啉，路线合成如下
上述既有方法中，分子内傅克反应环化一步主要通过多聚磷酸进行，该步多 聚磷酸用量大，反应温度高，后处理难度大，不易放大。同时部分这类酮水溶性 大不易提取。通过这类方法无法快速得到所需产物。
发明内容
本发明的目的是开发一种较为简便和通用的1-R-4-氨基-1，2，3，小四氢喹啉 的合成方法。主要解决目前合成方法中原料不易放大，路线较长，反应操作不便 等技术问题。
本发明的技术方案 一种1-R-4-氨基-1，2，3，4-四氢喹啉的合成方法，其特征 是包括以下歩骤a、以4一羟基喹啉为原料，在溶剂中与垸基卤代物、苄基 卤代物或烷基的磺酸酯反应生成烯酮；b、将烯酮溶入溶剂中，加入还原剂得到相应的醇；C、将溶于溶剂无水四氢呋喃的相应醇加入二苯氧基磷酰叠氮转变为相 应的叠氮；d、将获得的叠氮溶于溶剂中，通过氢化或化学还原方法得到1-R-小 氨基-1，2，3,小四氢喹啉。 反应式如卜
<formula>formula see original document page 4</formula>
上述工艺中，R为C1-C20的垸基，苄基，磺酸酯基等；RX为烷基卣代物、 苄基卤代物、烷基的磺酸酯；第一步反应溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃、甲苯、 乙腈等；反应温度为室温到溶剂的回流温度；第二步还原剂为硼氢化钠，硼氢化
钾，氢化锂铝等，溶剂为甲醇，乙醇，四氢呋喃等；第三歩反应温度为ot:至室
温；第四步可以通过氢化或化学还原方法，氢化所用催化剂为钯碳，溶剂为 乙酸乙酯，反应温度室温；化学还原方法试剂为三苯基磷，溶剂为四氢呋喃 和水，反应温度为室温。 本发明的有益效果
本发明解决了目前合成方法中收率低，反应操作不便，制备方法对不同的l-烷基-1, 2, 3, 4-四氢喹啉-4-酮没有普遍适用性等缺点。本合成方法以工业化可得 的4一羟基喹啉为原料，加入烷基卤代物、苄基卤代物或垸基的磺酸酯成烯酮后， 直接还原得到相应的醇，其在二苯氧基磷酰叠氮的作用下转变为相应的叠氮，经 还原后得到l-R-4-氨基-1,2,3,4-四氢喹啉。工艺选择合理，原料简单易得，收 率高，易于放大，适于合成各类取代的1-R-4-氨基-1,2,3,4-四氢喹啉。
具体实施例方式
实施例1
<formula>formula see original document page 4</formula>
1. 1-甲基-lH-喹啉-4-酮的合成
室温下，将碘甲烷(11.8 g, 82.8咖ol〉慢慢滴加到4-羟基喹啉(4g,27.6mmol)和K2C03(7.6 g, 55.2 mmol)的乙腈溶液中。滴毕，加热回流过夜。然 后将反应液旋干，剩余物中加入200 mL乙酸乙酯，搅拌0.5小时后过滤，滤液 旋干得到l-甲基-lH-喹啉-4-酮(2.8 g，收率64%)。
'H-丽R (400 MHz, DMSO) : S 8. 14 (d, /= 7.6 Hz， 1 H), 7.94 (d' /= 7.6 Hz, 1 H), 7. 72 (t, /= 13. 2 Hz, 1 H), 7. 63 (d， /= 8. 4 Hz, 1 H)， 7. 37 (t， /= 14.4 Hz， 1 H)' 6.01 (d， /= 11.6 Hz， 2 H), 3.78 (s, 3 H).
