专利名称：：晶体盐酸度洛西汀的制作方法
技术领域：
：本发明涉及晶体盐酸度洛西汀(CrystallineDuloxetineHydrochloride).包含有晶体盐酸度洛西汀的组合物以及晶体盐酸度洛西汀的制备方法。
背景技术：
：盐酸度洛西汀是一种有效的血清素(serotonin)与降肾上腺素(norepinephrine)的双重再摄取抑制剂(dualreuptakeinhibitor),其在结合血清素和降肾上腺素的转运位(transportsite)中具有相当的亲合性(affinities)。因此，盐酸度洛西汀一直用于治疗涉及该功用的多种疾病。例如，盐酸度洛西汀是抗抑郁药(antidepressantdrug)Cymbalta的有效成分。还利用其治疗涉及糖尿病神经病变(diabeticneuropathy)和压力性尿失禁(stressurinaryincontinence)弓l起的疼痛。盐酸度洛西汀的制备己在其它的专利文件中披露过，例如在美国专利US5023269中。度洛西汀自由基(freebase)的晶形(Crystallineform)及其制备在WO2005/108386中披露过。盐酸度洛西汀盐的无定形(amorphousform)及其制备方法在WO2005/019199中披露过。目前没有通用的制备晶形无定形药物的方法。例如，不经过实验不可能知道给定化合物的晶形是否存在。即使发现药物可结晶，但在确定可以分离该晶形的可重复和计量的方法之前，通常需要大量的试验。在这方面，几个独立的可变参数，例如溶剂类型、溶剂浓度和温度，必须正确地确定，以便阐明合适的方法。实际上，迄今为止，还没有任何资料对晶体盐酸度洛西汀的分离或生12产进行披露。
发明内容因此，为了克服现有技术的不足，本发明的目标是提供盐酸度洛西汀的晶形(crystallineformsofduloxetinehydrochloride)及其生产方法。根据本发明的第一方面，提供一种晶体盐酸度洛西汀。根据本发明的另一方面，提供一种晶体盐酸度洛西汀，其以26°(degreestwo-theta)表示的X-射线衍射图(X-raydiffractionpattern)具有约在18.0±0.2、18.77±0.2、20.78±0.2和27.86±0.2处的峰值。误差(degreeoferror)优选为±0.1。根据本发明的另一方面，提供一种晶体盐酸度洛西汀，其以26°表示的乂-射线衍射图具有约在9.52±0.2、13.82±0,2、17.98±0.2、18.77±0.2、20.78±0.2、23.24±0.2、24.41±0.2、26.35士0.2和27.86±0.2处的峰值。误差优选为±0.1。本发明还提供一种与图2所示本质上相同的x-射线衍射图的晶体盐酸度洛西汀。另外提供了一种晶体盐酸度洛西汀，其显示包括以百万分率表示的在约126.2、120.9、105.1、75.9和33.9处的化学位移的固体C-13NMR光谱，该光谱适当时，这些值和其它NMR值的公差为士l。另外提供了一种晶体盐酸度洛西汀，其固体C-13NMR光谱包含以百万分率表示的在约151.3、146.4、135.0、126.2、120.9、105.1、75.9、49.2、38.2和33.9处的化学位移。