盐的新制备方法

专利名称：盐的新制备方法
技术领域：
本发明提供了制备和结晶药物化合物的氢卤化物或其中间体的新方 法。按照该方法，可以以可靠的方式获得具有良好收率和由确定晶体结构 组成的纯形式的氢卣化物。本发明的方法尤其充分适合于工业化应用。
背景技术：
药物化合物的氢囟化物或其中间体通常通过使用氯化氢酸化碱或盐的
溶液来制备，其中使用氯化氢的水溶液或气态氯化氢或HC1在有机溶剂中 的溶液。通过添加盐酸水溶液制备盐酸盐是直接的方法并且便利地将盐酸 作为在水中36。/。(w/w)的溶液使用。典型的方法是将有积减溶于溶剂并且 加入计算体积或过量的浓HC1，并且如果结晶不发生，那么可以通过逐步 添加有机溶剂，如乙醚诱导它发生。然而，用盐酸水溶液使盐形成的特征 通常在于因盐酸盐水中的溶解度而导致的低收率。此外，如果需要无水盐
形式，那么使用盐酸水溶液在许多情况中并不切实可行。如果水干扰固体 结晶产物形成和分离，那么能够使用来自钢瓶的无水气体或在无水非质子 溶剂，如乙醚中的HC1气体。但对大^L^莫的选择性气态氯化氢应用而言产
生了高设备成本和典型的气体操作风险。
生产由单晶结构组成的纯形式的盐酸盐通常极为重要。这对药物物质
而言特别重要，因为晶体结构的变化可以影响药物产品的溶出性，可制造 性和稳定性，特别是在固体口服剂型中。而盐酸盐的所需形式的优先形成 取决于结晶动力学并且不易于控制。有时在一定时间内的气态氯化氢的恒
保持基本上恒定，从而使得该方法极难以操作。
本发明的目的在于提供合适的方法以可再现方式和由确定晶体结构组
9成的纯形式制备药物化合物的盐酸盐、氢溴酸盐或碘酸盐或其中间体。 发明概述
本发明提供了制备和结晶药物化合物的氢卤化物或其中间体的新方 法。按照该方法，可以以可靠的方式获得具有良好收率和由确定晶体结构 组成的纯形式的氢卣化物。本发明的方法尤其充分适合于工业化应用。
特别地，本发明涉及制备有机胺的晶体氢囟酸盐的方法，其中将三烷 基甲硅烷基卣化物加入到在溶剂中的有机胺中，所述的有机胺为游离碱或 酸加成盐形式，其中酸加成盐的共轭酸弱于氢卣酸。
进一步涉及盐酸莫西沙星二氯甲烷溶剂合物、盐酸莫西沙星的新的无
水形式IV、盐酸莫西沙星硝基曱烷溶剂合物、盐酸莫西沙星乙酸溶剂合物、 包括有效量的莫西沙星HCI的无水形式IV或莫西沙星HCI的乙酸溶剂合 物的药物组合物、盐酸利奈唑胺的新晶型，盐酸普拉格雷乙腈溶剂合物和 盐酸雷洛昔芬四氢呋喃溶剂合物，所有新的溶剂化物或盐均可通过本发明 的方法获得。本发明进一步涉及三烷基甲硅烷基囟化物在有机胺的晶体氢 卣酸盐的制备的方法中的用途。
附图简述


图1A:无水盐酸吗替麦考酚酯的X-射线粉末衍射图。
图1B:无水盐酸吗替麦考酚酯的红外光镨。
图1C:无水盐酸吗替麦考酚酯的DSC曲线。
图2A:盐酸文拉法辛晶型I的X-射线粉末衍射图。
图2B:盐酸文拉法辛晶型I的红外光谱。
图3A:盐酸文拉法辛晶型II的X-射线粉末衍射图。
图3B:盐酸文拉法辛晶型II的红外光谱。
图4A:盐酸舍曲林晶型II的X-射线粉末衍射图。
图4B:盐酸舍曲林晶型II的红外光i普。
图5A:盐酸舍曲林晶型I的X-射线粉末衍射图。图5B:盐酸舍曲林晶型I的红外光i脊。
图6A:盐酸多奈哌齐晶型II的X-射线粉末衍射图。
图6B:盐酸多奈哌齐晶型II的红外光谱。
图7A:盐酸多奈哌齐晶型III的X-射线粉末衍射图。
图7B:盐酸多奈哌齐晶型III的红外光i昝。
图8A:盐酸特比奈芬的X-射线粉末衍射图。
图8B:盐酸特比奈芬晶型的红外光i普。
图9A:盐酸西那卡塞特的X-射线粉末衍射图。
图9B:盐酸西那卡塞特的红外光i普。
图10A:氢溴酸西酞普兰的X-射线粉末衍射图。
图10B:氢溴酸西酞普兰的红外光"i普。
图11A:盐酸阿立哌唑晶型A的X-射线粉末衍射图。
图11B:盐酸阿立哌唑晶型A的红外光谱。
图12A: —盐酸普拉克索的X-射线粉末衍射图。
图12B: —盐酸普拉克索的红外光i普。
图13A:盐酸莫西沙星二氯甲烷溶剂合物的X-射线粉末衍射图。
图13B:盐酸莫西沙星二氯甲烷溶剂合物的红外光"i脊。
图13C:盐酸莫西沙星二氯甲烷溶剂合物的'H-NMR光谱(DMSO-d6，
TMS)。
图14A:无水盐酸莫西沙星晶型IV的X-射线粉末衍射图。 图14B:无水盐酸莫西沙星晶型IV的红外光谱。 图15A:盐酸莫西沙星乙酸溶剂合物的X-射线粉末衍射图。 图15B:盐酸莫西沙星乙酸溶剂合物的红外光谱。
图16C:盐酸莫西沙星乙酸溶剂合物的1H-NMR光语(DMSO-d6， TMS)。
图16A:盐酸莫西沙星硝基甲烷溶剂合物的X-射线粉末衍射图。
图16B:盐酸莫西沙星硝基甲烷溶剂合物的红外光谙。
图16C:盐酸莫西沙星硝基甲烷溶剂合物的1H-NMR光i普(DMSO-d6，
TMS)。图17A:盐,洛西汀的X-射线粉末衍射图。
图17B:盐酸度洛西汀的红外光语。
图18A:盐酸利奈唑胺的X-射线粉末衍射图。
图18B:盐酸利奈唑胺的红外光谦。
图19A:盐酸美金刚胺的X-射线粉末衍射图。
图19B:盐酸美金刚胺的红外光谱。
图20A:盐酸利莫那班晶型I的X-射线粉末衍射图。
图20B:盐酸利莫那班晶型I的红外光i普。
图21A:盐酸氯吡格雷晶型I的X-射线粉末衍射图。
图21B:盐酸氯吡格雷晶型I的红外光谱。
图22A:氢溴酸氯吡格雷晶型A的X-射线粉末衍射图。
图22B:氢溴酸氯吡格雷晶型A的红外光谱。
图23A:盐酸普拉格雷晶型B的X-射线粉末衍射图。
图23B:盐酸普拉格雷晶型B的红外光谱。
图24A:盐酸普拉格雷乙腈溶剂合物的X-射线粉末衍射图。
图24B:盐酸普拉格雷乙腈溶剂合物的红外光谱。
图25A:盐酸雷洛昔芬晶型A的X-射线粉末衍射图。
图25B:盐酸雷洛昔芬晶型A的红外光语。
图26A:盐酸雷洛昔芬四氢呋喃溶剂合物的X-射线粉末衍射图。
图26B:盐酸雷洛昔芬四氢呋喃溶剂合物的红外光i普。
图27A: 二盐酸奥氮平晶型I的X-射线粉末衍射图。
图27B: 二盐酸奥氮平晶型I的红外光谱。
图28A:氢溴酸达非那新的X-射线粉末衍射图。
图28B:氢溴酸达非那新的红外光镨。
图29A:无定形形式的盐酸西格列汀e的X-射线粉末衍射图。图29B:无定形形式的盐酸西格列汀e的红外光谱。
图30A: 二盐酸伐地那非的X-射线粉末衍射图。
图30B: 二盐酸伐地那非的红外光谱。图31A:盐g洛替尼晶型A的X-射线粉末衍射图。图31B:盐^洛替尼晶型A的红外光谱。
发明详述
本发明涉及如下发现三烷基甲硅烷基卣化物极为充分地适合于制备碱性药物物质的氢卣酸盐或碱性中间体的氢卣酸盐，尤其是在需要无水条件的情况中和/或在必须制备纯形式的充分确定晶体结构的盐的情况中。
本发明由此涉及制备有机胺的结晶卣化物的方法，其中将三烷基曱硅烷基卣化物加入到在溶剂中的有机胺中，所述的有机胺为游离碱或酸加成的盐形式，其中^^成盐的共轭酸弱于氢囟酸。
比至少一当量的质子溶剂的组合。
质子溶剂为可曱硅烷基化的溶剂，即它们在加入到三烷基甲硅烷基卤化物中时具有在原位生成的能力。合适的质子溶剂为，例如脂族醇类或芳族醇类，硅烷醇类，能够烯醇化的酮类或脂族或芳族碳酸。非质子溶剂为对能够溶解或悬浮胺或指向形成氢卣化物确定晶体结构的甲硅烷基化而言为惰性的溶剂。
合适的非质子溶剂为，例如酯，尤其是乙酸乙酯；腈类，尤其是乙腈；酮，尤其是丙酮；醚类，尤其是叔丁基甲基醚；卣代溶剂，尤其是二氯甲烷；芳族溶剂，尤其是甲苯；烷类，尤其是己烷；和硝基烯类，尤其是硝基甲烷。
本发明含义内的有机胺为有机化合物，其包含伯、仲、叔或季氨基和三个以上碳-碳键并且具有大于80Da的分子量，优选具有100Da - 5000Da的分子量。
在一个实施方案中，本发明的方法包括下列步骤
(a) 优选通过搅拌溶解有机胺的游离碱或将其悬浮；将有机胺的游离碱溶于或悬浮于质子溶剂中，
(b) 加入三烷基甲硅烷基卣化物，
13(C)使结晶(有机胺的氢卣酸盐)的晶体形成，和(d)收集形成的结晶。
在本发明优选的实施方案中，该方法用于生产盐酸莫西沙星乙酸溶剂
合物、氢溴酸西酞普兰、氢溴酸氯吡格雷(clopidrogel)、盐酸雷洛昔芬晶型A或盐酸厄洛替尼晶型A，例如如下文进一步详细描述。
在步骤(b)中，使卣代硅烷作为甲硅烷基化试剂即刻与推定为质子溶剂反应，由此在原位生成氢卣酸，并且生成的HC1、 HBr或HI将游离碱转化成氢卣酸盐。
步骤(d)可以通过本领域中任意合适的方法，例如通过过滤来进行。
优选的三烷基甲硅烷基卣化物为三个烷基残勤目同的那些，特别是其中它们为甲基、乙基、丙基、丁基或异丙基。最优选的三烷基甲硅烷基卤化物为三甲基氯硅烷、三曱基溴硅烷和三甲，硅烷。
作为在本发明中使用的术语"质子溶剂，，包括为溶剂混合物的溶剂系统，其中质子溶剂的总量与加入的有机胺相比大于一摩尔当量，特别是其中质子溶剂的总量约为加入的有机胺的一摩尔当量。
在步骤(a)使用的优选质子溶剂为含羟基或羧基的溶剂。特别优选的溶剂为芳族或脂族醇类、硅烷醇类、能够烯醇化的酮类或芳族或脂族碳酸或为其混合物的溶剂系统。
更优选的质子溶剂为Cl-C6烷基醇类，如甲醇、乙醇、2-丙醇(异丙醇)、丁醇(诸如正-丁醇和异丁醇)；或C1-C6烷基羧酸，特别是甲酸或乙酸。
可以使用本领域公知的方法进行氢卣化物的后处理和分离，包括干燥。
在另一个实施方案中，制备有机化合物的氢卤酸盐的方法包括下列步
骤
a) 将有机胺的游离碱溶于非质子溶剂而形成溶液或搅拌该游离碱在非质子溶剂中的混悬液，
b) 向在步骤a)中形成的溶液或混悬液中加入至少一当量，特别是加入约一当量的质子溶剂，特别是其中优选的质子溶剂如上述所定义，
c) 用至少一当量的三烷基曱硅烷基卣化物，特别是用如上述所定义的优选三烷基囟化物处理步骤b)的溶液或混悬液而形成相应的氢囟酸盐，
d) 使有机胺的氢囟酸盐结晶形成，和
e) 收集形成的结晶。
可以通过本领域中任意合适的方法，例如通过过滤进行步骤e)。
在本发明优选的实施方案中，该方法用于例如生产盐酸舍曲林晶型II、盐酸阿立哌唑(aripirazol)、普拉克索一盐酸盐、盐酸美金刚胺、盐酸利莫那班晶型I、盐酸氯吡格雷晶型I、氢溴酸氯吡格雷晶型A、盐酸普拉格雷晶型A、盐酸普扭洛雷乙腈溶剂合物、盐酸雷洛昔芬四氢呋喃半溶剂合物、二盐酸奥氮平晶型I、氢溴酸达非那新、盐酸西格列汀或二盐酸伐地那非，例如在下文中进一步详细描述。
