专利名称：芳基氨茴酸及其衍生物的合成方法
技术领域：
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本发明涉及芳基氨茴酸及其衍生物的合成方法。
技术背景-
相对于氨茴酸衍生物在医药领域的广泛应用来说，芳基氨茴酸做为一种新 的医药中间体也引起了药物化学家的极大兴趣，但有关它的合成方法报到不多。 文献报道了两条合成路线， 一是碘代靛红与芳基硼酸进行Suzuki反应得到芳基 靛红，然后氧化水解得到芳基氨茴酸(Tetrahedron 61, 2005, 6082-6087); 二 是直接用氨茴酸衍生物的卤代物进行Suzuki反应，然后再还原成氨茴酸(Bioorg. Med. Chem. Lett.; EN; 7; 13; 1997; 1595-1600 。
US2004/242572 Al (2004/12/02))。 文献合成路线l:
在文献合成路线1中，路线长收率低。在合成初始原料碘代靛红时，用浓 硫酸关环收率不高，纯化困难，还要用到贵重的钯催化剂及配体，且最后一步反应用的双氧水，工业化生产中极易发生危险。合成过程中用的浓硫酸、浓氢氧化 钠水溶液，对环境污染十分严重；对于第二种方法，同样要经过两步，且Suzuki 反应中同样用到贵重的钯催化剂及配体且需要无氧条件，反应稳定性差，所得产 物纯化困难且用到大量的甲苯对环境污染也相当严重，工业化生产有一定的困 难。
综上所述，目前并没有实用工业化方法来合成芳基取代的氨茴酸及其衍生物。
发明内容
本发明的目的开发一种简单、实用的芳基氨茴酸及其衍生物的合成方法。 解决目前合成方法中路线较长，反应条件苛刻，后处理困难收率较低等技术问题。 本发明的技术方案
本发明的芳基氨茴酸及其衍生物的合成路线如下-
本发明以简单易得的卤代氨茴酸或其衍生物为原料，与芳基硼酸或芳基硼酸 酯(或杂环芳基硼酸及杂环芳基硼酸酯)在钯碳为催化剂作用下反应得到相应的 芳基氨茴酸或杂环芳基氨茴酸及其衍生物。
上述工艺中，X为氯、溴或碘；卤素和氨基可以在苯环上羧酸的邻位、间位
或对位中的任何一个位置；Ar为带有取代基的苯环；Har为带有取代基的芳香杂 环。反应采用的催化剂为5%或10%的钯碳，含水量为0%-100%,用量为5%-20%
(W/W)。另外，钯碳在反应完成后通过简单过滤洗涤后重复利用；反应溶剂
可以为水和有机溶剂甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇中的一种或几种混和而成的混
和溶剂，有机溶剂和水的比例为(1 : 1) - (10 : 1)，缚酸剂为碳酸钠、碳酸钾、 碳酸氢钠、碳酸氢钾等无机碱，用量为1-5当量；反应温度为室温至溶剂回流温度，加热方式为油浴或用微波加热，具体条件视底物活性而定。有些反应要加 入一些相转移催化剂如四丁基溴化铵等。本反应无需惰性气体保护。 本发明的有益效果
本发明克服了目前合成方法中原料不易获得，路线较长，收率低，反应条件 苛刻，环境污染严重等缺点。本发明以简单易得的卤代氨茴酸及其衍生物为原料， 与各种芳基硼酸及杂环芳基硼酸酯反应得到相应的芳基氨茴酸，不仅縮短了文献 中的合成路线，提高了产物收率，降低了生产成本且对环境友好，生产中用到的 钯碳可以重复套用，反应条件温和，可以大规模生产。
具体实施方式
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实施例1<formula>formula see original document page 5</formula>4- (3-氯-4甲氧基苯基)氨茴酸的合成
将100g4-溴氨茴酸(1当量)、87g3-氯-4-甲氧基苯硼酸(1当量)、162g 工业级碳酸钠(3.3当量)、1 g10《的钯碳(含水50% )和1000 mL混和溶剂(异 丙醇水2: 1)加入到3000 mL圆底烧瓶中加热回流36 h ，点板原料基本反 应完毕。滤去钯碳，减压浓縮反应液至300 mL，加入500mL水，用10%的稀 盐酸调至PH2-3，搅拌3h，抽滤，所得固体用70y。的乙醇水重结晶得纯品96g，收 率乃％。 H^NMR (300MHz， DMS0-d6) 57.72(d, J = 8.4,2H)， 7.64(s， 1H)， 7.55(d， J-8.4, 1H)， 7.20(d， J=8.7,1H)， 6.99(s， 1H)， 6.77(d， J=8.7， 1H)， 3.87(s, 3H)。 MS(ESI)m/z278(M+l), 260 (M-H20+H+)。
实施例2
<formula>formula see original document page 5</formula>
小(3-羟基苯基)氨茴酸的合成