2. l-甲基-4-羟基-l，2，3,4-四氢喹啉的合成
将l-甲基-lH-喹啉-4-酮(l g，6.3 mmol)溶于甲醇，在冰浴冷却下加入 NaBH4(1.9 g, 50. 3 mmol)，然后室温搅拌过夜。反应液用冰水淬灭后，旋蒸除去 甲醇，水相用乙酸乙酯萃取，有机相干燥后旋干，剩余物过柱后得到1-甲基_4-羟基-1， 2， 3， 4-四氢喹啉(0.87 g， 85%)。
'H-NMR (400 MHz, CDC13) : 5 7.22 (m， /= 15.6 Hz, 2 H) ， 6.67 (m' / = 24 Hz, 2 H), 4. 73 (m， / = 7. 2 Hz, 1 H), 3. 39 (ra' / = 26. 4 Hz, 1 H) ， 3. 16 (m， /= 19.6 Hz， 1 H), 2.94 (s, 3 H), 2.01 (m， /= 16.4 Hz， 2 H) ■
3. 1-甲基-4-叠氮基-1,2,3，4-四氢喹啉的合成
将1-甲基-4-羟基-1，2，3,4-四氢喹啉(0. 1. g， 0.6 mmol)和二苯氧基磷酰 叠氮(O. 25g， 0.9腿o1)溶于无水四氢呋喃(10mL)，冰浴冷却下加入DBU (0. 14 g， 0.9 mraol)。然后室温搅拌过夜。真空浓縮除去溶剂，剩余物过柱得到1-甲 基-4-叠氮基-1， 2， 3， 4-四氢喹啉(0.09 g， 82%)。
'H-NMR (400 MHz, CDC13) : S 7.23 (t， / = 8. 4 Hz, 1 H), 7.13 (d, / = 9.2 Hz， 1 H), 6.72 (d， /= 8.4 Hz, 1 H) ， 6.66 (t， 14.4 Hz, 1 H), 4.57 (m， /= 6.4 Hz， 1 H)' 3.32 (m, / = 36.4 Hz, 1 H) ， 3.2 (m, /= 18.8 Hz， 1 H)，2. 98 (s, 3 H)，2. 01 (m， /= 51.6 Hz， 2 H)
4. 1-甲基-4-氨基-1，2，3，4-四氢喹啉的合成
将1-甲基-4-叠氮基-1，2, 3,4-四氢喹啉(0.05 g， 0.3隱ol)溶于乙酸乙 酯(5 niL)，然后加入10。/。的Pd/C (0.05 g),通入氢气，常温常压下搅拌过夜。 过滤除去催化剂，母液旋干后得到1-甲基-4-氨基-1， 2， 3, 4-四氢喹啉(0. 043 g，100%)。
'H-NMR (400 MHz, CDC13) : 5 7.23 (t， /= 8.4 Hz, 1 H)， 7.13 (d, / = 9. 2 Hz, 1 H), 6. 72 (d， /= 8. 4 Hz， 1 H)， 6. 66 (t， 14. 4 Hz， 1 H), 4. 03 (m， /=8.8 Hz， 1 H), 3.32 (m,36.4 Hz, 1 H), 3.2 (m，18.8 Hz' 1 H),2.92 (s, 3 H), 2.13 (s, 2 H) ， 2.08 (m,27.2 Hz, 1 H) ,1.88 (m, / =27. 2 Hz, 1 H).
实施例2
1. l-乙基-m-喹啉-4-酮的合成
室温下，将碘乙垸(12. 9 g， 82.8 mmol)慢慢滴加到4-羟基喹啉(4 g， 27. 6 tnmol)和K2C0:,(7.6 g， 55. 2隱ol)的乙醇溶液中。滴毕，加热回流过夜。然后将 反应液旋干，剩余物中加入200 mL乙酸乙酯，搅拌O. 5小时后过滤，滤液旋干 得到l-乙基-lH-喹啉-4-酮(2.86 g，收率60%)。
'H-NMR (400 MHz， DMSO) : S 8.17 (d' / = 8 Hz, 1 H), 7.99 (d, / = 7. 6 Hz, 1 H), 7.72 (m， /=3.6Hz， 2H)' 7.36 (m' /=15.6Hz, 1H), 6.04 (d, /= 7. 6 Hz， 1 H), 4.26 (q, /= 21.2 Hz， 2 H)' 1.32 (t, 3 H).