当使用非质子溶剂时，有机胺的游离碱自身可以与三烷基闺化物反应而形成甲硅烷基化卣化氢，并且此后透过添加一个或多个当量的质子阶梯的溶剂，如乙醇水解该甲硅烷基化产物。因此，步骤b)和c)的次序可逆。此外，可以首先将三烷基囟化物与质子溶剂混合而生成氢囟酸且然后将该混合物加入到溶解或悬浮的有机胺中。
在另 一个实施方案中，制备有机化合物的氢卤酸盐的方法包括下列步
骤
(a) 在溶剂中溶解、悬浮或生成所述有机胺的酸加成盐；
(b) 加入三烷基甲硅烷基卣化物，
(c) 使有机胺的氢卣酸盐结晶形成，和
(d) 收集形成的结晶。
步骤d)可以通过本领域中任意合适的方法，例如通过过滤进行。在本发明的优选实施方案中，该方法用于例如生产盐酸舍曲林晶型II、盐酸雷洛昔芬晶型A或盐酸雷洛昔芬四氢呋喃半溶剂合物，例如如下文中
进一步详细描述。
在步骤(a)中，可以通过将有机物加入到碱在溶剂中的溶液或混悬液中在原位生成有机胺的酸加成盐。
用于生成胺的有机酸盐的有机酸应弱于盐酸且优选自取代或未被取代的链烷酸、芳族羧酸、二羧酸或柠檬酸，特别优选乙酸。
优选在步骤(a)中，通过将酸加入到有机胺的溶液或淤浆中在原位生成有机胺的酸加成盐，所述的共辄酸弱于盐酸且优选有机酸。
在本发明优选的实施方案中，该方法用于例如生产无水结晶形式的盐酸吗替麦考酚酯、盐酸文拉法辛晶型I、盐酸文拉法辛晶型II、盐酸舍曲林晶型II、盐酸多奈哌齐晶型III、盐酸特比奈芬、盐酸西那卡塞特、盐酸莫西沙星二氯曱烷溶剂合物、盐酸莫西沙星硝基甲烷溶剂合物、盐酸莫西沙星乙酸溶剂合物、氢溴酸西酞普兰、盐晚变洛西汀或盐酸利奈唑胺，例3口:ft口下文进一步详细描述。
迄今为止盐酸盐因易于利用和生理耐受性而成为最频繁选择的碱性药物盐，并且所有药物盐中约一半为盐酸盐，并且在下面的段落中用作所有氬卣酸盐的实例。
盐酸盐的形成有时确实需要严格的无水条件，且尤其是在此情况中，有利的是使用三烷基曱硅烷基氯在原位生成盐酸并且如上所述诱导盐形成。在其它情况下形成盐酸盐需要相对于有机胺而言确定的化学计算的HC1，它极易于通过使用如上所述的三烷基甲硅烷基氯获得。尽管仅需要氢卣酸在溶剂中的确切量，但是使用三烷基曱硅烷基卣化物为比通过来自钢瓶中的无水气体制备溶液更为便利和更好的方法。
换句话说，在本发明的方法中使用三烷基曱硅烷基鹵化物在原位生成氢囟酸能够极为良好地控制氢卣酸和有机胺在盐形成过程中的化学计量比。这在存在两种或多种有机胺的氢囟化物，例如一氢卣化物和二氢卣化物时特别有利，因为在此情况中，选择生成的氢卤酸的量可以使方法定向于获得所需的氢闺化物。例如，如果需要获得一氢卤化物，而且还存在竟争性的二氢卣化物，那么可以限制加入的三烷基甲硅烷基卣化物的量，以便仅在原位生成一摩尔当量的氢卣酸，且由此趋向于生成结晶化的一氢卣化物。
本发明方法的另一个优点在于它还可以在实际上无水的情况下操作，以便有机胺氢卣酸盐的无水形式变成可得到。此外，由于添加三烷基曱硅
16烷基闺化物为极为稳健的步骤并且可以在宽温度范围内进行且与各种溶剂系统相容，所以添加三烷基甲硅烷基卣化物大部分时间可以在已知为获得
所需晶型最佳的那些确定条件下进^f亍。例如，如果已知药物x的一盐酸盐
的多晶型物A可在低温下的溶剂Y中获得，而同一一盐酸盐的多晶型物B可在环境温度下的溶剂Z中获得，那么易于选择如下条件使得所需的晶型为A或B晶型，确切的原因在于三烷基甲硅烷基卣化物的添加步骤的稳健性质使得这种结晶条件的选择成为可能。
在另一个实施方案中，本发明的方法用于生成含伯、仲、叔或季M的药物氢卣化物，特别是其中所述的药物选自抗抑郁药，如5-羟色胺再摄取抑制剂舍曲林、度洛西汀、文拉法辛或西酞普兰；益智药，如特别是多奈哌齐；抗精神病药物，如特别是精神安定药阿立哌唑和5-羟色胺/多巴胺拮抗剂奥氮平；肌肉松弛药，如特别是解痉药美金刚；免疫抑制剂，如特别是吗替麦考酚酯；抗真菌药，如特别是特比萘芬；抗菌药，特别是喹诺
酮，如，例如莫西沙星或噁唑烷酮利奈唑胺；拟钙剂(a calcimimetic agent)，如特别是西那卡塞特；多巴胺激动药，如特别是D2-受体激动剂普拉克索；减肥药，如利莫那班；抗血栓形成药，如特别是氯吡格雷和普拉格雷；抗骨质疏^^药，如雷洛昔芬；解痉药，如达非那新；用于治疗男性勃起功能障碍的药，如特别是伐地那非；抗糖尿病药，如特别是DPP-IV抑制剂西格列汀；和抗肿瘤药，如厄洛替尼。
在另一个实施方案中，本发明涉及通过本发明的方法制备无水结晶盐酸吗替麦考酚酯，特别是包括下列步骤的方法
a) 将吗替麦考酚酯碱溶于乙酸乙酯、乙腈或丙酮，特别是溶于乙酸乙酯，
b) 加入乙酸，特别是1.0 -约1.5当量的乙酸，和c)用三甲硅烷基烷基氯硅烷，特别是用约1.0-约1.5当量的三甲基氯硅烷处理该溶液。
由于使用该方法，无水盐酸吗替麦考酚酯沉淀并且可以以超过97%的收率分离。结晶产物的FT-IR、 DSC和XRPD数据相当于WO 95/07902中所示的IR、 DSC和X-射线晶体学数据。WO 95/07902中披露了无水盐酸吗替麦考酚酯在溶解度方面具有超过一水化物盐形式2倍的增加，同时具有一水化物盐形式的稳定性。本方法避免了一水化物盐酸盐形成，因此 避开了对加热盐酸吗替麦考酚酯一7jC化物以制备无水形式的需求。
在另一个实施方案中，本发明涉及通过本发明的方法，特别是制备纯 形式的盐酸文拉法辛晶型I或晶型II的方法制备盐酸文拉法辛，其中在该 方法的过程中不使用气态氯化氢。
在优选的实施方案中，本发明涉及制备盐酸文拉法辛晶型I的方法，
该方法包括下列步骤a)将文拉法辛碱溶于乙酸乙酯，b)加入乙酸，特别 是加入1.0-约1.5当量的乙酸，和c)用约1.0-约1.5当量的三曱基氯硅烷 处理该溶、液。
通过该方法无水盐酸文拉法辛晶型I沉淀并且可以以超过89%的收率 分离。结晶产物的XRPD数据相当于WO 02/45658(Teva)中所示晶型I的 X-射线晶体学数据和WO 02/36542(Ciba)中所示的晶型B的X-射线晶体学 数据。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及制备盐酸文拉法辛晶型II的 方法，该方法包括下列步骤a)将文拉法辛碱溶于作为溶剂的丙酮或乙腈， b)加入乙酸，特别是加入1.0 -约1.5当量的乙酸，和c)用约1.0 -约1.5当 量的三甲基氯硅烷处理该溶液。通过该方法获得无水盐酸文拉法辛晶型II。 结晶产物的XRPD数据相当于WO 02/45658(Teva)中所示晶型II的X-射 线晶体学数据和WO 02/36542(Ciba)中所示的晶型C的X-射线晶体学数 据。
在另 一个实施方案中，本发明涉及通过本发明的方法制备盐酸舍曲林 晶型II。盐酸舍曲林晶型II为亚稳形式并且通常通过使盐酸舍曲林从有机 溶剂中快速结晶生产。然而，晶型II的优先形成取决于不易于控制的结晶 快速程度。因此，对盐酸舍曲林晶型II的制备存在需求。本发明的方法能 够以简便方式工业化地制备这种纯晶型形式的亚稳形式的晶型II。因此本 发明还涉及盐酸舍曲林晶型II，其中不具有可检测水平的舍曲林晶型I， 即低于1.0%的晶型I，特别是低于0.5%的晶型I，正如才艮据例如在14.9 和26.3 2e处不存在单独的晶型I的合适的XRPD峰特征所确定的。
18因此，本发明在一个实施方案中涉及制备盐酸舍曲林晶型II的方法，
包括
a) 将舍曲林游离碱溶于非质子溶剂，例如丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基 酮或乙腈，
b) 将1.0 -约1.5当量的质子溶剂，如正-丁醇或乙酸加入到步骤a)的溶液中，
c) 用三烷基甲硅烷基氯，例如三甲基氯硅烷处理步骤b)的溶液。
同时加入三甲基氯硅烷或可以分成两部分或多部分加入或可以递增加 入。与三曱基氯珪烷的反应可以在舍曲林可溶的任意温度下进行。在作为 溶剂的乙腈中，反应一般在约20 - 80。C的温度且更一般地在约20 - 50。C 的温度下进行。在作为溶剂的甲基异丁基酮中，反应一般在约50-100°C 的温度且更一般地在约80°C的温度下进行。 一般以约1 -约2当量的三甲 基氯珪烷/当量舍曲林的量加入三甲基氯硅烷。 一般性以与所用三甲基氯硅 烷的量相当的量加入在步骤b)中的质子溶剂。在加入三甲基氯硅烷后，将 该反应混合物放置能够紧密混合的时间段。
本发明在另一个优选的实施方案中涉及使用舍曲林的有机盐制备盐酸 舍曲林晶型II的方法，包括
a) 搅拌舍曲林的有机盐，例如扁桃酸盐或草酸盐在非质子溶剂，例如甲基 乙基酮、甲基异丁基酮或乙腈中的混悬液，
b) 用三烷基甲硅烷基氯，例如三曱基氯硅烷处理该混悬液。
在作为溶剂的甲基乙基酮中，与三甲基氯硅烷的反应一般在约50-80°C的温度下进行，而在作为溶剂的甲基异丁基酮中，反应一般在约50 -100。C的温度且更一般地在约80。C的温度下进行。在作为溶剂的乙腈 中，与三甲基氯硅烷的反应甚至可以在环境温度下进行。
一般以约1-约2当量的三甲基氯硅烷/当量有机盐且更一般地以l，l 当量/当量有机盐的量加入三甲基氯硅烷。
本发明进一步涉及制备盐酸舍曲林晶型I的方法，包括:a)在室温下将 舍曲林游离碱溶于异丙醇，和b)用三甲基氯硅烷处理该溶液。
本发明进一步涉及本发明制备无水盐酸多奈哌齐的方法。根据选择溶
19剂的不同，可以制备盐酸多奈哌齐晶型II或晶型III。
在第一个实施方案中，这是一种制备盐酸多奈哌齐晶型II的方法，包
括
a) 将多奈哌齐游离碱溶于乙酸乙酯、二甲氧基乙烷或甲基异丁基酮，
b) 加入至少一当量的质子溶剂，例如正-丁醇或乙酸，
c) 用至少一当量的三甲基氯硅烷处理该溶液，
d) 分离盐酸多奈哌齐晶型II。
在第二种实施方案中，这是一种制备无水盐酸多奈哌齐晶型III的方
法，其中将丙酮或乙腈用作溶剂。结晶产物盐酸多奈艰齐晶型II和盐酸多 奈哌齐晶型III的XRPD数据相当于如WO 97/46527(Eisai)中所示的晶型 II和晶型III的X射线晶体学数据。
本发明进一步涉及按照本发明方法制备盐酸特比奈芬、盐酸西那卡塞 特、盐酸度洛西汀、盐酸美金刚胺和普拉克索一盐酸盐的方法，该方法优 选包括