在另一实施方案中，提供显示与图1所示实质相同的固体C-13NMR光谱的晶体盐酸度洛西汀。优选地，该晶体盐酸度洛西汀具有至少95%的纯度，更优选至少98%。根据本发明的另一方面，提供制备晶体盐酸度洛西汀的方法，包括(a)将度洛西汀溶于第一有机溶剂以形成第一溶液；(b)将上述步骤中获得的第一溶液加入到含有HC1的第二有机溶剂中形成第二溶液；(c)使盐酸度洛西汀得以从第二溶液中结晶出来；然后(d)收集上述步骤中结晶出来的盐酸度洛西汀。该方法中步骤(C)之前还包括以下步骤(bl)除去溶剂获得剩余物；然后(b2)将该剩余物溶于第三有机溶剂形成第三溶液。优选地，该第三有机溶剂为Q至C6酯(ester)，更优选为乙酸乙酯(acetate)。优选地，所述剩余物按约每3g步骤(a)中使用的度洛西汀兑约20ml第三有机溶剂的比率溶于所述第三有机溶剂中。优选地，第一有机溶剂为杂环(heterocyclic)有机化合物和/或d至Cj青类(nitrile)化合物，优选第一有机溶剂为四氢呋喃(tetrahydrofumn)或乙腈(acetonitrile)。在优选实施方案中，优选第二有机溶剂为醇，更优选直链或支链的Q至Q醇(alcohol)，更优选乙醇(ethanol)。优选地，度洛西汀按约每3g度洛西汀兑20ml第一有机溶剂的比率溶于第一有机溶剂中。在优选的方面，该第二有机溶剂包含有约20Q/。HC1。还优选在约0'C下将第一有机溶液加人第二有机溶剂。第一溶液优选在搅拌条件下加入至第二有机溶剂中。优选地，在减压条件下除去溶剂。为使结晶达到最大化，让盐酸度洛西汀在0。C至l(TC下冷却一段时间来其从溶液中结晶出来。优选地，使盐酸度洛西汀经约10小时的时间从溶液中结晶出来。优选地，通过过滤收集所结晶出来的盐酸度洛西汀。优选冲洗所收集到的结晶盐酸度洛西汀然后进行干燥。在优选实施方案中，用Q至C6酯或Q至C6腈类化合物冲洗该收集到的结晶盐酸度洛西汀，更优选地用乙酸乙酯(ethylacetate)或乙腈。优选地，本方法包括如下用于步骤(a)中的度洛西汀制备的附加步骤①将草酸度洛西汀(duloxetineoxalate)放入第四有机溶剂水溶液中；(ii)加入用以溶解该草酸度洛西汀的氨水溶液；(iii)分离己分层的有机层；(iv)用饱和盐水冲洗该有机层；(v)干燥该有机层；然后(vi)从有机层中除去溶剂。优选地，该第四有机溶剂为d至C6酯，更优选为乙酸乙酯。优选将按约每39g草酸度洛西汀兑入约300ml第四有机溶剂水溶液的比率配制成溶液。优选地，第四有机溶剂水溶液的配比比率为约每lml水兑入约lml第四有机溶剂。优选在搅拌条件下加入氨水。优选地，分离水层并随后用该第四有机溶剂冲洗。优选地，用无水硫酸钠(anhydroussodiumsulphate)干燥该有机层。根据本发明的另一方面，提供制备晶体盐酸度洛西汀的方法，包括(a)将草酸度洛西汀(duloxetineoxalate)放入有机溶剂水溶液中；(b)加入用以溶解该草酸度洛西汀的氨水溶液；(C)分离已分层的有机层；(d)用饱和盐水(saturatedbrine)冲洗该有机层；(e)干燥该有机层；(f)用脱色剂(decolorizingagent)将该有机层脱色；(g)除去该脱色剂以形成有机溶液；(h)将气态氯化氢(gaseoushydrochloride)通入该有机溶液中；然后(i)从该有机溶液收集晶体盐酸度洛西汀。