2. l-乙基-4-羟基-l，2，3,4-四氢喹啉的合成
将l-乙基-lH-喹啉-4-酮(1 g,5.8腿ol)溶于乙醇，在冰浴冷却下加入 KBH4(2.49 g,46. 2mmo1),然后室温搅拌过夜。将反应液用冰水淬灭后，旋蒸除 去乙醇，水相用乙酸乙酯萃取，有机相干燥后旋干，剩余物过柱后得到1-乙基 -4-羟基-1, 2， 3, 4-四氢喹啉(0.85 g， 83%)。
'H-陋R (400 MHz, CDC13) : S 7. 16 (m, /= 34 Hz， 2 H), 6. 62 (t, /= 45. 2 Hz' 2 H)， 4.72 (m， /=4.8 Hz， 1 H)， 3.48 (m, /= 54.8 Hz, 2 H), 3.32 (m， /=36.4Hz， 1 H), 3.2 (m， /=18.8Hz, 1H)， 2.01 (m， /=68.8Hz， 2H)， 1.26 (t， /= 19.2 Hz， 3 H).3. 1-乙基-4-叠氮基-1,2，3,4-四氢喹啉的合成
将1-乙基-4-羟基-1, 2， 3, 4-四氢喹啉(0. 11 g， 0. 6誦ol)和二苯氧基磷酰 叠氮(0.25g， 0.9mmol)溶于无水四氢呋喃(10mL)，冰浴冷却下加入DBU (0. 14 g， 0.9 mmol)。然后室温搅拌过夜。真空浓縮除去溶剂，剩余物过柱得到1_乙 基-4-叠氮基-l， 2， 3， 4-四氢喹啉(0.1 g， 80%)。
'H—陋R (400 MHz， CDC13): S 7.23 (t， / = 8. 4 Hz， 1 H) ， 7.13 (d， / = 9.2 Hz, 1 H), 6.72 (d， /= 8.4 Hz, 1 H)， 6.66 (t, 14.4 Hz， 1 H)， 4.57 (m, / = 6. 4 Hz， 1 H), 3. 47 (m, / = 54. 8 Hz, 2 H) ， 3. 32 (m， / = 36. 4 Hz， 1 H), 3.2 (m， /= 18.8 Hz， 1 H)，2. 01 (m，51.6 Hz, 2 H), 1.16 (t， / =21. 6 Hz， 3 H).
4. 1-乙基-4-氨基-1, 2， 3, 4-四氢喹啉的合成
将1-乙基-4-叠氮基-1,2, 3, 4-四氢喹啉(0.08 g, 0.4 ,ol)和三苯基磷 (0. 42 g， 1. 6腿ol)溶于无水四氢呋喃(5 mL)，然后加入0. 25 mL水，室温下
搅拌过夜。将反应液旋干后过柱得到1-乙基-4-氨基-1, 2， 3， 4-四氢喹啉(O. 06 g， 88%)。
'H-腿(400 MHz, CDC13) : 5 7.18 (d' / = 7. 2 Hz， 1 H), 7.11 (t' / = 16.8 Hz, 1 H), 6.62 (m, 16.8 Hz, 2 H), 3.97 (m， 1 H), 3.45—3.29 (m' /= 64. 8 Hz， 3 H)， 3.2 (m, /= 21.2 Hz, 1 H),2.01 (m， 31.6 Hz, 1 H), 1. 85 (m, / = 26. 8 Hz， 1 H) ，1. 78 (br， 2 H) ，1. 15 (t, / = 14 Hz, 1 H)
实施例
<formula>formula see original document page 7</formula>
1. l-苄基-1H-喹啉-4-酮的合成
室温下，将苄溴(7g, 41.3隱ol)慢慢滴加到4-羟基喹啉(2g，13.8隱o1) 和K2C03 (3.8 g, 27.6 mraol)的四氢呋喃溶液中。滴毕，加热回流过夜。然后将反应液旋干，剩余物中加入200 mL乙酸乙酯，搅拌O. 5小时后过滤，滤液旋 干得到1-苄基-lH-喹啉-4-酮(1 g，收率31%)。
'H-NMR (400 MHz， DMSO) : S 8.21 (q' 41.6 Hz' 2 H), 7.59 (m， / = 31. 2 Hz， 2 H) ， 7. 35-7. 20 (m' 6 H)' 6. 14 (d, / = 7. 6 Hz， 1 H) ， 5. 52 (s, 2 H).