a) 将特比萘芬、西那卡塞特、度洛西汀、美金刚或普拉克索的游离碱溶于 非质子溶剂，
b) 加入至少一当量的质子溶剂，例如乙酸或醇，如甲醇或正-丁醇，
c) 用至少一 当量的三甲基氯硅烷处理该溶液。
在上述方法中，可以将特比萘芬溶于例如非质子溶剂，如丙酮、乙腈 或叔丁基甲基醚，可以将西那卡塞特溶于例如非质子溶剂，如乙腈或乙酸 乙酯，并且可以将普拉克索溶于例如非质子溶剂，如乙腈。
结晶产物盐酸特比奈芬的XRPD数据相当于E. Tedesco等在 CrystEngComm， 2002， 4(67)， 393-400中公布的X-射线晶体学数据。西 那卡塞特盐酸盐结晶的X-射线粉末衍射图特征如图9A中所示并且普拉克 索盐酸盐结晶的X-射线粉末衍射图特征如图12A中所示。此外，西那卡塞 特盐酸盐结晶的特征还在于如图9B中所示的典型红外光谱并且普拉克索 一盐酸盐结晶的特征在于如图12B中所示的典型红外光谱。度洛西汀盐酸 盐结晶的X-射线粉末衍射图特征如图18A中所示并且盐酸美金刚胺的X-射线粉末衍射图特征如图20A中所示。此外，度洛西汀盐酸盐结晶的特征 还在于如图18B中所示的典型红外光i普并且盐酸美金刚胺结晶的特征在于 如图19B中所示的典型红外光镨。
本发明还涉及通过如上所述的一般方法制备氢溴酸西酞普兰的本发明 方法。本发明在一个实施方案中涉及制备氢溴酸西酞普兰的方法，包括将 西酞普兰游离碱溶于质子溶剂，如醇，即甲醇或异丙醇，并且加入1.0-约 1.5当量的三甲基溴硅烷。
本发明在另一个实施方案中涉及制备氢溴酸西酞普兰的方法，包括
a) 将西酞普兰游离碱溶于非质子溶剂，如乙酸乙酯、丙酮或乙腈，
b) 加入至少 一 当量且特别是约 一 当量的质子溶剂，如正-丁醇或乙酸，
c) 用至少一当量且特别是约一当量的三甲基溴硅烷处理该溶液，
d) 分离氢溴酸西酞普兰。获得氢溴酸西酞普兰结晶。氢溴酸西酞普兰结晶 的X-射线粉末衍射图的特征如图10A中所示并且典型红外光谱如图10B 中所示。
本发明还涉及本发明制备盐酸阿立哌唑晶型A的方法，该方法优选包括
a) 将阿立哌唑游离碱溶于非质子溶剂，例如二氯甲烷，
b) 加入至少一当量且特别是加入约一当量的质子溶剂，如正-丁醇或乙酸，
c) 用至少一当量、且特别是加入约一当量的三甲基氯硅烷处理该溶液，
d) 分离盐酸阿立p底唑晶型A。
盐酸阿立p底唑结晶产物的XRPD数据相当于如WO 2004/083183(Hetero Drugs Ltd.)中所示晶型A的X-射线晶体学数据。
可以将利莫那班悬浮于例如乙腈或溶于乙酸乙酯并且在加入至少一当 量的曱醇和三甲基氯硅烷后，获得晶型I的利莫那班盐酸盐。盐酸利莫那 班晶型I的X-射线粉末衍射图如图20A中所示。它在10.4, 14.4， 17.8， 19.2， 20.8, 21.9, 22.2， 26.4， 26.9， 28.7和28.5度的29显示出主峰。盐 酸利莫那班晶型I的红外光i普如图20B中所示。盐酸利莫那班晶型I相当 于按照EP 0656354(Sanofi)的实施例3制备的产物，其中将利莫那班溶于乙醚并且逐步加入HC1气体在乙醚中的饱和溶液。
可以例如通过将一当量的乙酸和三甲基氯珪烷加入到氯吡格雷碱在乙 酸乙酯中的溶液中获得晶型I的盐酸氯吡格雷。如果将丙酮或乙腈用作溶 剂，那么加入反溶剂，如二异丙基醚以便沉淀盐酸氯吡格雷的晶型I。在 一个优选的实施方案中，将氯吡格雷碱溶于曱苯，加入一当量的曱醇并且 用三甲基氯硅烷处理该溶液。在添加三甲基氯硅烷后，在室温下将松散沉 淀搅拌一定时间期限以便能够转化成盐酸氯吡格雷晶型I。
可以例如通过将至少一当量的乙酸和三曱基氯硅烷加入到普拉格雷碱 在丙酮中的溶液中获得盐酸普拉格雷晶型B。盐酸普拉格雷晶型B的 XRPD图如图23A中所示并且红外光镨如图23B中所示。特征红外吸收带 如US 6693115中的实施例3、 4和6中所报导存在于1758和1690 cm-l。
本发明进一步涉及新的盐酸普拉格雷乙腈溶剂合物，其可以通过在 8.3， 13.8， 16.2， 18.8， 23.8, 25.4和26.8度的20包含峰的X-射线粉末衍 射图表征。盐酸普拉格雷乙腈溶剂合物的X-射线粉末衍射图的实例如图 24A中所示。盐酸普拉格雷乙腈溶剂合物的特征还可以在于如图24B中所 示的典型红外光i普。特征带存在于1760、 1720、 1499、 1210和775 cm-l。 盐酸普扭洛雷乙腈溶剂合物能够进行有效的纯化步骤。
可以优选通过本发明的方法制备盐酸普拉格雷乙腈溶剂合物，包括下 列步骤
a) 将普拉格雷溶于乙腈，
b) 加入至少一当量的质子溶剂，如乙酸，
c) 用至少一当量的三甲基氯硅烷处理该溶液，
d) 分离盐酸普拉格雷乙腈溶剂合物。
在风干条件下，盐酸普拉格雷乙腈溶剂合物为稳定的并且不会去溶剂 化。它具有与1H-NMR光谱(DMSO-d6， TMS)相同的1H-NMR光谱。特 别地，它在2. ppm(s， 3H)具有特征峰，相当于约1 mol乙腈/mol物质。
可以例如通过将至少一当量的甲醇和三曱基氯硅烷加入到西格列汀碱 在二氯甲烷和乙醚的混合物中的溶液中获得无定形形式的盐酸西格列汀。无定形盐酸西格列汀的XRPD图如图29A中所示并且红外光谱如图29B 中所示。特征红外吸收带存在于cm-l。
本发明还涉及制备氢溴酸氯吡格雷晶型A的方法，通过如上所定义的 一般方法来进行，该方法包括将氯吡格雷游离碱溶于质子溶剂，如醇，即 甲醇或异丙醇，并且添加1.0 -约1.5当量的三甲基溴硅烷。
或者，制备氢溴酸氯吡格雷晶型A的方法为本发明的方法，该方法包
括
a) 将氯吡格雷的游离碱溶于非质子溶剂，如乙酸乙酯，
b) 加入至少一当量的质子溶剂，如乙酸，
c) 用至少一 当量的三曱基溴硅烷处理该溶液，
d) 分离氢溴酸氯吡格雷晶型A。
结晶氢溴酸氯吡格的特征性X-射线粉末衍射图A如图22A中所示， 并且典型红外光镨如图22B中所示。
本发明进一步涉及本发明制备盐酸雷洛昔芬晶型A的方法。在一个优 选的实施方案中，制备盐酸雷洛昔芬晶型A的方法包括
a) 搅拌雷洛昔芬游离碱在质子溶剂，如乙醇中的混悬液，
b) 用三曱基氯硅烷处理该混悬液。
或者，制备盐酸雷洛昔芬晶型A的方法包括
a) 搅拌雷洛昔芬有^L盐，如乳酸盐在质子溶剂，如乙醇或在非质子溶剂， 如甲基异丁基酮或乙腈中的混悬液，
b) 用三甲基氯珪烷处理该混悬液。
在作为溶剂的甲基异丁基酮中，与三甲基氯硅烷的反应一般在约 100。C温度下，在作为溶剂的乙腈中进行，与三曱基氯硅烷的反应一般在 环境温度下进4亍。
盐酸雷洛昔芬晶型A的特征性X-射线粉末个;f射图A如图25A中所示， 并且典型红外光i普如图25B中所示。
本发明还涉及新的含四氢呋喃的盐酸雷洛昔芬半溶剂合物，其可通过 在13.6， 16.6, 17.7, 18.9， 19.2， 19.5， 21.2和23.6度的20包含峰的X-
23射线粉末衍射图表征。含四氢呋喃的盐酸雷洛昔芬半溶剂合物的x-射线粉
末衍射图的实例如图26A中所示。含四氢呋喃的盐酸雷洛昔芬半溶剂合物 还可以通过如图26B中所示的典型红外光谱表征。特征带存在于1651、 1595、 1226、 1165、 838和815 cm-l。含四氩吠喃的盐酸雷洛昔芬半溶剂 合物能够进行更有效和/或有效的用于雷洛昔芬生产的纯化步骤。
本发明还涉及本发明制*四氢呋喃的盐酸雷洛昔芬半溶剂合物的方 法，包括下列步骤
a) 搅拌雷洛昔芬游离碱在四氢呋喃中的混悬液，
b) 将1.0 -约1.5当量的质子溶剂，如甲醇加入到步骤a)的混悬液中，
c) 用三甲基氯硅烷处理步骤b)的混悬液，
d) 分离盐酸雷洛昔芬的四氢呋喃半溶剂合物。
制备含四氢呋喃的盐酸雷洛昔芬半溶剂合物的方法的可选择实施方案 为使用雷洛昔芬有机盐的方法，包括
a) 搅拌雷洛昔芬有机盐，如乳酸盐在四氢呋喃中的混悬液，
_ 、 rn—Tft A <^ 一l '-， 、1 、0曰 、JV
b) 用二 T吞孰祖阮;^C理该》比思收，
c) 分离含四氢呋喃的盐酸雷洛昔芬半溶剂合物。
在风干条件下，盐酸雷洛昔芬THF半溶剂合物为稳定的并且不会去溶 剂化。它具有与lH-NMR光谱(DMSO-d6, TMS)基4^目同的1H-NMR光 谱。
本发明进一步涉及本发明制备无水二盐酸伐地那非的方法，该方法包
括
a) 将伐地那非碱溶于非质子溶剂或例如，如EP 1049695实施例10中所述 的乙醚和二氯甲烷的溶剂混合物，
b) 加入至少两当量的质子溶剂，如甲醇，
c) 用至少两当量的三曱基氯硅烷处理该溶液，
d) 分离无水二盐酸伐地那非。
无水二盐酸伐地那非的特征性X-射线粉末衍射图如图30A中所示并 且典型红外光谱如图30B中所示。
24本发明进一步涉及本发明制备盐g洛替尼晶型A的方法，该方法包 括将厄洛替尼碱悬浮于异丙醇中并且在室温下用至少一当量的三甲基氯珪 烷处理该混悬液。盐酸厄洛替尼晶型A的特征性X-射线粉末衍射图如图 31A中所示并且典型红外光谱如图31B中所示。结晶产物盐酸厄洛替尼晶 型A的XRPD数据相当于如US 2004/0162300(Hofmann-La Roche)中所示 晶型B的X-射线结晶学数据。
通过^f吏用本发明的方法，我们进一步发现盐酸莫西沙星二氯甲垸溶剂 合物通过在约14.6、 18.7、 21.9、 23.5和25.3度的29具有峰的X-射线粉末 衍射图表征。本发明由此还涉及盐酸莫西沙星二氯曱烷溶剂合物，特别是 其中盐酸莫西沙星与二氯甲烷的摩尔比约为1:1，特别是该溶剂合物在X-射线粉末衍射图中的约14.6， 18.7， 21.9, 23.5和25.3度的26显示出峰。 盐酸莫西沙星二氯甲烷溶剂合物的特征性X-射线粉末衍射图如图13A中 所示。盐酸莫西沙星二氯甲烷溶剂合物使得首次能够制备下述的盐酸莫西 沙星晶型IV。
盐酸莫西沙星二氯甲烷溶剂合物还可以通过在红外光谱的约2704 、 1720、 1434、 1311、 1272、 730和702 cm"处具有特征带表征，特别是由 如图13B中所示的典型红外光镨。
可以通过本发明的方法制备盐酸莫西沙星二氯甲烷溶剂合物，其包括 下列步骤
a) 将莫西沙星溶于二氯甲烷，
b) 加入至少一当量且特别是加入约一当量的质子溶剂，例如正-丁醇或乙 酸，