优选地，该有机溶剂为Ci至C6的酯，更优选为乙酸乙酯。在优选实施方案中，按约每1份草酸度洛西汀兑约1份有机溶剂水溶液将草酸度洛西汀配制到有机溶剂水溶液中。优选地，有机溶剂水溶液配制比例为约每1ml水兑约1ml有机溶剂。优选地，在搅拌条件下加入氨水。优选地，使用一有机溶剂冲洗收集到的晶体盐酸度洛西汀。在优选的方面，对收集到的晶体盐酸度洛西汀进行干燥。另外优选地，在真空条件下对收集到的晶体盐酸度洛西汀进行干燥。优选地，在搅拌条件下通入气态氯化氢。在优选的方法中，通入气态氯化氢直至溶液的pH值达到约2至4。根据本发明的另一方面，提供制备晶体盐酸度洛西汀的方法，包括(a)预备度洛西汀自由基有机溶液；(b)将该有机溶液与氯化铵水溶液混合；然后(C)加入盐酸将溶液pH值调为1至4。优选地，该方法包括以下步骤(a)预备度洛西汀自由基有机溶液；(b)将该有机溶液与氯化铵水溶液混合；(C)加入盐酸将溶液pH值调为1至4;然后(d)从该有机溶液收集晶体盐酸度洛西汀。更优选地，该方法包括如下步骤(a)提供有机溶剂中含洛西汀自由基的溶液;(b)将该有机溶液与氨水氯化物溶液混合；(C)加入盐酸将溶液pH值调为1至4;(d)分离已分层的有机层；然后(e)从该有机溶液收集晶体盐酸度洛西汀。更加优选地，该方法包括(a)预备度洛西汀自由基有机溶液；(b)将该有机溶液与氯化铵水溶液混合；(c)加入盐酸将溶液pH值调为1至4;(d)分离已分层的有机层；(e)干燥该有机层；0)用脱色剂将该有机层脱色；(g)除去该有机溶剂获得剩余物；(h)将该剩余物溶于一有机溶剂中；然后(i)从该有机溶液收集晶体盐酸度洛西汀。更优选地，该方法包括(a)将草酸度洛西汀加入有机溶剂和水的混合物中；(b)加入用以溶解该草酸度洛西汀的氨水溶液；(C)分离已分层的有机层；(d)加入氯化钠使该水层达到饱和；(e)用有机溶剂提取该水层；(f)组合这些有机层；(g)用饱和盐水冲洗该有机层溶液；(h)混合该有机溶液和氯化铵水溶液；(i)加入盐酸将溶液pH值调为1至4;(D分离已分层的有机层；(k)干燥该有机层；(1)用脱色剂将该有机层脱色；(m)除去该脱色剂以形成有机溶液；(n)除去该有机溶剂获得剩余物；(o)将该剩余物溶于一有机溶剂中；然后(p)从该有机溶液收集晶体盐酸度洛西汀。优选地，该度洛西汀自由基选自乙酸乙酯、乙酸甲酯、二氯甲烷、THF、甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、己烷、庚烷、氯仿、丙酮、二乙醚、二异丙醚和甲苯，或者为其混合物的有溶剂中提供。更优选地，该有机溶剂包含有乙酸乙酯(ethylacetate)。更优选地，该有机溶剂包含有乙酸乙酯和二氯甲烷的混合物。更优选地，该有机溶剂中所包含的乙酸乙酯与二氯甲垸的重量比(wAv)为5:2。优选地，氯化铵水溶液配制成饱和状态。优选地，盐酸为稀盐酸，如0.1M、1M或2M的HC1。优选地，酸化该溶液使其pH值达到2至4。更优选地，酸化该溶液使其pH值达到2。优选地，干燥剂采用无水硫酸钠。优选地，脱色剂采用活性碳。优选地，通过减压蒸馏的方法除去有机层溶液的溶剂获得剩余物。