2. 1-苄基-4-羟基-l， 2， 3, 4-四氢喹啉的合成
将l-苄基-lH-喹啉-4-酮(1 g， 4. 3 mmol)溶于无水四氢呋喃，在冰浴冷却下 加入氢化锂铝(0.65 g, 17 mmol)，然后室温搅拌过夜。将反应液用冰水淬灭后， 旋蒸除去四氢呋喃，水相用乙酸乙酯萃取，有机相干燥后旋干，剩余物过柱后得 到1-节基-4-羟基-1, 2， 3, 4-四氢喹啉(0.86 g， 85%)。
'H—NMR (400 MHz, CDC13) : 5 7.27—7.15 (m， / = 46 Hz， 6 H) ， 6.99 (t' /= 21. 6 Hz' 1 H), 6. 57 (t， /= 14. 8 Hz， 1 H), 6. 49 (d, /= 8. 4 Hz' 1 H)' 4.74 (m'l H)' 4.47 (m' /= 38.4 Hz, 2 H)' 3.52 (m, 27.2 Hz, 1 H)， 3.20 (m, /= 20.4 Hz， 1 H) , 2.0 (m， / = 44.4 Hz， 2 H)， 1.68 (s, 1 H).
3. 1-苄基-4-叠氮基-1,2,3,4-四氢喹啉的合成
将1-节基-4-羟基-1, 2， 3, 4-四氢喹啉(0.3 g， 1.3 mmol)和二苯氧基磷酰 叠氮(1.39g， 5.0mmo1)溶于无水四氢呋喃(lOmL)，冰浴冷却下加入DBU (0. 77 g， 5.0 mmol)。然后室温搅拌过夜。真空浓縮除去溶剂，剩余物过柱得到1_甲 基-4-叠氮基-1， 2， 3, 4-四氢喹啉(0.3 g， 91%)。
'H-NMR (400 MHz, CDC13) : S 7.35 (m， /= 14.8 Hz, 2 H), 7.28 (m， / = 12.8 Hz， 3 H), 7. 14 (m， /= 18 Hz， 2 H), 6.69 (t， /= 14.4 Hz, 1 H), 6.63 (d, /= 8. 4 Hz, 1 H), 4.67 (m， /= 6. 4 Hz， 1 H) ， 4.55 (m, /= 38.4 Hz, 2 H)， 3.58 (m，27.6 Hz， 1 H)， 3.32 (m， /=19. 2 Hz, 1 H)， 2.12 (m， / =57. 6 Hz， 2 H).
4. 1-节基-4-氨基-l， 2, 3， 4-四氢喹啉的合成
将1-节基-4-叠氮基-1， 2, 3， 4-四氢喹啉(0. 2 g， 0. 8咖ol)和三苯基磷(0. 8 g， 3.0 mmol)溶于无水四氢呋喃(5 mL)，然后加入0. 25 mL水，室温下搅拌过夜。将反应液旋干，过柱得到1-苄基-4-氨基-1, 2， 3, 4-四氢喹啉(0. 16 g. 90%)。 'H-NMR (400 MHz, CDC13) : S 7.27-7.15 (m， / = 46 Hz, 6 H), 6.98 (t, /= 24 Hz， 1 H)， 6.56 (t, /= 23.2 Hz, 1 H)， 6.46 (d' 8. 0 Hz， 1 H), 4.41 (m, /= 46.8 Hz, 2 H) ， 4.03 (m， / = 9. 2 Hz' 1 H) ， 3.45 (m, / = 26 Hz, 1 H) ， 3. 26 (m， 30 Hz, 1 H) ， 2.38 (br, 2 H) , 2. 05 (m, /二39. 6Hz, 1 H) ,1.9 (m, /= 28 Hz, 1 H).