c) 用至少 一 当量且特别是通过添加约一 当量的三烷基氯硅烷，例如三甲基 氯珪烷处理该溶液，
d) 分离盐酸莫西沙星二氯甲烷溶剂合物。
在风干条件下，盐酸莫西沙星二氯甲烷溶剂合物为稳定的并且不会去 溶剂化。盐酸莫西沙星二氯甲烷溶剂合物的TGA在80 - 180°C下表现出 16。/。的质量损失，这相当于1 mol二氯甲烷/mol物质。本发明由此涉及盐
25酸莫西沙星二氯曱烷溶剂合物，它在80-180。C下表现出10%-20%且特 别是约16%的质量损失，这相当于约1 mol 二氯甲烷/mol物质。
盐酸莫西沙星二氯甲烷溶剂合物具有与如图13C中所示"H-NMR光谱 (DMSO-d6, TMS)基本上相同的'H-NMR光谱。特别地，它在5.77 ppm(s， 2H)具有特征峰，这相当于约1 mol 二氯甲烷/mol物质。
通过使用本发明的方法，我们进一步发现了盐酸莫西沙星硝基甲烷溶 剂合物。本发明由此还涉及这类溶剂合物，特别是其中盐酸莫西沙星与硝 基曱烷的摩尔比约为1:1。该溶剂合物可以进一步通过在约11.2、 14.7、 16.9、 20.4、 22.0、 22.6和23.4度的20具有峰的X-射线粉末衍射图表征，特别是 如图16A中所示的盐酸莫西沙星硝基曱烷溶剂合物特征性X-射线粉末衍 射图。盐酸莫西沙星硝基曱烷溶剂合物还可以通过在红外光语，特别是如 图16B中所示的典型红外光i普中的约2879、 1715、 1550、 1310和1032 cm 1 处的特征带表征。盐酸莫西沙星硝基甲烷溶剂合物能够进行更有效和/或有
效的用于莫西沙星生产的纯化步骤。
可以通过本发明的方法制备盐酸莫西沙星硝基甲烷溶剂合物，特别是 包括下列步骤
a) 将莫西沙星溶于硝基甲烷，
b) 加入至少一当量且特别是加入约一当量的质子溶剂，如正-丁醇或乙酸，
c) 用至少一当量且特别是通过加入约1当量的三甲基氯珪烷处理该溶液，
d) 分离盐酸莫西沙星硝基甲烷溶剂合物。
盐酸莫西沙星硝基曱烷溶剂合物具有基本上与如图16D中所示 ^-NMR光i普(DMSO-d6， TMS)相同的^-NMR光镨。特别地，它在4.4 ppm(s， 3H)具有特征峰，这相当于约1 mol硝基甲烷/mol物质。
本发明还涉及莫西沙星新的无水盐酸盐，在本文中称作晶型IV。特别 是在33%湿度水平下的干燥器中放置48小时时，晶型IV不会转化成盐酸 莫西沙星的含水形式。更具体地说，本发明涉及晶型IV，其通过在约10.0、 13.2、 15.3、 17.2和24.4度的2e处具有峰的X-射线粉末衍射图表征。盐酸 莫西沙星无水晶型IV的特征性X-射线粉末衍射图如图14A中所示。本发
26明还涉及晶型IV，其通过在约2704、 1720、 1434、 1312和1273 cm"处的 红外吸收带表征。盐酸莫西沙星晶型IV可以进一步通过显示出如图14B 所示的典型红外光谦表征。
可以优选通过经在约100。C下的真空中干燥使盐酸莫西沙星二氯甲烷 溶剂合物去溶剂化制备新的无水晶型IV。无水晶型IV表现出如US 5849 752(Bayer)中所述无水晶型II的较低吸湿性，并且吸湿性低于Chemi Spa 的专利申请WO 2005/054240中所述的无水晶型B,从而有利于其操作和/ 或储存。在将盐酸莫西沙星无水晶型IV在33%湿度水平下的干燥器中放 置48小时后，无水晶型IV不会转化成盐酸莫西沙星的含水形式。这一结 果通过未显示出改变的XRPD图和含水量仅从0.5%升至0.6%得以证实。 本发明还涉及包括晶型IV的药物组合物。
通过使用本发明的方法，我们进一步发现了盐酸莫西沙星乙酸溶剂合 物。本发明由此还涉及这类溶剂合物，特别是其中盐酸莫西沙星与乙酸的 摩尔比约为1:1。该溶剂合物可以进一步通过在约5.3、 7.6、 9.3、 15.2、 16.2、 18.8、 20.8、 26.6和27.7度的29处具有峰的X-射线粉末衍射图表征。在一 个优选的实施方案中，盐酸莫西沙星乙酸溶剂合物表现出基本上与如图 15A中所示相同的X-射线粉末衍射图。盐酸莫西沙星乙酸溶剂合物还可以 通过如图15B中所示的典型红外光"i普表征。盐酸莫西沙星乙酸溶剂合物的 示例性红外吸收带还可以在2707、 2289、 1736、 1421、 1308、 1246、 917 和757 cm—1处观察到。盐酸莫西沙星乙酸溶剂合物表现出良好的溶解性和/ 和稳定性。
可以通过如上述定义和所述的方法制备盐酸莫西沙星乙酸溶剂合物， 包括
a) 将莫西沙星溶于乙酸或乙酸和有机溶剂，如丙酮或乙腈的混合物，
b) 加入三甲基氯珪烷，
c) 分离盐酸莫西沙星乙酸溶剂合物。
盐酸莫西沙星乙酸溶剂合物具有基本上与如图15C中所示iH-NMR光 镨(DMSO-d6， TMS)相同的iH-NMR光谱。特别地，它在1.9 ppm(s， 3H)具有特征峰，这相当于约1 mol乙^/moI物质。本发明还涉及包括本发明 盐酸莫西沙星乙酸溶剂合物的药物組合物。
本发明还涉及制备盐酸利奈唑胺的方法，优选包括将质子溶剂，如正-丁醇或乙^i口入到利奈唑胺在有机溶剂，如丙酮或乙腈这样的溶液中并且 用三甲基氯珪烷处理该混合物。
本发明还涉及结晶盐酸利奈唑胺。盐酸利奈唑胺可以通过例如在 XRPD图中的约13.9、 18.2、 19.1、 23.0和27.2度的20值处的特征峰表征。 结晶盐酸利奈唑胺的X-射线粉末衍射图特征如图19A中所示并且典型红 外光谱如图19B中所示。正如图19A中所示，盐酸利奈唑胺在XRPD图 中的约13.9、 18.2、 19.1、 23.0和27.2度的20值处表现出特征峰。令人意 外的是，已经发现这种盐酸盐是稳定的，其中的某些未基于利奈唑胺的化 学结构预测到。盐酸利奈唑胺能够进行药物组合物的生产。
如上所述，本发明能够细调在结晶溶液中生成的氢卣酸的量、生成所 述氢卣酸的速度-例如通过控制添加三烷基甲硅烷基卣化物的速率和生成 氢卣酸的条件-例如通过调整用于获得有机胺的所需盐(例如一-或二氢卤 酸盐)或有机胺的氢卣酸盐的所需多晶型物所必需的温度、溶剂组成或额外 参数。因此，本发明涉及三烷基甲硅烷基卣化物在制备有机胺的结晶氢卣 化物中的应用。如果有机胺的结晶氢卣化物为所述有机胺中几种公知氢卣 化物中所需的氢卣化物，那么这种应用特别有利，例如在这类情况中，需 要药物的一盐酸盐结晶，而存在或还存在该药物的二-或三-盐酸盐。使用 将HC1气体添加到结晶混合物中的常规技术在控制加入的HC1量方面并不 困难，但使用常规技术在结晶条件的选择上不允许有相同的灵活性，并且 使用常规技术更难以控制。
额外的优点在于氢卣酸可以基本上在无7JC存在下或至少仅有少量7K存 在下生成。因此，有机胺类的结晶氢卣化物的无水形式变得易于得到。因 此，本发明还涉及三烷基卤化物在制备有机胺的无水氢卤酸盐结晶中的用 途。
此外，在基本上无水存在下生成可控量的氢卣酸使得有机胺类的溶剂
28合物易于得到，而它们不会在有7K存在下形成，例如热力学稳定性低于相 应水化物的溶剂合物。因此，本发明还涉及三烷基鹵化物在制备有机胺的 氢卣化物结晶的溶剂合物，特别是在制备无水溶剂合物中的用途。
对本领域技术人员显而易见的是用于这些用途的优选的三烷基甲硅烷 基囟化物、优选的有机胺类和优选的条件如描述本发明方法的上文所定义。
下列实施例例证，但不限定本发明的范围。无论何时使用，室温均表
示在20 - 30。C的温度范围。 实施例
使用具有金刚石ATR-池的BRUKER Tensor 27 FTIR-光谱仪记录红
外光谱。
使用AXS-BRUKER X-射线粉末衍射仪D-8,应用下列获取条件记录 XRPD:管阳极Cu;发生器张力40 kV;发生器电流40 mA;开始角 2.0。 ？；终止角40.0。 ？；步长0.01。 ？；每步的时间2秒。
使用DSC 7(Perkin-Elmer， Norwalk, Ct.， USA)，应用Pyris2.0软 件进行差示扫描量热法(DSC)。将样品称入25 ^tl Al-Pans。将干燥氮气用 作净化气体(净化20 ml min-1)。
使用Brucker AM-300光谱仪记录1H-NMR光镨。
实施例1
盐酸吗替麦考酚酯无水晶型的制备
在室温下将2 g(4.61 mmol)吗替麦考酚酯碱溶于50 ml乙酸乙酯。在搅 掉下向该溶液中力口入0.3ml(1.2 equiv. )乙酸和0.7m1(1.2 equiv.)三曱基氯硅 烷。在室温下2分钟后，开始结晶。将该混悬液搅拌l小时并且过滤出沉 淀。用乙酸乙酯洗涤固体并且在室温下和真空中干燥而得到2.11g(97.6%) 的盐酸吗替麦考酚酯。
mp. = 157.2。C。
盐酸吗替麦考酚酯的XRD图如图1A中所示并且相当于具有如WO95/07902中所示X-射线晶体学数据的无水晶型。获得的红外光谱如图IB中所示。
盐酸吗替麦考酚酯的DSC在约159。C表现出吸热峰(约155°C的起始温度，参见图1C)。
实施例2
盐酸文拉法辛的制备
实施例2.a盐酸文拉法辛晶型I的制备
在室温下将0.4 g(1.44 mmol)文拉法辛碱溶于10 ml乙酸乙酯中。在搅掉下向该溶液中加入O.lml(l.l equiv. )乙酸和0.2m1(1.1 equiv.)三甲基氯硅烷。在室温下2分钟后，开始结晶。将该混悬液搅拌30分钟并且过滤出沉淀。用乙酸乙酯洗涤固体并且在室温下和真空中干燥而得到0.41g(89.1%)的盐酸文拉法辛。
mp. = 208。C。
盐酸文拉法辛晶型I的XRD图如图2A中所示并且相当于具有如US03/0114536中所示X-射线晶体学数据的晶型I。
获得的红外光镨如图2B中所示。实施例2.b盐酸文拉法辛晶型II的制备
在室温下将0.4 g(1.44 mmol)文拉法辛碱溶于10 ml丙酮。在搅拌下向该溶液中加入O.lml(l.l叫uiv.)乙酸和0.2m1(1.1 equiv.)三甲基氯硅烷。在室温下2分钟后，开始结晶。将该混悬液搅拌30分钟并且过滤出沉淀。用乙酸乙酯洗涤固体并且在室温下和真空中干燥而得到0.38g(82.6。/。)盐酸文拉法辛晶型II。
盐酸文拉法辛晶型II的XRD图如图3A中所示并且相当于具有如WO02/45658中所示X-射线晶体学数据的晶型II。
获得的红外光镨如图3B中所示。实施例2.c盐酸文拉法辛晶型II的制备