优选地，用于溶解所述盐酸度洛西汀剩余物并从其中分离晶体盐酸度洛西汀的有机溶剂为乙酸乙酯、乙酸甲酯、二氯甲垸、THF、甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、己垸、庚烷、氯仿、丙酮、二乙醚、二异丙醚或甲苯，或者为其混合物。最优选地，该有机溶剂包含有乙酸乙酯。优选地，通过过滤方式收集结晶出来的晶体盐酸度洛西汀。优选冲洗收集到的结晶盐酸度洛西汀然后干燥。因此，本发明的一个优选的实施方案包括以下步骤(a)将草酸度洛西汀加入乙酸乙酯、二氯甲垸和水的混合物中；(b)加入用以溶解该草酸度洛西汀的氨水溶液；(c)分离己分层的有机层；(d)加入氯化钠使该水层达到饱和；(e)用二氯甲烷(dichloromethane)提取该水层；(f)组合这些有机层；(g)用饱和盐水冲洗该有机溶液；(h)混合该有机溶液与饱和氯化铵溶液；(i)用稀释的盐酸酸化该溶液使其pH达到2;(D分离已分层的有机层；00用无水硫酸钠干燥该有机层；(1)用活性碳将该有机层脱色；(m)将该有机层溶液脱碳；(n)通过减压蒸馏方法除去有机层溶液的溶剂获得剩余物；(0)将剩余物溶于乙酸乙酯中；然后(P)从该有机溶液收集晶体盐酸度洛西汀。根据本发明的另一方面，提供通过上述方法制备的晶体盐酸度洛西汀。优选地，晶体盐酸度洛西汀具有至少95%的纯度；更优选地晶体盐酸度洛西汀具有至少98%的纯度。综上，本发明描述了盐酸度洛西汀新型晶形及其制备方法。本发明所公开的盐酸度洛西汀的该晶形将在许多通过施用血清素和/或降肾上腺素再摄取抑制剂预防、改善或治愈的疾病的治疗中是有用的。这样的疾病例子包括抑郁症、涉及糖尿病神经病变和压力性尿失禁引起的疼痛、肥胖(obesity)、酒精中毒(alcoholism)、失忆(lossofmemory)、焦虑(anxiety)和吸烟(smoking)。根据本发明的另一方面，因此也提供一种包括本发明的晶体盐酸度洛西汀的药用组合物。根据本发明的另一方面，提供一种用以治疗通过施用血清素和/或降肾上腺素再摄取抑制剂预防、改善或治愈的疾病的组合物，该组合物包含有本发明的晶体盐酸度洛西汀。优选地，该疾病选自抑郁症、涉及糖尿病神经病变和压力性尿失禁的疼痛、肥胖、酒精中毒、失忆、焦虑和吸烟。还提供一种通过施用血清素和/或降肾上腺素再摄取抑制剂预防、改善或治愈的疾病的治疗方法，该方法包括对病人施用一适宜剂量的本发明的晶体盐酸度洛西汀，或一适宜剂量的本发明的药用组合物。优选地，该疾病选自抑郁症、涉及糖尿病神经病变和压力性尿失禁的疼痛、肥胖、酒精中毒、失忆、焦虑和吸烟。适宜剂量是指能达到预防、改善或治愈上述疾病之目的所需的量。该晶体盐酸度洛西汀因此可与载体、稀释剂或赋形剂混合，所有这些试剂为本领域的公知常识。例如合适的载体包括药丸、粉末、锭剂、小袋、胶囊、酏剂、混悬剂、乳剂、乳化液、糖浆、气溶胶、药膏、软胶囊和硬胶囊、栓剂、无菌注射液和无菌包装粉末。与提供无定形相比，提供盐酸度洛西汀的晶形有许多优势。通过结晶和重结晶，药物的晶形容易纯化。与其它纯化方法相比，实现大规模结晶还更便宜和更方便。另外，晶形比无定形更稳定。现将参照附图，更详细地描述本发明的实施例，其中图l为本发明的晶形的该固体C-13NMR光谱；图2为本发明的晶形的该XRD光谱；图3为本发明的晶形的TGA和DTA差热示分析图。