将100 g小溴氨茴酸(1当量)、64 g 3-羟基苯硼酸(1当量)、162 g工业 级碳酸钠(3.3当量)、1 g10y。的钯碳(含水50% )和700 mL混和溶剂(异丙醇水2: 1)加入到2000 mL圆底烧瓶中加热回流36 h ,点板原料基本反应 完毕。滤去钯碳，减压浓縮反应液至300mL，加入500mL水，用10%的稀盐 酸调至PH2-3，搅拌3 h，抽滤，所得固体用65y。的乙醇水重结晶得纯品70g，收 率65%。 H'-醒R GOOMHz, DMS0-d6) S9.6(sbr， 1H)， 7.72 (d, J = 8.1,1H)， 7.23(t， J=7.5， 1H)， 7.01~6.94(m， 3H)， 6.74(d， J=8.0,1H)， 4.25(sbr， 2H)。 MS (ESI)m/z 230.2 (M+l)， 212 (M-H20+H+)。
实施例3
<formula>formula see original document page 6</formula>
4- (3-氯苯基)氨茴酸的合成
将100g4-溴氨茴酸(1当量)、72.4g3-氯苯硼酸(1当量)、162 g工业 级碳酸钠(3.3当量)、1g107。的钯碳(含水50% )和800mL混和溶剂(异丙醇 水2: 1)加入到2000mL圆底烧瓶中加热回流36h ，点板原料基本反应完毕。 滤去钯碳，减压浓縮反应液至300 mL，加入500mL水，用10%的稀盐酸调至 PH2-3,搅拌3h，抽滤，所得固体用757。的乙醇水重结晶得纯品57g，收率50%。 H'-NMRGOO MHz， DMSO-d6)S7.75(d, J = 8.4, 1H), 7.62(s， 1H)， 7.56 (d， J=7.2， 1H)， 7.51~7.43(m， 2H)， 7.03(s， 1H)， 6.80(d， J=8.3， 1H), 4.45 (sbr， 2H)。 MS(ESI)m/z248(M+l)， 230 (M-H20+H+)。
实施例4<formula>formula see original document page 6</formula>
4- (3-二甲氨基苯基)氨茴酸的合成
将100g4-溴氨茴酸(1当量)、77g3-二甲氨基苯硼酸(1当量)、162g工 业级碳酸钠(1当量)、1 g10X的钯碳(含水50% )和800mL混和溶剂(异丙 醇水2: 1)加入到2000 mL圆底烧瓶中加热回流36 h 。冷至室温，滤去钯 碳，浓縮反应液至300 mL，加入500 mL水，用10%的稀盐酸调至PH6-7，搅拌3 h，抽滤，所得固体用85%的乙醇水重结晶得纯品59 g，收率50%。 H'-NMR GOOMHz， DMS0-d6) 57.75(d, J = 8.3, 1H)， 7.23(t， J=8.3， 1H)， 7稀，1H)， 6.86~6.80(m， 2H)， 6.78 (d， J=8.3， 1H)， 6.72 (d， J=7.9， 1H)， 2.90(s, 6H)。 MS (ESI) m/z 257 (M+l)。
实施例5
小(3-氯-4-氟苯基)氨茴酸的合成
将100g小溴氨茴酸(1当量)、81 g3-氯-4-氟苯基苯硼酸(1当量)、162g 工业级碳酸钠(3.3当量)、1 §10%的钯碳(含水50% )和1000mL混和溶剂(异 丙醇水2: 1)加入到2000 mL圆底烧瓶中加热回流36 h 。冷至室温，滤去 钯碳，浓縮反应液至300 mL，加入500 mL水，用10%的稀盐酸调至PH6-7， 搅拌3 h，抽滤，所得固体用80%的乙醇水重结晶得纯品83.6 g，收率68%。 H'-NMR(300MHz， DMS0-d6) S7.79 7.73(m, 2H)， 7.76~7,56(m， 1H)， 7.48(t， J = 8.7,1H)， 7,0(s, 1H)' 6.80(d， J=8.7， 1H)， 4.50(sbr, 2H)。 MS (ESI) m/z 266(M+l)， 248 (M-H20+H+)。
实施例6
小(4-甲氧基苯基)氨茴酸的合成
将100g4-溴氨茴酸(1当量)、70 g对甲氧基苯硼酸(1当量)、162 g工 业级碳酸钠(3.3当量)、1 g10y。的钯碳(含水50% )和1000mL混和溶剂(异 丙醇水2: 1)加入到2000 mL圆底烧瓶中加热回流36 h 。冷至室温，滤去 钯碳，浓縮反应液至300 mL，加入500 mL水，用10%的稀盐酸调至PH6-7， 搅拌3h，抽滤，所得固体用857。的乙醇水重结晶得纯品45g，收率40%。 H'-NMR GOO MHz， DMSO-d6)57.71(d， J = 8.29,1H), 7.43(d, J = 8.67,2H), 7.00(d, J = 8.67， 2H)， 6.95(s， 1H)， 6.76(d, J = 8.29, 1H)， 4.50(br， IH)， 6.86n5.80(m, 2H)， 3.78(s'3H)。
MS(ESI)m/z244(M+l) , 226 (M-H20+H+)。
.实施例7
(HO)2B.