在室温下将0.4 g(1.44 mmol)文拉法辛碱溶于10 ml乙腈。在搅拌下向该溶液中加入O.lml(l.lequiv.)乙酸和0.2ml(l.lequiv.)三甲基氯硅烷。在室
温下2分钟后，开始结晶。将该混悬液搅拌30分钟并且过滤出沉淀。用乙酸乙酯洗涤固体并且在室温下和真空中干燥而得到0.23g(51.1。/。)盐酸文拉法辛晶型II。
实施例3
使用舍曲林碱制备盐酸舍曲林晶型II实施例3.a
在室温下将3 g(9.8 mmol)舍曲;M^溶于60 ml乙腈。在搅拌下向该溶液中加入0.6ml(leq)乙酸和1.4ml(l.l叫)三甲基氯珪烷。在添加的同时盐酸舍曲林',以晶型II沉淀出来。在将该混悬液搅拌l小时后，过滤出产物并且在50。C下干燥3小时而得到3.2g(95,3。/。)的盐酸舍曲林晶型II。
mp.: 252。C。
获得的XRD图如图4A中所示并且相当于纯的晶型II。获得的红外光语如图4B中所示。实施例3.b
将3 g(9.8 mmol)舍曲林碱溶于60 ml乙腈和l ml正-丁醇的混合物中。将该溶液加热至50。C并且在搅拌下加入1.4 ml(l.leq)三甲基氯珪烷。在添加的过程中即刻沉淀出盐酸舍曲林晶型II。在50。C下搅拌30分钟后，将该混悬液冷却至室温并且搅拌约l小时。过滤出产物并且在50。C下干燥3小时而得到3.1g(94。/o)的盐酸舍曲林晶型n。实施例3.c
将在200 ml甲基异丁基酮(MIBK)中的10 g(32.7 mmol)舍曲林碱加热至约80。C。在搅拌下向该溶液中加入2.4 ml(l.l叫)乙酸且然后加入4.5ml(l.l叫)三甲基氯硅烷。首先获得凝胶团，其在80。C下搅拌1小时后变成结晶。将该反应混合物冷却至室温并且再搅拌1.5小时。过滤出产物并且在50。C下干燥4小时而得到10.93 g(97.7。/。)盐酸舍曲林晶型I1。
31实施例4
使用扁桃酸舍曲林制备盐酸舍曲林晶型II实施例4.a
在室温下搅拌3 g(6.5 mmol)舍曲林扁桃酸盐在60 ml乙腈中的混悬液，并且加入1.4 ml(1.7eq)三甲基氯硅烷。粘性混悬液首先改变成稀薄的混悬液且此后在15分钟内获得盐酸舍曲林晶型II结晶的浓稠混悬液。在搅拌约1小时后，过滤出产物并且在50。C下和真空中干燥而得到2.09 g(96.3%)的盐酸舍曲林晶型II。实施例4.b
将3 g(6.5 mmol)舍曲林扁桃酸盐在60 ml甲基乙基酮中的混悬液加热至约80。C并且加入0.9 ml(l.l叫)的三甲基氯珪烷。获得澄清溶液并且此后晶型II形式的盐酸舍曲林迅速开始沉淀。在搅拌下和1小时内将该反应混合物冷却至室温且然后过滤出沉淀并且在50°C下和真空中干燥而得到1.97 g(87.8。/。)的盐酸舍曲林晶型II。实施例4.c
将3 g(6.5 mmol)舍曲林扁桃酸盐在60 ml甲基异丁基酮中的混悬⑩口热至约80。C并且加入0.9 ml(l.l叫)的三甲基氯珪烷。该混悬液变成凝胶团。在约5分钟后，晶型II形式的盐酸舍曲林开始形成。将该反应混合物在80。C搅拌约20分钟且然后在搅拌下和1小时内冷却至室温。过滤出产物并且在50°C下和真空中干燥3小时而得到2.11 g(94.0。/。)盐酸舍曲林晶型II。实施例4.d
将15 g(32.7 mmol)舍曲林扁桃酸盐在300 ml甲基异丁基酮中的混悬液加热至约100。C并且加入4.6 ml(l.l eq)三甲基氯硅烷。该混悬液变成凝胶团。在约5分钟后，晶型II的盐酸舍曲林开始形成。该混悬液变成凝胶团。在约5分钟后，将该反应混合物在lt)0。C搅拌约15分钟且然后在搅拌下在1.5小时内冷却至室温。过滤出产物，用10 ml丙酮洗涤两次并且在50。C下和真空中干燥4小时而得到10.64 g(94.9。/。)的盐酸舍曲林晶型II。
32实施例5
使用草酸舍曲林制备盐酸舍曲林晶型II
实施例5.a
草酸舍曲林的制备
向3 g(9.8 mmol)舍曲林游离碱在50 ml乙酸乙酯中的溶液中加入0.97g(l.leq)草酸在50ml甲醇中的溶液。在搅拌15分钟后，过滤出结晶沉淀并且在50。C下和真空中干燥而得到3.37 g(86.8。/。)的草酸舍曲林。实施例5.b
由草酸舍曲林制备盐酸舍曲林晶型II
在室温下搅拌0.7 g(1.77 mmol)草酸舍曲林在15 ml乙腈中的混悬液并且加入250 pl(l.l eq)三甲基氯娃烷。在添加后，该混悬液几乎变成溶液，但同时晶型II形式的盐酸舍曲林开始沉淀。在搅拌约l小时后，过滤出产物并且在50°C下和真空中干燥而得到0.47 g(77.8。/。)的盐酸舍曲林晶型II。
实施例6
盐酸舍曲林晶型I的制备
在室温下搅拌3 g(9.8 mmol)舍曲林碱在60 ml 2-丙醇中的溶液并且在搅拌下加入0.6 ml乙酸和1.4 ml(l.l eq)的三甲基氯硅烷。在室温下2分钟后，开始结晶。将该混悬液搅拌60分钟并且过滤出沉淀。用2-丙醇洗涤固体并且在50。C下和真空中干燥3小时而得到2.95g(87.8。/。)盐酸舍曲林晶型I。
获得的XRJD图如图5A中所示并且相当于晶型I。获得的红外光谱如图5B中所示。
实施例7
盐酸多奈哌齐的制备实施例7.a盐酸多奈哌齐晶型II的制备
在室温下将0.5g(1.32mmol)多奈旅齐碱溶于30ml乙酸乙酯。在搅拌下向该溶液中加入O.lml(l.l eq)乙酸和0.2ml(l.l叫)三甲基氯硅烷。在室温下2分钟后，开始结晶。将该混悬液搅拌2小时并且过滤出沉淀。用乙酸乙酯洗涤固体并且在室温下和真空中干燥而得到0.55g(10(T/。)的盐酸多奈哌齐晶型II。
获得的XRD图如图6A中所示并且相当于晶型II。获得的红外光谱如图6B中所示。实施例7.b
盐酸多奈哌齐晶型III的制备
在室温下将0.5 g(1.32 mmol)多奈哌齐碱溶于10 ml丙酮。在搅拌下向该溶液中加入O.lml(l.l eq)乙酸和0.2ml(l.l eq)三甲基氯珪烷。在室温下2分钟后，开始结晶。将该混悬液搅拌30分钟并且过滤出沉淀。用乙酸乙酯洗涤固体并且在室温下和真空中干燥而得到0.54g(98.5。/o)的盐酸多奈哌齐。
mp.=211。C。
获得的XRD图如图7A中所示并且相当于晶型III。获得的红外光i普如图7B中所示。实施例7.c
盐酸多奈哌齐晶型III的制备
通过^f吏用乙腈而不是丙酮重复实施例7.b。收率0.47g(85.6。/。)的盐酸多奈哌齐晶型III。
实施例8
盐酸特比奈芬的制备实施例8.a
在室温下将0.4 g(1.37 mmol)特比萘芬碱溶于5 ml丙酮。在搅拌下向该溶液中加入86 eq)乙酸和191 inl(l.l eq)三甲基氯硅烷。在室温下2分钟后，开始结晶。将该混悬液搅拌lh并且过滤出沉淀。用丙酮洗涤固体
并且在室温下和真空中干燥而得到0.3g(66.7。/。)的盐酸特比奈芬。mp.= 185。C。
盐酸特比奈芬的XRD图如图8A中所示并且相当于文献数据(Cryst.Eng. Comm., 2002, 4(67)， 393-400)。获得的红外光谱如图8B中所示。实施例8.b
通过^f吏用乙腈而不是丙酮重复实施例8.a。收率0.19g(42.2。/o)盐酸特比奈芬。实施例8.c
通过使用叔丁基甲基醚而不是丙酮重复实施例8.a。收率0.41g(91.1。/o)盐酸特比奈芬。
实施例9
盐酸西那卡塞特的制备实施例9.a
在室温下将1.0 g(2.80 mmol)西那卡塞特碱溶于10 ml乙腈。在搅拌下向该溶液中加入0.19 m1(1.2 eq)乙酸和0.42 m1(1.2叫)三甲基氯珪烷。在室温下2分钟后，开始结晶。将该混悬液搅拌2h并且过滤出沉淀。用乙腈洗涤固体并且在室温下和真空中干燥而得到0.45g(40.8。/。)的盐酸西那卡塞特。
mp. = 173。C。
获得的XRD图如图9A中所示并且获得的红外光谱如图9B中所示。实施例9.b
通过^f吏用乙酸乙酯而不是乙腈重复实施例9.a。收率0.4化(37.2%)的盐酸西那卡塞特。
实施例10
氢溴酸西酞普兰的制备
35实施例lO.a
在室温下将0.72 g(22.2 mmol)西酞普兰碱溶于10 ml乙腈。在搅拌下 向该溶液中加入0.14 ml(l.l eq)乙酸和0.32 ml(l.l eq)三甲基溴硅烷。在室 温下30分钟后，加入15 ml乙醚并且开始结晶。将该混悬液搅拌lh并且 过滤出沉淀。用乙腈洗涤固体并且在室温下和真空中干燥而得到 0.67g(74.5。/。)氩溴酸西酞普兰。
mp.= 182。C。
获得的XRD图如图10A中所示并且获得的红外光语如图10B中所示。 实施例10.b
通过使用0.5 g(15.4 mmol)西酞普兰碱，应用乙酸乙酯而不是乙腈作为 溶剂重复实施例lO.a。
收率0.53经(84.8%)的氢溴酸西酞普兰。 实施例lO.c
通过使用0.59 g(18.2 mmol)的西肽普兰碱，应用丙酮而不是乙腈作为 溶剂重复实施例lO.a。
收率0.Wg(卯"。/o)的氢溴酸西酞普兰。 实施例10.d
在室温下将0.27 g(0.8 mmol)西酞普兰碱溶于3 ml异丙醇并且向该溶 液中加入145nl(l.leq)三甲基溴硅烷。在冷藏箱内静置过#，过滤出结 晶沉淀并且在真空中干燥而得到0.25g(74.1。/。)的氢溴酸西酞普兰。
实施例11
盐酸阿立哌唑晶型A的制备
在室温下将2.0 g(4.46 mmol)阿立哌唑溶于20 ml的1，2-二氯甲烷。在 搅拌下向该溶液中加入0.45ml(l.l叫)正-丁醇和0.63 ml(l.l叫)三甲基氯珪 烷。在室温下2分钟后，开始结晶。将该混悬液搅拌15分钟并且过滤出沉 淀。用1，2-二氯甲烷洗涤固体并且在室温下和真空中干燥而得到 2.05g(94.(T/o)的盐酸阿立旅唑。
36mp.= 210。C。
产物的XRD图如图11A中所示并且相当于如WO 2004/083183(Hetero Drugs Ltd.)中所示的盐酸阿立哌唑晶型A的XRPD数据。获得的红外光谱 如图11B中所示。
实施例12
一盐酸普拉克索的制备