具体实式首先，按欧洲专利EP273658公幵的程序制备草酸度洛西汀，然后将氯化氢通入有机溶剂以从草酸中释放度洛西汀并直接转化为盐酸盐。通过DSC、固体C-13NMR和X—射线粉末衍射全面全面地鉴定所分离的晶体盐酸度洛西汀。1)实施例1依次将草酸度洛西汀40kg、水20kg和乙酸乙酯20kg加入反应器中，然后在搅拌条件下慢慢地将浓氨水溶液加入混合物中直至固体溶解。停止搅拌该混合物，使该混合物静置并分成两层。用乙酸乙酯(5kgx2)冲洗分开的水层。用饱和盐水冲洗组合的有机溶液两次，并随后用无水硫酸钠干燥。除去进行干燥的硫酸钠后，加入活性碳100g并在室温下搅拌30分钟，使滤液脱色。过滤除去活性碳。搅拌条件下将气态氯化氢通入所得到的澄清乙酸乙酯溶液中，直至溶液变为酸性(pH值达到2—4)。白色的晶形固体慢慢地从酸性溶液中结晶出来。多搅拌半个小时则更多固体结晶出来。过滤方式收集该白色固体并用更多的乙酸乙酯冲洗，随后在40-5(TC、真空条件下干燥8个小时(得2.4kg干燥的晶形固体，70%产率，检测纯度大于99%)。由此得到称为I型的度洛西汀。2)实施例2a).游离度洛西汀制备将草酸度洛西汀38.7g放入300ml乙酸乙酯/水(比例l:l)的混合物中，在搅拌条件下加入氨水溶液以完全溶解该固体。用乙酸乙酯冲洗分开的水层两次。随后用饱和盐水冲洗组合的有机溶液，并用无水硫酸钠干燥。从该滤液除去溶剂得到油状的游离度洛西汀26g。b).盐酸度洛西汀的结晶将该游离的度洛西汀油3g溶于20ml的THF中，随后在0'C、搅拌条件下将得到的溶液加入包含有20%HC1的乙醇溶液中。加入后在减压条件下除去溶剂获得剩余物。用20ml乙酸乙酯溶解该剩余物，并在0-10'C下冷却10小时。随后以过滤方式收集该晶体盐酸度洛西汀盐，用乙酸乙酯冲洗并干燥(得2g，60%的收率，熔点为156-160°C)。通过HPLC，该材料的纯度测定为99.2%，并且其光学纯度为99.5%(手性色谱柱HPLC)。该DTA结果表明熔点为172.9°C。由此得到称为I型的度洛西汀。3)实施例3a).游离的度洛西汀制备将草酸度洛西汀38.7g放入300ml乙酸乙酯/水(比例l:l)的混合物中。在搅拌条件下加入氨水溶液以完全溶解该固体。用乙酸乙酯冲洗该分开的水层两次。随后用饱和盐水冲洗该组合的有机溶液，并且用无水硫酸钠干燥。从滤液中除去溶剂得到油状该游离的度洛西汀26g。b).盐酸度洛西汀结晶将3g该游离的油状度洛西汀溶于20ml乙腈中，随后在(TC、搅拌条件下将包含有20%HC1的2ml乙醇溶液加入该溶液。该溶液在0-10。C下保持冷却IO小时后，该产品结晶出来。以过滤方式收集晶体盐，用更多的乙腈冲洗和干燥(得2g，60%的收率，熔点为146-153°C)，纯度测定为96.5%,光学纯度为99.9%(手性色谱柱HPLC)。该DTA结果表明熔点(m.p.)为167.7°C。由此得到称为I型的晶形。4)实施例4将草酸度洛西汀4.0kg、水20kg、乙酸乙酯20kg和二氯甲烷4kg依次加入反应器中。然后在搅拌条件下慢慢地将浓氨水溶液加入混合物中直至所有固体溶解。停止搅拌混合物，使混合物静置分成两层。加入氯化钠使水层饱和，随后用二氯甲烷(2kgx2)冲洗。用饱和盐水冲洗组合的有机溶液两次，随后在室温(约25至3tTC)搅拌条件下通入20kg饱和氯化铵溶液，并通过加入稀盐酸溶液使溶液为酸性(pH值:2)。