1. l-乙酸叔丁酯基-lH-喹啉-4-酮的合成
室温下，将溴乙酸叔丁酯(16 g, 82. 5 mmol)慢慢滴加到4-羟基喹啉(4 g, 27.6 mmol)和K2C03 (7.6 g， 55.2 mmol)的乙腈 (40 mL)溶液中。滴毕，力口 热回流过夜。然后将反应液旋千，剩余物中加入200 mL乙酸乙酯，搅拌O. 5小 时后过滤，滤液旋干得到1-乙酸叔丁酯基-1H-喹啉-4-酮(5.0 g，收率70%)。
'H-NMR (400 MHz, DMSO) : S 8.46 (d, /= 9.2 Hz, 1 H)' 7.67 (t， /= 17.2 Hz, 1 H) ， 7. 54 (d, / = 7. 6 Hz， 1 H) ， 7.4 (t， / = 14. 8 Hz, 1 H), 7. 23 (d, /= 8.4 Hz， 1 H)， 6.34 (d， /= 7. 6 Hz， 1 H)， 4.72 (s, 2 H) ， 1.44 (s， 9 H).
2. 1-乙酸叔丁酯基-4-羟基-1， 2， 3， 4-四氢喹啉的合成
将l-乙酸叔丁酯基-lH-喹啉_4-酮(2g,7. 7mmol)溶于甲醇，在冰浴冷却下 加入NaB仏(L2 g, 31 mmol)，然后室温搅拌过夜。将反应液用冰水淬灭后，旋蒸 除去甲醇，水相用乙酸乙酯萃取，有机相干燥后旋干，剩余物过柱后得到l-乙 酸叔丁酯基-4-羟基-1,2,3,4-四氢喹啉(0.3 g， 15%)。
'H-NMR (400 MHz, CDC13) : 5 7.25 (d, / = 7. 6 Hz, 1 H), 7.16 (t， / = 15. 6 Hz, 1 H), 6. 7 (t, / = 14. 8 Hz， 1 H) ， 6. 5 (d' / = 8. 4 Hz， 1 H), 4. 76 (m, 1 H), 4.1 (d' /= 18 Hz, 1 H), 3.8 (d, /= 18 Hz' 1 H), 3.67 (m， /
实施例4=26. 4 Hz, 1 H) ， 3. 24 (m， / = 11. 2 Hz, 1 H), 2. 05 (m, / = 26. 4 Hz' 1 H)， 1.63 (s, 1 H) , 1.44 (s， 9 H)
3. 1-乙酸叔丁酯基-4-叠氮基-1， 2, 3， 4-四氢喹啉的合成
将1-乙酸叔丁酯基-4-羟基-1, 2， 3， 4-四氢喹啉(0. 1 g， 0. 38 mmol)和二苯 氧基磷酰叠氮(0.16 g， 0.57隱ol)溶于无水四氢呋喃(10 mL)，冰浴冷却下 加入DBU (0.09 g， 0.57咖o1)。然后室温搅拌过夜。真空浓縮除去溶剂，剩余 物过柱得到1-乙酸叔丁酯基-4-叠氮基-1,2，3，4-四氢喹啉(0,05 g， 43%)。
'H-腿(400 MHz, CDC13): S 7.18 (t, /= 15.6 Hz, 1 H), 7.12 (d' / = 8.4 Hz， 1 H), 6.7 (t' /= 14.8 Hz, 1 H) ， 6.51 (d， /= 8. 4 Hz' 1 H),4. 60 (m,6. 8 Hz， 1 H)， 4.0 (d, /= 18 Hz， 1 H), 3.8 (d,18 Hz， 1 H), 3.63 (m, /= 12 Hz， 1 H) , 3.23 (m, /= 11.6 Hz， 1 H), 2.03 (m， /= 28.4 Hz， 2 H) , 1.41 (s， 9 H).