在室温下将0.5 g(2.37 mmol)普拉克索碱溶于20 ml乙腈。在搅拌下向 该溶液中加入0.24 ml正-丁醇(2.6 mmol， 1.1 equiv.)和0.33 ml三甲基氯珪 烷(2.6 mmol, 1.1 equiv.)。在室温下1分钟后，开始结晶。将该混悬液搅 拌1小时并且过滤出沉淀。用乙腈洗涤固体并且在室温下和真空中干燥而 得到0.5&(95.5%)的普拉克索一盐酸盐。
mp.= 264。C。
获得的XRD图如图12A中所示并且获得的红外光谱如图12B中所示。 实施例13
盐酸莫西沙星无水晶型IV的制备 实施例13.a
盐酸莫西沙星二氯甲烷溶剂合物
按照EP 550卯3制备5 g(12.5 mmol)莫西沙星，并且在室温下溶于50 ml二氯曱烷。在搅拌下向该溶液中加入0.9 ml(1.2 equiv.)乙酸和2 ml(1.2 叫uiv.)三甲基氯硅烷。在添加氯硅烷后即刻开始结晶。将该混悬液搅拌30 分钟并且过滤出沉淀，且在室温下和真空中干燥而得到6.3g(94.2。/。)的1:1 盐酸莫西沙星与二氯甲烷的溶剂合物。
!H-匪R(DMSO-d6): 0.8-0.95(m， 1H)， 0.95-1.3(m, 3H), 1.6-1.9(m, 4H)， 2.55-2.75(m, 1H), 2.8-3.0(m， 1H), 3.5 - 3.7(在3.6 ppm具有单 峰的m， 4H), 3.7 —3.8(m， IH)， 3.8-4.0(m, 2H), 4.0-4,2(m， 2H)， 5-77(s， 2H)， 7.65(d， J=14Hz， 1H)， 8.66(s， 1H)， 8.95(s,宽峰，IH)， 10.2(s，宽峰，1H)， 15.1(s,宽峰，1H)。
在5.77 ppm处的单峰相当于约1 mol二氯甲烷/mo1物质(参见图1!3C)。 产物的XRD图如图13A中所示并且获得的红外光谱如图13B中所示。 盐酸莫西沙星与二氯甲烷的溶剂合物不是吸湿性的(在33%相对湿度
下1天后不吸水。
实施例13.b
盐酸莫西沙星无水晶型IV
将2 g盐酸莫西沙星二氯甲烷溶剂合物在100°C下和真空中干燥约6 小时而得到1.75g去溶剂化的盐酸莫西沙星无水晶型IV。
产物的XRD图如图14A中所示，并且获得的红外光"^普如图14B中所
实施例14
用乙酸制备盐酸莫西沙星溶剂合物 实施例14.a
按照EP 550903制备3.0 g(7.47 mmol)莫西沙星并且在室温下溶于30 ml乙酸。在搅拌下向该溶液中加入2.0m1(2.1叫)三甲基氯珪烷。在添加氯 硅烷后30分钟开始结晶。将该混悬液搅拌约3.5小时并且过滤出沉淀，用 乙腈洗涤并且在室温下和真空中干燥而得到3.21g(86.3。/。)的1:1的盐酸莫 西沙星与乙酸的溶剂合物。
'H-匪R(DMSO-d6): 0.8-0.95(m， 1H)， 0.95-1.3(m， 3H)， 1.6-1.9(m, 4H), 1.9(s， 3H)， 2.55 —2.75(m， 1H), 2.8 —3.0(m， 1H)， 3.1-3.25(m， 1H), 3.5 —3.7(在3.6ppm处具有单峰的m, 4H)， 3.7-3.8(m, 1H)， 3.8 — 4.0(m， 2H)， 4.0 —4.2(m， 2H), 7.63(d， J = 14 Hz, 1H), 8.65(s， 1H)， 9.1(s，宽峰，1H)， 10.4(s，宽峰，1H), 12.7(s，宽峰，1H)。
在1.9 ppm处的单峰相当于1 mol乙^/mol物质(参见图15C)。 产物的XRD图如图15A中所示并且获得的红外光谱如图15B中所示。 实施例14.b
38按照EP 550903制备1.0 g(2.49 mmol)莫西沙星并且在室温下溶于5 ml 乙酸和5 ml乙腈。在搅拌下向该溶液中加入0.38 ml(1.2 eq)三甲基氯硅烷。
在添加氯硅烷后2小时未开始结晶。在搅拌下向该溶液中再加入0.38 ml三甲基氯硅烷。将该混悬液在4。C下储存约17小时并且过滤出沉淀， 用乙腈洗涤并且在室温下和真空中干燥而得到0.93g(75.0%)l:l的盐酸莫 西沙星与乙酸的溶剂合物。
实施例15
用硝基甲烷制备盐酸莫西沙星溶剂合物
按照EP 550卯3制备0.5 g(1.25 mmol)莫西沙星并且在约60°C下溶于 15 ml硝基曱烷。在搅拌下向该溶液中加入0.14 ml(2 eq)乙酸和(2 eq)ml三 甲基氯硅烷。将该混悬液储存约17小时并且过滤出沉淀，用丙酮洗涤并且 在室温下和真空中干燥而得到0.55g(88.2%)l:l的盐酸莫西沙星与硝基曱 烷的溶剂合物。
^-匪R(DMSO画d6): 0.8-0.95(m, IH)， 0.95-1.3(m， 3H)， 1.6-1.9(m， 4H)， 2.55-2,75(m， IH)， 2.8-3.0(m， IH)， 3.1-3.25(m， IH)， 3.5-3.7(在 3.6ppm处具有单峰的m， 4H)， 3.7 —3.8(m， 1H)， 3.8 —3.95(m， 2H)， 4.0 一4.2(m， 2H)， 4.44(s, 3H)， 7.63(d， J = 14Hz， 1H)， 8'65(s， 1H)， 9.0(s， 宽峰，1H), 10.3(s,宽峰，1H)， 15.1(s，宽峰，IH)。
在4.44 ppm处的单峰相当于1 mol硝基甲烷/mol物质(参见图WC)。 产物的XRD图如图16A中所示并且获得的红外光谱如图16B中所示。
实施例16
盐,洛西汀的制备 实施例16.a
在室温下将0.3 g(l.O mmol)度洛西汀碱溶于5 ml乙酸乙酯。在搅拌下 向该溶液中加入65|^1乙酸和0.14ml三甲基氯硅烷。在添加氯珪烷后，形 成沉淀并且在室温下将该混悬液搅拌约2小时。过滤出结晶固体并且在室温下和真空中干燥而得到0.21g(62.9。/。)的盐貌变洛西汀。 mp.= 161。C。
产物的XRD图如图17A中所示并且获得的红外光谱如图17B中所示。 实施例16.b
通过使用丙酮而不是乙酸乙酯重复实施例16.a。 收率0.26g(77.9。/o)的盐l变洛西汀。
实施例17
盐酸利奈唑胺的制备 实施例17.a
在室温下将5 g(14.8 mmol)利奈唑胺溶于200 ml乙腈。在搅拌下向该 溶液中加入l.O ml(l.lequiv.)乙酸和2.1 ml(l.lequiv.)三甲基氯珪烷。在添 加氯硅烷并且搅拌1小时后，形成沉淀并且在室温下将该混悬液搅拌约3.5 小时。过滤出白色结晶固体并且在室温下和真空中干燥而得到1.43g(25.8%) 的盐酸利奈唑胺。
mp.= 1630C。
产物的XRD图如图18A中所示并且获得的红外光i普如图18B中所示。 实施例17.b
通过使用0.5 g(1.5 mmol)利奈唑胺，应用丙酮而不是乙腈重复实施例 17.a。
收率0.20g(36.4。/。)盐酸利奈唑胺。 实施例18
盐酸美金刚胺的制备
在室温下将0.5 g(2.8 mmol)美金刚碱溶于10 ml乙酸乙酯。在搅拌下 向该溶液中加入0.1 ml(l.l equiv.)甲醇和0,4 ml(l.l equiv.)三甲基氯珪烷。 在添加氯硅烷后，形成沉淀并且在室温下将该混悬液搅拌约2小时。过滤 出白色结晶固体并且在室温下和真空中干燥而得到0.59g(98.0。/。)的盐酸美金刚胺。
mp.= 293-296。C。
产物的XRD图如图19A中所示并且获得的红外光语如图19B中所示。 实施例19
盐酸利莫那班晶型I的制备 实施例19a
在室温下将1 g(2.16 mmol)利莫那班悬浮于20 ml乙腈中。在搅拌下向 该混悬液中加入0.105 m1(1.2 equiv.)甲醇和0.33 m1(1.2 equiv.)三甲基氯珪 烷。获得澄清溶液且此后晶型I的盐酸利莫那班迅速开始沉淀。过滤产物 并且在室温下和真空中干燥过夜而得到0.9 g(83.4。/。)的盐酸利莫那班晶型 I。
产物的XRD图如图20A中所示并且获得的红外光i普如图20B中所示。 实施例19b
在室温下将1 g(2.16 mmol)利莫那班溶于10 ml乙酸乙酯。在搅拌下向 该溶液中加入0.105 m1(1.2 equiv.)甲醇和0.33 m1(1.2 equiv.)三甲基氯硅烷。 在添加氯硅烷后形成沉淀。过滤出白色结晶固体并且在室温下和真空中干 燥过夜而得到0.95g(88.1。/。)的盐酸利莫那班晶型I。 实施例19c
使用丙酮而非乙酸乙酯作为溶剂重复实施例19b。 收率0.89§(82.5%)的盐酸利莫那班晶型I。
实施例20
盐酸氯吡格雷晶型I的制备 实施例20a
在室温下将1.2 g (3.73 mmol)氯吡格雷溶于10 ml丙酮。在搅拌下向该 溶液中加入255 |nl(1.2叫uiv.)乙酸和565 jli1(1.2 equiv.)三甲基氯硅烷。在添 加6ml二异丙基醚后，盐酸氯吡格雷开始沉淀。在搅拌l小时后，过滤结晶沉淀并且在室温下和真空中干燥过夜而得到0.85 g(63.8。/。)的盐酸氯吡格 雷晶型I。
产物的XRD图如图21A中所示并且获得的红外光谱如图21B中所示。 实施例20b
在室温下将1 g(3.11 mmol)氯p比格雷溶于10 ml乙腈。在搅拌下向该溶 液中加入213 p1(1.2 equiv.)乙酸和475 |iil(1.2 equiv.)三甲基氯珪烷。将该混 合物冷却至约5。C并且在搅拌下加入40 ml 二异丙基醚。在搅拌1小时后， 过滤结晶沉淀并且在室温下和真空中干燥过夜而得到0.50 g(45.0。/。)盐酸氯 吡格雷晶型I。 实施例20c
在室温下将1 g(3.11 mmol)氯吡格雷溶于10 ml乙酸乙酯。在搅拌下向 该溶液中加入213 p1(1.2 equiv.)乙酸和475 ^1(1.2叫uiv.)三甲基氯硅烷。在 添加氯硅烷后，粘性固体沉淀，其在约5 miii内转化成结晶产物。将该混 合物在室温下搅拌l小时。然后过滤产物并且在室温下和真空中干燥过夜 而得到0.88 g(79，3。/。)盐酸氯吡格雷晶型I。 实施例20d
在安装了机械搅拌器和滴液漏斗的1升反应烧瓶中将30 g(93.22 mmol) 氯吡格雷游离碱溶于1000 ml甲苯。向该溶液中加入4.5 m1(1.2 equiv.)甲醇 并且在混合后在室温下通过撹拌在緩慢搅拌下和45 min内滴加14.1 m1(1.2 equiv.)三甲基氯硅烷。在添加后，将该反应混合物在室温下搅拌约3小时， 木碌的沉淀转化成白色结晶固体。过滤出盐并且用20 ml甲苯洗涤。在室 温下和真空中将产物干燥过夜而得到29.1 g(87.1 %)的盐酸氯吡格雷晶型 I。