再搅拌该混合物2个小时，之后有机层分层。将无水硫酸钠加入有机层并随后过滤掉。加入活性碳100g使滤液脱色，在室温下搅拌30分钟，并随后通过过滤方式除去活性碳。用减压蒸馏的方法除去滤液的溶剂获得剩余物，将剩余物溶于20kg乙酸乙酯中。白色固体的该产品从溶液中结晶出来，再搅拌该混合物30分钟完成该步骤。通过过滤收集该固体，用乙酸乙酯冲洗并在40至50。C、真空条件下干燥8小时，得到2.7kg结晶产品。产率>70%，纯度测定〉99%，HPLC测得对映体过量〉99%，熔点为158至160°C。5)表1:根据上述实施例得到的该晶形的XRD光谱<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>权利要求1、一种制备晶体盐酸度洛西汀的方法，特征在于其包括下列步骤(a)将度洛西汀溶于第一有机溶剂中形成第一溶液；(b)将获得的第一溶液加入到含有HCl的第二有机溶剂中形成第二溶液；(c)使盐酸度洛西汀得以从第二溶液中结晶出来；然后(d)收集上述步骤中结晶出来的盐酸度洛西汀；其中该第一有机溶剂为杂环有机化合物和/或C1至C6腈类化合物。2、根据权利要求1所述的制备晶体盐酸度洛西汀的方法，特征在于所述第一有机溶剂为四氢呋喃或乙腈。3、根据权利要求1所述的制备晶体盐酸度洛西汀的方法，特征在于步骤(c)之前还包括以下步骤(bl)除去溶剂获得剩余物；然后(b2)将该剩余物溶于第三有机溶剂形成第三溶液。4、根据权利要求3所述的制备晶体盐酸度洛西汀的方法，特征在于所述第三有机溶剂为Q至C6酯。5、根据权利要求4所述的制备晶体盐酸度洛西汀的方法，特征在于所述第三有机溶剂为乙酸乙酯。6、根据权利要求3至5中任一项所述的制备晶体盐酸度洛西汀的方法，特征在于所述剩余物按约每3g步骤(a)中使用的度洛西汀兑约20ml第三有机溶剂的比率溶于所述第三有机溶剂中。7、根据权利要求1至5中任一项所述的制备晶体盐酸度洛西汀的方法，特征在于所述第二有机溶剂为醇。8、根据权利要求7所述的制备晶体盐酸度洛西汀的方法，特征在于所述第二有机溶剂为乙醇。9、根据权利要求1至5中任一项所述的制备晶体盐酸度洛西汀的方法，特征在于度洛西汀按约每3g度洛西汀兑20ml第一有机溶剂的比率溶于第一有机溶剂中。10、根据权利要求1至5中任一项所述的制备晶体盐酸度洛西汀的方法，特征在于第二有机溶剂包括约20%HC1。11、根据权利要求1至5中任一项所述的制备晶体盐酸度洛西汀的方法，特征在于在约0'C条件下将第一溶液加入第二有机溶剂中。12、根据权利要求1至5中任一项所述的制备晶体盐酸度洛西汀的方法，特征在于在搅拌条件下将第一溶液加入第二有机溶剂中。13、根据权利要求1至5中任一项所述的制备晶体盐酸度洛西汀的方法，特征在于在减压条件下除去所述溶剂。14、根据权利要求1至5中任一项所述的制备晶体盐酸度洛西汀的方法，特征在于在0"至l(TC条件下冷置一段时间使盐酸度洛西汀从溶液中结晶出来。15、根据权利要求1至5中任一项所述的制备晶体盐酸度洛西汀的方法，特征在于保持盐酸度洛西汀在所述溶液中结晶的时长为10小时。16、根据权利要求1至5中任一项所述的制备晶体盐酸度洛西汀的方法，特征在于通过过滤方式收集结晶出来的盐酸度洛西汀。