腦Pd/C, Na2C03,i-PrOH,H20, reflux
小[N-甲基-5-吲哚]氨茴酸的合成
将100g4-溴氨茴酸(1当量)、81gN-甲基-5-卩引哚硼酸(1当量)、162g工 业级碳酸钠(3.3当量)、1g10y。的钯碳(含水50% )和1500 mL混和溶剂(异 丙醇水2: 1)加入到2000 mL圆底烧瓶中加热回流18 h 。冷至室温，滤去 钯碳，浓縮反应液至300 mL，加入500 mL水，用10%的稀盐酸调至PH3-4， 搅拌3 h，抽滤，所得固体用85%的乙醇水重结晶得纯品98.5 g，收率80%。 H'-画R(400MHz， DMS0-d6) 57.78(s， lH)， 7.72(d, J = 8.8， 1H)， 7.48(d, J = 8.8， 2H)， 7.39(dd, J = 8.8, 2H)， 7.33(d, J = 3.20, 1H)， 7.035(s， 1H)， 6.82(dd， J=8.4,1H)， 6.46(d， J=3.2, 1H)。 MS (ESI) m/z 267 (M+l). ， 259 (M-H20+H+)。
实施例8
<formula>formula see original document page 8</formula>4-[N-甲基-5-吲哚]氨茴酸的合成
将100 g小溴氨茴酸(1当量)、81 g N-甲基-5-卩引哚硼酸(1当量)、162 g工 业级碳酸钠(3.3当量)、2.5 g5X的钯碳和1500 mL混和溶剂(正丁醇水2: 1) 加入到2000 m圆底烧瓶中加热回流24 h 。冷至室温，滤去钯碳，浓縮反应液 至200 mL，加入500 mL水，用10%的稀盐酸调至PH3-4，搅拌3 h，抽滤，所 得固体用85%的乙醇水重结晶得纯品74.0 g，收率60%。
实施例9
<formula>formula see original document page 8</formula>4-[N-甲基-5-吲哚]氨茴酸的合成
将100 g 4-溴氨茴酸(1当量)、81 g N-甲基-5-B引哚硼酸(1当量)、162 g 工业级碳酸钠(3.3当量)、1.2 g107。的钯碳和1500 mL混和溶剂(乙醇水5: 1)加入到2000m圆底烧瓶中加热回流24h 。冷至室温，滤去钯碳，浓縮反应 液至100 mL，加入500 mL水，用10%的稀盐酸调至PH3-4，搅拌3 h，抽滤， 所得固体用85%的乙醇水重结晶得纯品49.5 g，收率40%。 MS (ESI) m/z 267 (M+l) ， 259 (M-H20+H+)。
实施例10
(HO)2B
10%Pd/C, Na2C03,i-PrOH reflux
4-[N-甲基-5-吲哚]氨茴酸的合成
将100g小溴氨茴酸(1当量)、81 gN-甲基-5-U引哚硼酸(1当量)、245g工 业级碳酸钠(5.0当量)、0.8 g 10%的钯碳和1200 mL异丙醇加入到2000 m圆底 烧瓶中加热回流36h 。冷至室温，滤去钯碳，浓縮反应液至100mL，加入500 mL水，用10%的稀盐酸调至PH3-4，搅拌3h，抽滤，所得固体用85%的乙醇水 重结晶得纯品36.7g，收率30%。 MS(ESI)m/z267(M+l) , 259 (M-H2。+H^。
实施例11<formula>formula see original document page 9</formula>
4-[N-甲基-5-吲哚]氨茴酸的合成
将100g4-溴氨茴酸(1当量)、81gN-甲基-5-P引哚硼酸(1当量)、288g工 业级碳酸钾(4.5当量)、3g5y。的钯碳和1200mL (异丙醇水=1: 1)加入到 2000 m圆底烧瓶中加热回流20 h 。冷至室温，滤去钯碳，浓缩反应液至100 mL, 加入500mL水，用10%的稀盐酸调至PH3-4，搅拌3h，抽滤，所得固体用85% 的乙醇水重结晶得纯品86.6 g，收率65%。 MS (ESI) m/z 267 (M+l) ， 259 (M-H20+H^。实施例12