4. 1-乙酸叔丁酯基-4-氨基-1， 2， 3, 4-四氢喹啉的合成
将1-乙酸叔丁酯基-4-叠氮基-1， 2,3,4-四氢喹啉(0.05 g， 0.17 mmol)和 三苯基磷(0.18 g， 0.69 mmol)溶于无水四氢呋喃(5 mL)，然后加入0. 25 mL 水，室温下搅拌过夜。将反应液旋干，过柱得到1-苄基-4-氨基-1, 2， 3， 4-四氢喹 啉(0.04 g， 91%)。
'H-腿(400 MHz, CDC13) : S 7.18 (t， /= 15.6 Hz, 1 H) ， 7.12 (d, _/= 8.4 Hz, 1 H)， 6.7 (t'14.8 Hz， 1 H), 6.51 (d,8.4 Hz, 1 H) ， 4.0 (d，18 Hz， 1 H)， 3.97 (m, 1 H), 3.45 (m， /= 26 Hz， 1 H),3.26 (m, / =30 Hz， 1 H), 2.03 (m， /= 28.4 Hz， 2 H) , 1.41 (s， 9 H).
权利要求
1、一种1-R-4-氨基-1，2，3，4-四氢喹啉的合成方法，其特征是包括以下步骤a、以4—羟基喹啉为原料，在溶剂中与烷基卤代物、苄基卤代物或烷基的磺酸酯反应生成烯酮；b、将烯酮溶入溶剂中，加入还原剂得到相应的醇；c、将溶于溶剂无水四氢呋喃的相应醇加入二苯氧基磷酰叠氮转变为相应的叠氮；d、将获得的叠氮溶于溶剂中，通过氢化或化学还原方法得到1-R-4-氨基-1，2，3，4-四氢喹啉；反应式如下R为C1-C20的烷基、苄基或磺酸酯基中的一种；RX为烷基卤代物、苄基卤代物或烷基的磺酸酯中的一种。
2、 根据权利要求1所述的一种1-R-4-氨基-1，2，3，4-四氢喹啉的合成方法， 其特征是第一步反应溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃、甲苯、乙腈中的一种，反 应温度为室温到溶剂的回流温度。
3、 根据权利要求1所述的一种1-R-4-氨基-1，2，3，4-四氢喹啉的合成方法， 其特征是第二步还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾、氢化锂铝中的一种，溶剂为甲 醇、乙醇、四氢呋喃中的一种。
4、 根据权利要求1所述的一种1-R-4-氨基-1，2，3，4-四氢喹啉的合成方法， 其特征是第三步反应温度为0'C至室温。
5、 根据权利要求1所述的一种1-R-4-氨基-1，2，3，4-四氢喹啉的合成方法，其特征是第四步为氢化反应时，氢化所用催化基为钯碳，溶剂为乙酸乙酯，反应温度为室温。
6、 根据权利要求1所述的一种1-R-4-氨基-1，2，3，4-四氢喹啉的合成方法，其特征是第四歩为或化学还原方法，需添加试剂三苯基磷，溶剂为四氢呋喃和水，反应温度为室温。n1r
全文摘要
本发明涉及1-R-4-氨基-1，2，3，4-四氢喹啉一种合成方法。主要解决目前合成方法中原料不易放大，路线较长，反应操作不便等技术问题。本发明的技术方案一种1-R-4-氨基-1，2，3，4-四氢喹啉的合成方法，其特征是包括以下步骤a.以4-羟基喹啉为原料，在溶剂中与烷基卤代物、苄基卤代物或烷基的磺酸酯反应生成烯酮；b.将烯酮溶入溶剂中，加入还原剂得到相应的醇；c.将溶于溶剂无水四氢呋喃的相应醇加入二苯氧基磷酰叠氮转变为相应的叠氮；d.将获得的叠氮溶于溶剂中，通过氢化或化学还原方法得到1-R-4-氨基-1，2，3，4-四氢喹啉。
文档编号C07D215/00GK101429160SQ20071009420
公开日2009年5月13日 申请日期2007年11月6日 优先权日2007年11月6日
发明者革 李, 良 楼, 蒋剑峰, 陈曙辉, 马汝建 申请人:上海药明康德新药开发有限公司