实施例21
氢溴酸氯吡格雷晶型A的制备 实施例21a
在室温下将1 g(3.U mmol)氯吡格雷溶于10 ml乙酸乙酯。在搅拌下向
42该溶液中加入213 ^(1.2叫uiv.)乙酸和482 pl(1.2叫uiv.)三甲基溴硅烷。在 添加溴硅烷后，粘性固体沉淀，其在约30min内转化成结晶产物。将该混 合物在室温下搅拌l小时。然后过滤产物并且在室温下和真空中干燥过夜 而得到1.03 g(82.3。/。)氬溴酸氯吡格雷晶型A。
产物的XRD图如图22A中所示并且获得的红外光谱如图22B中所示。 实施例21b
将l g(3.11 mmol)氯吡格雷溶于10 ml异丙醇。向该溶液中加入482 ^(1.2 equiv.)三甲基溴硅烷。在搅拌90 min后，使用玻璃棒刮取后产物结 晶。过滤氢溴酸盐并且在室温下和真空中干燥过夜而得到0.86 g(68.7。/。)的 氢溴酸氯吡格雷晶型A。
实施例22
盐酸普拉格雷晶型B的制备
在室温下将5.0 g (13.4 mmo l)普拉格雷碱溶于75 ml丙酮。在搅拌下向 该溶液中加入919 p1(1.2 equiv.)乙酸和2053 ^tl(1.2 equiv.)三甲基氯硅烷。 在添加后即刻获得白色沉淀。过滤出盐酸盐并且在室温下和真空中干燥6 小时而得到4.41 g(80.4。/o)的盐酸普拉格雷晶型B。产物的XRD图如图23A 中所示并且获得的红外光i普如图23B中所示。
实施例23
盐酸普g雷乙腈溶剂合物的制备
将0.5 g(1.34 mmol)普拉格雷碱溶于7.5 ml乙腈。过滤出未溶解的部分。 在搅拌下向该溶液中加入82 p1(1.2叫uiv.)乙酸和205 p1(1.2 equiv.)三甲基 氯硅烷。将该混合物在室温下搅拌17小时。过滤该混悬液并且在室温下和 真空中干燥过夜而得到0.43 g(78。/。)的盐酸普拉格雷乙腈溶剂合物。 ^-NMR(DMSO-d6): 0.84 — 0.97(m， 2H)， 0.98 — 1.16(m， 2H), 1.87 — 2.0(m， 1H)， 2.08(s， 2H), 2.29(s， 3 H), 2.96 — 3.15(m, 2H)， 3.34 —3.6(m， 1H), 3.7 —4.2(m, 3H)， 6.14(s,宽峰，1H)， 6.58(s， 1H), 7.3-7.55(m， 2H),
437.55 —7.8(m， 2H)。
2.08 ppm处的单峰相当于约1 mol乙腈/1.5 mol物质。
产物的XRD图如图24A中所示并且红外光谱如图24B中所示。
实施例24
盐酸雷洛昔芬晶型A的制备 实施例24a
在室温下将1.0 g(1.77 mmol)乳酸雷洛昔芬悬浮于10 ml乙腈中。在搅 拌下向该混悬液中加入272 pl(1.2叫uiv.)三甲基氯硅烷。在搅拌1小时后， 过滤结晶沉淀并且在室温下和真空中干燥过夜而得到0.80 g(82.5。/。)盐酸雷 洛昔芬晶型A。
产物的XRD图如图25A中所示并且获得的红外光i普如图25B中所示。 实施例24b
在室温下将1.5 g(2.66 mmol)乳酸雷洛昔芬悬浮于30 ml甲基异丁基酮 (MIBK)中。将该混悬液加热至100。C。在搅拌下向该混悬液中加入408 pl(1.2叫uiv.)三甲基氯硅烷。将该混悬液冷却至室温。在搅拌1小时后， 过滤结晶沉淀并且在室温下和真空中干燥过夜而得到1.42 g(97.6。/o)的盐酸 雷洛昔芬晶型A。 实施例24c
在室温下将0.51 g(0.卯mmol)雷洛昔芬碱悬浮于5 ml乙醇中。在搅拌 下向该混悬液中加入162 jil(L2 equiv.)三甲基氯珪烷。获得澄清溶液并且 此后盐酸雷洛昔芬晶型迅速开始沉淀。搅拌3小时后，过滤结晶沉淀并且 在室温下和真空中干燥过夜而得到0.41 g(74.6。/o)的盐酸雷洛昔芬晶型A。
实施例25
盐酸雷洛昔芬THF半溶剂合物的制备 实施例25a
在室温下将0.50 g(0.88 mmol)雷洛昔芬碱悬浮于5 ml四氬吹喃中。在搅拌下向该混悬液中加入51 ^1(1.2叫uiv.)甲醇和162 |Lil(1.2叫uiv.)三曱基 氯珪烷。在室温下搅拌3小时后，过滤结晶沉淀并且在室温下和真空中干 燥过夜而得到0.45 g(97.6。/。)的盐酸雷洛昔芬THF半溶剂合物。 ，H-匪R(DMSO-d6): 1.25-1.4(m， 1H)， 1.6-1.9(m， 7H)， 2.8-3.1(m， 2H)， 3.3-3.55(m， 4H)， 3.55 —3.65(m， 2.6 H)， 4.4(t，宽峰，2H), 6.7 — 6.8(m, 2H)， 6.9(dd， J = 2.26和8.8 Hz， 1H)， 6.98(d, J = 9 Hz， 1H)， 7.15 —7.22(m， 2H)， 7.3(d， J = 8.7Hz， 1H)， 7.4(d, J = 2.3Hz， 1H)， 7.71(d, J = 9Hz， 1H)， 9'95(d， J = 9Hz， 1H)， 10.8(s， braod， 1H)。
如质子NMR光谱测定的，存在于结晶物质中的四氢呋喃的量约0.6 摩尔当量。
产物的XRD图如图26A中所示并且获得的红外光"^普如图26B中所示。 实施例25b
在室温下将0.30g(0.53 mmol)乳酸雷洛昔芬悬浮于3 ml四氢吹喃中。 在搅拌下向该混悬液中加入82 n1(1.2 equiv.)三甲基氯硅烷。在室温下搅拌 2小时后，过滤结晶沉淀并且在室温下和真空中干燥过夜而得到0.28 g(102.6。/。)盐酸雷洛昔芬THF半溶剂合物。
实施例26
二盐酸奥氮平的制备 实施例26a
在室温下将1.0 g (3.20 mmol)奥氮平碱悬浮于10 ml乙腈中。在搅拌下 向该混悬液中加入312 |Lil(2.4 equiv.)甲醇和980 ^U(2.4 equiv.)三甲基氯硅 烷。在搅拌l小时后，过滤结晶沉淀并且在室温下和真空中干燥过夜而得 到1.24 g(100.54。/o)二盐酸奥氮平晶型1。
产物的XRD图如图27A中所示并且获得的红外光谱如图27B中所示。 实施例26b
在室温下将1.0 g (3.20 mmol)奥氮平碱悬浮于10 ml丙酮中。在搅拌下 向该混悬液中加入312 p1(2.4 equiv.)甲醇和980 ^1(2.4 equiv.)三甲基氯硅烷。在搅拌l小时后，过滤结晶沉淀并且在室温下和真空中干燥过夜而得
到1.35 g(10731。/。)的二盐酸奥氮平晶型1。 实施例27
氢溴酸达非那新的制备
在室温下将0.9 g(2.11 mmol)达非那新碱溶于9 ml甲基乙基酮。在搅 拌下向该溶液中加入103 jU(1.2 equiv.)曱醇和329 ^1(1.2 equiv.)三甲基溴硅 烷。在搅拌l小时后，过滤结晶沉淀并且在室温下和真空中干燥过夜而得 到0.88 mg(82.13。/o)的氢溴酸达非那新。
产物的XRD图如图28A中所示并且获得的红外光i普如图28B中所示。
实施例28
无水无定形形式的盐酸西格列汀的制备
在室温下将0.085 g(0.21 mmol)西格列汀碱溶于2 ml乙醚和3 ml 二氯 甲烷。向该溶液中加入10 p1(1.2 equiv.)甲醇并且在搅拌下加入32 |Lil(1.2 equiv.)三甲基氯硅烷。在添加后即刻获得沉淀。将该混悬液搅拌l小时， 过滤并且在室温下和真空中干燥过夜而得到0.089 g(96.8。/。)的无定形盐酸 西格列汀。
产物的XRD图如图29A中所示并且获得的红外光谱如图29B中所示。 实施例29
无水二盐酸伐地那非的制备
在室温下将0.2g(0.359 mmoiy(戈地另lM—械,悬'浮于4 ml乙酸中。向i亥 昆 悬液中加入5 ml 二氯甲烷并且获得溶液。向该溶液中加入35^(2.4 equiv.) 曱醇和110 p1(2.4 equiv.)三甲基氯硅烷并且在添加后即刻获得白色沉淀。 将该混悬液搅拌20分钟，过滤并且在室温下和真空中干燥过夜而得到 0.2g(95.4%)的二盐酸伐地那非。
产物的XRD图如图30A中所示并且获得的红外光谱如图30B中所示。
46实施例30
盐^洛替尼晶型A的制备
将0.3g(0.82 mmol)厄洛替尼碱悬浮于3 ml异丙醇中。向该混悬液中加 入126pl(1.2eq.)三甲基氯硅烷。获得白色沉淀。在搅拌1小时后，过滤出 沉淀并且在室温下和真空中干燥过夜而得到0.26g(80.8%)的盐 洛替尼
晶型A。
产物的XRD图如图31A中所示并且获得的红外光i脊如图31B中所示。
权利要求
1. 制备有机胺的结晶氢卤酸盐的方法，其中将三烷基甲硅烷基卤化物加入到在溶剂中的有机胺中，该有机胺为游离碱或酸加成盐形式，其中在该有机胺为酸加成盐形式时，所述酸加成的盐的共轭酸弱于氢卤酸。
2. 根据权利要求1的方法，该方法包括下列步骤(a) 将所述的有机胺溶于或悬浮于质子溶剂中；(b) 加入三烷基甲硅烷基卣化物；(c) 使结晶形成，和；(d) 收集形成的结晶。
3. 权利要求2的方法，其中在步骤(a)中，质子溶剂为含羟基或氛基的 化合物，特别是其中质子溶剂为芳族或脂族醇、硅烷醇、能够烯醇化的酮 或芳族或脂族碳酸，更具体地说，其中质子溶剂为Cl-C6烷基醇、甲酸或 乙酸。
4. 权利要求2或3的方法，其中在步骤(b)中，三烷基甲硅烷基卣化物为 三甲基曱硅烷基氯、三甲基甲硅烷基溴或三甲基甲硅烷基碘，特别是三曱 基甲硅烷基氯。
5. 权利要求1的方法，该方法包括下列步骤(a) 将所述的有机胺溶于或悬浮于非质子溶剂中；(b) 加入至少 一 当量的质子溶剂；(c) 加入三烷基曱硅烷基囟化物；(d) 使结晶形成；和(e) 收集形成的结晶。
6. 权利要求5的方法，其中在步骤(b)中，质子溶剂为含羟基或羧基的 化合物，特别是其中质子溶剂为芳族或脂族醇、硅烷醇、能够烯醇化的酮 或芳族或脂族碳酸，更具体地说，其中的质子溶剂为Cl-C6烷基醇、甲酸 或乙酸。