4-[N-甲基-5-吲哚]氨茴酸的合成
将100g4-溴氨茴酸(1当量)、81 gN-甲基-5-U引哚硼酸(1当量)、131g碳 酸氢钠(3.3当量)、2g10y。的钯碳和1200mL (异丙醇水=1: 1)加入到2000 m圆底烧瓶中加热回流20 h 。冷至室温，滤去钯碳，浓縮反应液至100 mL， 加入500mL水，用10%的稀盐酸调至PH3-4，搅拌3h，抽滤，所得固体用85% 的乙醇水重结晶得纯品60.0 g，收率45%。 MS (ESI) m/z 267 (M+l) ， 259 (M-H20+H+)。
实施例13
4-(3吲哚基)氨茴酸的合成
将100 g小溴氨茴酸(1当量)、125 g 3- (N-叔丁氧羰基)吲哚硼酸(1当 量)、162 g工业级碳酸钠(3.3当量)、1g10X的钯碳(含水50% )和1500mL 混和溶剂(异丙醇水2: 1)加入到2000'mL圆底烧瓶中加热回流20 h 。冷 至室温，滤去钯碳，浓縮反应液至300mL,加入500mL水，用10%的稀盐酸 调至PH3-4,搅拌3 h，抽滤，所得固体用80%的乙醇水重结晶得纯品52.5 g，收 率45%。 H'-NMR (400MHz， DMS0-d6) 510.7(s， 1H)， 7.51(d, J = 8.03,1H)， 7.26~7.24(m, 2H)， 6.96(t,J=7.80,lH)， 6.88~74(m, 2H)， 6.55(d， J =7.0, 1H)， 6.31(t， J=7.30 1H)。
MS(ESI)m/z253 (M+l) ， 235 (M-H20+H+)。
实施例14
<formula>formula see original document page 10</formula>小(小异丙基苯基>-3-氨基苯甲酸的合成
将100g4-溴-3-氨基苯甲酸(1当量)、78g4-异丙基苯甲酸(1当量)、162 g工业级碳酸钠(3.3当量)、1 g107。的钯碳(含水50% )和1000mL混和溶剂
(异丙醇水2: 1)加入到2000 mL圆底烧瓶中加热回流15 h 。冷至室温， 滤去钯碳，浓縮反应液至300mL，加入500mL水，用10%的稀盐酸调至PH1-2， 搅拌3h，抽滤，所得固体用8(^的乙醇水重结晶得纯品90g，收率75%。 H'-NMR
(400MHz， DMS0陽d6) S12.7(br ， 1H), 7.4卜7.39(m, 2H), 7.36( d, J=2.0, 1H)， 7.33 ( d, J =8.0, 2H )， 7.05(d, J=8.08,1H)， 6.97(dd， J =8.08, 1H)， 5.50(br， 2H)。 MS (ESI)m/z256(M+l) , 238 (M-H20+H+).。
实施例15
Pd/C/Na2C03/TBAB/H,0/iPrOH
uw 120'C 10min
4- (4-甲氧基苯基)氨茴酸的合成
将1.0g4-氯代氨茴酸(1当量)、0.93g小甲氧基苯硼酸(1当量)、0.2g工 业级碳酸钠(3.3当量)、0.1 § 10%的钯碳(含水50% )、 0.05 g四丁基溴化铵 和20mL混和溶剂(异丙醇水2: 1)加入到40mL微波管中，在100 W微
波辐射下于120。C反应十分钟。后处理同实施例6得产品0.43g，收率30%。
实施例16
o 9H
、OH f""^^B、OH 1。％pd/c, Na2C03,"PrOH,H20>
O
reflux
4- (4-甲氧基苯基)氨茴酸的合成
将1.0g4-碘氨茴酸(1当量)、0.6g小甲氧基苯硼酸(1当量)、1.33g工 业级碳酸钠(3.3当量)、0.1 g 10%的钯碳(含水50% )和20mL混和溶剂(异 丙醇水2: 1)加入到50mL圆底烧瓶中，室温条件下剧烈搅拌24小时。后处 理同实施例6得产品0.79g，收率86%。实施例17