17、根据权利要求1至5中任一项所述的制备晶体盐酸度洛西汀的方法，特征在于将收集到的结晶盐酸度洛西汀进行冲洗然后干燥。18、根据权利要求17所述的制备晶体盐酸度洛西汀的方法，特征在于使用Q至C6酯或Q至C6腈类化合物冲洗收集到的结晶盐酸度洛西汀。19、根据权利要求18所述的制备晶体盐酸度洛西汀的方法，特征在于使用乙酸乙酯或乙腈冲洗该收集到的结晶盐酸度洛西汀。20、根据权利要求1至4中任一项所述的制备晶体盐酸度洛西汀的方法，特征在于包括如下用于步骤(a)中的度洛西汀制备的附加步骤(i)将草酸度洛西汀加入第四有机溶剂水溶液中；(ii)加入用来溶解所述草酸度洛西汀的氨水溶液；(iii)分离已分层的有机层；(iv)用饱和盐水冲洗上述有机层；(V)干燥该有机层；然后(Vi)从有机层中除去溶剂。21、根据权利要求20所述的制备晶体盐酸度洛西汀的方法，特征在于所述第四有机溶剂为Q至C6酯。22、根据权利要求21所述的制备晶体盐酸度洛西汀的方法，特征在于所述第四有机溶剂为乙酸乙酯。23、根据权利要求21或22所述的制备晶体盐酸度洛西汀的方法，特征在于按约每39g草酸度洛西汀兑入约300ml第四有机溶剂水溶液的比率配制成溶液。24、根据权利要求21或22所述的制备晶体盐酸度洛西汀的方法，特征在于第四有机溶剂水溶液的配比比率为约每lml水兑入约lml第四有机溶剂。25、根据权利要求21或22所述的制备晶体盐酸度洛西汀的方法，特征在于在搅拌条件下加入氨水。26、根据权利要求21或22所述的制备晶体盐酸度洛西汀的方法，特征在于用所述第四有机溶剂冲洗分离后的水层。27、根据权利要求21或22所述的制备晶体盐酸度洛西汀的方法，特征在于用无水硫酸钠干燥所述有机层。28、一种制备晶体盐酸度洛西汀的方法，特征在于包括下列步骤(a)将草酸度洛西汀加入有机溶剂水溶液中；(b)加入用来溶解所述草酸度洛西汀的氨水溶液；(C)分离已分层的有机层；(d)用饱和盐水冲洗上述有机层；(e)干燥该有机层；(f)用脱色剂将该有机层脱色；(g)除去该脱色剂以形成有机溶液；(h)将气态氯化氢通入该有机溶液中；然后(i)从该有机溶液收集晶体盐酸度洛西汀。29、根据权利要求28所述的制备晶体盐酸度洛西汀的方法，特征在于所述有机溶剂为G至C6酯。30、根据权利要求29所述的制备晶体盐酸度洛西汀的方法，特征在于所述有机溶剂为乙酸乙酯。31、根据权利要求29或30所述的制备晶体盐酸度洛西汀的的方法，特征在于按约每1份草酸度洛西汀兑约1份有机溶剂水溶液将草酸度洛西汀配制到有机溶剂水溶液中。32、根据权利要求29或30所述的制备晶体盐酸度洛西汀的的方法，特征在于有机溶剂水溶液配制比例为约每lml水兌约lml有机溶剂。33、根据权利要求29或30所述的制备晶体盐酸度洛西汀的方法，特征在于在搅拌条件下加入该氨水。34、根据权利要求29或30所述的制备晶体盐酸度洛西汀的方法，特征在于使用一有机溶剂来冲洗收集到的晶体盐酸度洛西汀。35、根据权利要求29或30所述的制备晶体盐酸度洛西汀的方法，特征在于对收集到的晶体盐酸度洛西汀进行干燥。36、根据权利要求35所述的制备晶体盐酸度洛西汀的方法，特征在于在真空条件下对收集到的晶体盐酸度洛西汀进行干燥。37、根据权利要求29或30所述的制备晶体盐酸度洛西汀的方法，特征在于在搅拌条件下通入气态氯化氢。