7. 权利要求5或6的方法，其中在步骤(c)中，三烷基甲硅烷基卣化物为三曱基曱珪烷基氯、三甲基甲硅烷基溴或三甲基甲硅烷基碘，特别是三 甲基甲硅烷基氯。
8. 权利要求1的方法，该方法包括下列步骤(a) 在溶剂中溶解、悬浮或生成所述有机胺的酸加成盐；(b) 加入三垸基甲硅烷基卣化物；(c) 使结晶形成；和(d) 收集形成的结晶。
9. 权利要求8的方法，其中在步骤(a)中，通过将^口入到胺的溶液或 淤浆中使有机胺的酸加成盐在原位生成，所述的共轭酸弱于盐酸且优选为 有机酸。
10. 权利要求8-9的方法，其中在步骤(a)中，有机酸选自取代或未被 取代的链烷酸、芳族羧酸，二羧酸或柠檬酸。
11. 权利要求10的方法，其中所述的有机酸为乙酸。
12. 权利要求1 - 10中任意一项所述的方法，其中所述的有机胺为药物 活性化合物，特别是用于人的药物。
13. 权利要求12的方法，其中所述的药物含伯、仲、叔或季氨基，特 别是其中所述的药物选自抗抑郁药_特别是5-羟色胺再摄取抑制剂舍曲 林、度洛西汀、文拉法辛或西酞普兰；益智药，特别是多奈哌齐；抗精神 病药物，特别是精神安定药阿立哌唑；肌肉松弛药，特别是解痉药美金刚； 免疫抑制剂，特别是吗替麦考酚酯；抗真菌药，特别是特比萘芬；抗菌药， 特别是查诺酮，如，例如莫西沙星或噁唑烷酮利奈唑胺；拟钙剂，特别是 西那卡塞特；多巴胺激动药，特别是D2-受体激动剂普拉克索，减肥药， 特别是利莫那班；抗血栓形成药，特别是氯吡格雷和普拉格雷，抗骨质疏 松药，特别是雷洛昔芬；解痉药，特别是达非那新，用于治疗男性勃起功 能障碍的药，特别是伐地那非；抗糖尿病药，特别是DPP-IV抑制剂西格列 汀和抗肿瘤药，特别;U^洛替尼。
14. 根据权利要求9的方法，用于制备无水结晶形式的盐酸吗替麦考酚 酯，特别是其中在步骤(a)中，将吗替麦考酚酯溶于乙酸乙酯、乙腈或丙酮并且将乙酸用作有机酸，且在步骤(b)中，使用三甲基甲硅烷基氯。
15. 根据权利要求9的方法，用于制备盐酸文拉法辛晶型I，特别是其 中在步骤(a)中，将文拉法辛溶于乙酸乙酯并且将乙酸用作有机酸，且在步 骤(b)中，使用三甲基甲硅烷基氯。
16. 根据权利要求9的方法，用于制备盐酸文拉法辛晶型II，特别是 其中在步骤(a)中，将文拉法辛溶于丙酮或乙腈并且将乙酸用作有机酸，且 在步骤(b)中，使用三甲基甲硅烷基氯。
17. 根据权利要求9的方法，用于制备盐酸舍曲林晶型II，特别是其 中在步骤(a)中，将舍曲林溶于乙腈并且将乙酸用作有机酸，且在步骤(b) 中，使用三甲基甲硅烷基氯。
18. 根据权利要求9的方法，用于制备盐酸舍曲林晶型II，特别是其 中在步骤(a)中将舍曲林溶于曱基异丁基酮并且将乙酸用作有机酸且在步 骤(b)中使用三甲基甲硅烷基氯。
19. 根据权利要求5的方法，用于制备盐酸舍曲林晶型II，特别是其 中将舍曲林溶于乙腈并且其中在步骤(b)中使用正丁醇并且在步骤(c)中使 用三甲基甲硅烷基氯。
20. 根据权利要求8的方法，用于制备盐酸舍曲林晶型II，特别是其 中在步骤(a)中，使用扁桃酸舍曲林在乙腈中的混悬液并且在步骤(b)中使 用三甲基曱硅烷基氯。
21. 根据权利要求8的方法，用于制备盐酸舍曲林晶型II，特别是其 中在步骤(a)中，使用扁桃酸舍曲林在甲基乙基酮或在甲基异丁基酮中的溶 液并且在步骤(b)中使用三甲基甲硅烷基氯。
22. 根据权利要求8的方法，用于制备盐酸舍曲林晶型II，特别是其 中在步骤(a)中，使用草酸舍曲林在乙腈中的混悬液并且在步骤(b)中使用 三甲基甲硅烷基氯。
23. 根据权利要求9的方法，用于制备盐酸多奈哌齐晶型III，特别是 其中在步骤(a)中，将多奈哌齐溶于丙酮或乙腈并且将乙酸用作有机酸，且 在步骤(b)中使用三甲基甲硅烷基氯。
24. 根据权利要求9的方法，用于制备盐酸特比奈芬，特别是其中在步 骤(a)中，将特比萘芬溶于丙酮或乙腈并且将乙酸用作有机酸，且在步骤(b) 中使用三曱基甲硅烷基氯。
25. 根据权利要求9的方法，用于制备盐酸西那卡塞特，特别是其中在 步骤(a)中，将西那卡塞特溶于丙酮或乙腈并且将乙酸用作有机酸，且在步 骤(b)中使用三甲基甲硅烷基氯。
26. 根据权利要求9的方法，用于制备盐酸莫西沙星二氯甲烷溶剂合 物，特别是其中在步骤(a)中，将莫西沙星溶于二氯曱烷并且将乙酸用作有 机酸，且在步骤(b)中使用三甲基甲硅烷基氯。
27. 根据权利要求9的方法，用于制备盐酸莫西沙星硝基甲烷溶剂合 物，特别是其中在步骤(a)中，将莫西沙星溶于硝基甲烷并且将乙酸用作有 机酸，且在步骤(b)中使用三甲基曱硅烷基氯。
28. 根据权利要求2的方法，用于制备盐酸莫西沙星乙酸溶剂合物，特 别是其中在步骤(a)中，将莫西沙星溶于乙酸并且在步骤(b)中使用三甲基 曱硅烷基氯。
29. 根据权利要求9的方法，用于制备盐酸莫西沙星乙酸溶剂合物，特 别是其中在步骤(a)中，将莫西沙星溶于丙酮或乙腈并且将乙酸用作有机 酸，且在步骤(b)中使用三甲基甲硅烷基氯。
30. 根据权利要求2的方法，用于制备氢溴酸西酞普兰，特别是其中在 步骤(a)中，将西酞普兰溶于异丙醇并且在步骤(b)中使用三曱基甲硅烷基 溴。
31. 根据权利要求9的方法，用于制备氢溴酸西酞普兰，特别是其中在 步骤(a)中，将西酞普兰溶于乙酸乙酯、丙酮或乙腈并且将乙酸用作有机酸， 且在步骤(c)中使用三甲基曱硅烷基溴。
32. 根据权利要求5的方法，用于制备盐酸阿立哌唑，特别是其中将阿 立哌唑溶于二氯甲烷并且其中在步骤b)中使用正丁醇且在步骤c)中使用 三甲基氯硅烷。
33. 根据权利要求5的方法，用于制备普拉克索单盐酸盐，特别是其中将普拉克索溶于乙腈并且其中在步骤b)中使用正丁醇且在步骤c)中使用 三甲基氯硅烷。
34. 根据权利要求9的方法，用于制备盐酸度洛西汀，特别是其中在步 骤(a)中，将度洛西汀溶于乙酸乙酯或丙酮并且将乙酸用作有机酸且在步骤 (c)中使用三甲基甲硅烷基氯。
35. 根据权利要求9的方法，用于制备盐酸利奈唑胺，特别是其中在步 骤(a)中，将利奈唑胺溶于乙酸乙酯或丙酮并且将乙酸用作有机酸且在步骤 (c)中使用三甲基甲硅烷基氯。
36. 根据权利要求5的方法，用于制备盐酸美金刚胺，特别是其中在步 骤(a)中将美金刚溶于乙酸乙酯并且其中在步骤(b)中使用甲醇且在步骤(c) 中使用三甲基甲硅烷基氯。
37. 三烷基甲硅烷基离化物在制备有机胺的结晶氢囟化物中的用途。
38. 根据权利要求37的用途，其中有机胺的结晶氢卣化物为所述有机 胺的几种现存氢囟化物中的一种所需的氢卣化物。
39. 根据权利要求37或38在制备有机胺的无水结晶氢卣化物中的用途。
40. 根据权利要求37 - 39在制备有机胺的结晶氢囟化物的溶剂合物中 的用途。
41. 根据权利要求5的方法，用于制备盐酸利莫那班晶型I，其中在步 骤(a)中，将利莫那班溶于乙酸乙酯或丙酮或悬浮于乙腈中并且其中在步骤 (b)中使用甲醇且在步骤(c)中使用三曱基甲硅烷基氯。
42. 根据权利要求5的方法，用于制备盐酸氯吡格雷晶型I，其中在步 骤(a)中，将氯吡格雷溶于乙酸乙酯、丙酮、乙腈或甲苯并且其中在步骤(b) 中使用甲醇或乙酸且在步骤(c)中使用三曱基甲硅烷基氯。
43. 根据权利要求5的方法，用于制备氢溴酸氯吡格雷晶型A，其中在 步骤(a)中，将氯吡格雷溶于乙酸乙酯并且其中在步骤(b)中使用乙酸且在 步骤(c)中使用三甲基甲硅烷基溴。
44. 根据权利要求2的方法，用于制备氢溴酸氯吡格雷晶型A,其中在步骤(a)中将氯吡格雷溶于异丙醇并且在步骤(b)中使用三甲基甲硅烷基 溴。
45. 根据权利要求5的方法，用于制备盐酸普拉格雷晶型A,其中在步 骤(a)中，将普拉格雷溶于丙酮并且其中在步骤(b)中使用乙酸且在步骤(c) 中使用三曱基甲硅烷基氯。
46. 根据权利要求5的方法，用于制备盐酸普拉格雷乙腈溶剂合物，其 中在步骤(a)中，将普拉格雷溶于乙腈并且在步骤b)中使用乙酸且在步骤 (c)中使用三甲基甲硅烷基氯。
47. 根据权利要求2的方法，用于制备盐酸雷洛昔芬晶型A，其中在步 骤(a)中，将雷洛昔芬悬浮于乙醇中并且在步骤(b)中使用三甲基曱硅烷基 氯。
48. 根据权利要求8的方法，用于制备盐酸雷洛昔芬晶型A,其中在步 骤(a)中使用乳酸雷洛昔芬在乙腈或甲基异丁基酮中的混悬液并且在步骤 b)中使用三甲基甲硅烷基氯。
49. 根据权利要求5的方法，用于制备盐酸雷洛昔芬四氢呋喃半溶剂合 物，其中在步骤(a)中，将雷洛昔芬悬浮于四氢呋喃中，在步骤b)中使用 甲醇并且在步骤(c)中使用三甲基甲硅烷基氯。
50. 根据权利要求8的方法，用于制备盐酸雷洛昔芬四氢呋喃半溶剂合 物，其中在步骤(a)中，使用乳酸雷洛昔芬在四氢呋喃中的混悬液并且在步 骤b)中使用三甲基甲硅烷基氯。
51. 根据权利要求5的方法，用于制备二盐酸奥氮平晶型I，其中在步 骤(a)中，将奥氮平悬浮于丙酮或乙腈中并且其中在步骤b)中使用甲醇且 在步骤(c)中使用至少两当量的三甲基甲硅烷基氯。
52. 根据权利要求5的方法，用于制备氢溴酸达非那新，其中在步骤(a) 中，将达非那新溶于甲基乙基酮并且其中在步骤(b)中使用甲醇且在步骤(c)中使用三甲基甲硅烷基溴。
53. 根据权利要求5的方法，用于制备无定形形式的盐酸西格列汀，其 中在步骤(a)中，将西格列汀溶于乙醚与二氯甲烷的混合物并且其中在步骤(b)中使用甲醇并且在步骤(c)中使用三甲基曱硅烷基氯。
54. 根据权利要求5的方法，用于制备二盐酸伐地那非，其中在步骤(a) 中，将伐地那非悬浮于乙醚与二氯甲烷的混合物中并且其中在步骤(b)中使 用甲醇且在步骤(c)中使用至少两当量的三甲基甲硅烷基氯。
55. 根据权利要求2的方法，用于制备盐酸厄洛替尼晶型A，其中在步 骤(a)中，将厄洛替尼悬浮于异丙醇中并且在步骤(b)中使用三曱基甲硅烷 基氯。
全文摘要
本发明提供了制备药物化合物的盐酸盐、氢溴酸盐或氢碘酸盐或其中间体并且使其结晶的新方法，其中使碱或其酸加成盐在溶剂中与三烷基甲硅烷基卤化物反应。
文档编号C07C209/74GK101484411SQ200780023535
公开日2009年7月15日 申请日期2007年6月25日 优先权日2006年6月27日
发明者A·皮希勒, E·克灵勒尔, H·伦加尔, H·斯图尔姆, J·威瑟尔 申请人:桑多斯股份公司