3- (4-氟苯基)-小氨基苯甲酸的合成
将50g3-溴-4-氨基苯甲酸(1当量)、35g4-氟苯硼酸(1当量)、81 g工 业级碳酸钠(3.3当量)、5g10y。的钯碳(含水50% )和1000mL混和溶剂(异 丙醇水2: 1)加入到2L圆底烧瓶中，剧烈搅拌条件下加热回流14小时。冷 至室温，滤去钯碳，浓缩反应液至100mL，加入500 mL水，用10%的稀盐酸 调至PH2-3，搅拌3 h，抽滤，所得固体用80%的乙醇水重结晶得纯品45.5 g，收 傘85%。 H'-NMR (400 MHz， DMS0-d6) S7.63 (dd ， J':8.53,J^2.0,1H)， 7.53(d， J=2.0,1H)， 7.45 7.41(m,2H)， 7.27 (t, J =8.8, 2H )， 6.78(d, JN8.53,lH)5.0(br， 2H)。 MS (ESI)m/z232(M+l)
实施例18
2- (4-氟苯基)-5-氨基苯甲酸的合成
将20 g 2-溴-5-氨基苯甲酸(1当量)、13 g小氟苯硼酸(1当量)、33 g工 业级碳酸钠(3.3当量)、2g107。的钯碳(含水50% )和500 mL混和溶剂(异 丙醇水2: 1)加入到1L圆底烧瓶中，剧烈搅拌条件下加热回流14小时。冷 至室温，滤去钯碳，浓缩反应液至70 mL，加入350 mL水，用10%的稀盐酸 调至PH2-3,搅拌3h，抽滤，所得固体用8(^的乙醇水重结晶得纯品8.6g，收 率40%。 H'-NMR (400 MHz， DMSO墨d6) 57.23~7.17 (m ， 2H)， 7.12(t, J=9.0，2H), 6.99( d, J = 8.28， 1H)， 6.92 (d， J= t, J =2.5, 1H )， 6.70 (dd, Jl=8.28， J2=2.5， 1H)。 MS (ESI)m/z232 (M+l)
权利要求
1. 一种芳基氨茴酸及其衍生物的合成方法，其特征是以卤代氨茴酸或其衍生物为原料，直接在钯碳催化下与芳基或杂环芳香硼酸或硼酸酯反应得到相应的芳基氨茴酸及其衍生物，其反应式如下上述工艺中，X为氯、溴或碘中的一种，卤素和氨基可以在苯环上羧酸的邻位、间位或对位中的任何一个位置，Ar为带有取代基的苯环，Har为带有取代基的芳香杂环，反应溶剂为水和有机溶剂甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇中的一种或几种混和而成，有机溶剂和水的比例为1∶1～10∶1；缚酸剂为无机碱碳酸钠，碳酸钾，碳酸氢钠，碳酸氢钾中的一种，用量为1～5当量。
2、 根据权利要求1所述的芳基氨茴酸及其衍生物的合成方法，其特征是所述的钯碳催化剂为5%或10%的钯碳，含水量为0%~100%，钯碳用量重量比为 5%~20% 。
3、 根据权利要求1或2所述的芳基氨茴酸及其衍生物的合成方法，其特征 是钯碳可以在反应完成后通过简单过滤洗涤后重复利用。
4、 根据权利要求1所述的芳基氨茴酸及其衍生物的合成方法，其特征是 反应需加热进行，反应温度为室温至溶剂回流温度。
5、 根据权利要求4所述的芳基氨茴酸及其衍生物的合成方法，其特征是-加热方式为油浴或微波加热。
全文摘要
本发明涉及一种新的芳基氨茴酸及其衍生物的合成方法。解决了已知方法的收率过低，路线长及后处理过程中纯化困难的缺点。本发明采用卤代氨茴酸或其衍生物为原料，直接在钯碳的催化和缚酸剂存在下，与芳基硼酸或杂原子芳香硼酸或硼酸酯反应得到相应的芳基氨茴酸及其衍生物。
文档编号C07C229/56GK101412682SQ20071009415
公开日2009年4月22日 申请日期2007年10月19日 优先权日2007年10月19日
发明者颢 吴, 周伟锋, 革 李, 董径超, 陈曙辉, 马汝建, 齐志奇 申请人:上海药明康德新药开发有限公司