38、根据权利要求29或30所述的制备晶体盐酸度洛西汀的方法，特征在于通入气态氯化氢直至溶液pH值达到约2至4。39、一种制备晶体盐酸度洛西汀的方法，特征在于其包括下列步骤(a)预备度洛西汀自由基有机溶液；(b)将该有机溶液与氯化铵水溶液混合；然后(c)加入盐酸将溶液pH值调为1至4。40、根据权利要求39所述的制备晶体盐酸度洛西汀的方法，其包括以下步骤(a)预备度洛西汀自由基有机溶液；(b)将该有机溶液与氯化铵水溶液混合；(c)加入盐酸将溶液pH值调为1至4;然后(d)从该有机溶液收集晶体盐酸度洛西汀。41、根据权利要求40所述的制备晶体盐酸度洛西汀的方法，其包括以下步骤(a)预备度洛西汀自由基有机溶液；(b)将该有机溶液与氯化铵水溶液混合；(c)加入盐酸将溶液pH值调为1至4;(d)分离己分层的有机层；然后(e)从该有机溶液收集晶体盐酸度洛西汀。42、根据权利要求41所述的制备晶体盐酸度洛西汀的方法，其包括以下步骤(a)预备度洛西汀自由基有机溶液；(b)将该有机溶液与氯化铵水溶液混合；(C)加入盐酸将溶液pH值调为1至4;(d)分离已分层的有机层；(e)干燥该有机层；(f)用脱色剂将该有机层脱色；(g)除去该有机溶剂获得剩余物；(h)将该剩余物溶于一有机溶剂中；然后(i)从该有机溶液收集晶体盐酸度洛西汀。43、根据权利要求42所述的制备晶体盐酸度洛西汀的方法，其包括以下步骤:(a)将草酸度洛西汀加入有机溶剂和水的混合物中；(b)加入用以溶解该草酸度洛西汀的氨水溶液；(C)分离已分层的有机层；(d)加入氯化钠使该水层达到饱和；(e)用有机溶剂提取该水层；(f)组合这些有机层；(g)用饱和盐水冲洗该有机层溶液；(h)混合该有机溶液与氯化铵水溶液；(i)加入盐酸将溶液pH值调为1至4;(j)分离己分层的有机层；(k)干燥该有机层；(1)用脱色剂将该有机层脱色；(m)除去该脱色剂以形成有机溶液；(n)除去该有机溶剂获得剩余物；(o)将该剩余物溶于一有机溶剂中；然后(p)从该有机溶液中收集晶体盐酸度洛西汀。44、根据权利要求39至43中任一项所述的制备晶体盐酸度洛西汀的方法，特征在于所述度洛西汀自由基溶剂为乙酸乙酯、乙酸甲酯、二氯甲烷、THF、甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、己垸、庚烷、氯仿、丙酮、二乙醚、二异丙醚或甲苯，或者为其混合物。45、根据权利要求44所述的制备晶体盐酸度洛西汀的方法，特征在于该有机溶剂中包含有乙酸乙酯。46、根据权利要求45所述的制备晶体盐酸度洛西汀的方法，特征在于该有机溶剂中包含有乙酸乙酯和二氯甲烷的混合物。47、根据权利要求46所述的制备晶体盐酸度洛西汀的方法，特征在于该有机溶剂中所包含的乙酸乙酯与二氯甲垸的重量比(w/w)为5:2。48、根据权利要求39至43中任一项所述的制备晶体盐酸度洛西汀的方法，特征在于所述氯化铵水溶液配制成饱和状态。49、根据权利要求39至43中任一项所述的制备晶体盐酸度洛西汀的方法，特征在于所述盐酸为稀盐酸。50、根据权利要求39至43中任一项所述的制备晶体盐酸度洛西汀的方法，特征在于酸化所述溶液使其pH达2至4。51、根据权利要求50所述的制备晶体盐酸度洛西汀的方法，特征在于酸化所述溶液使其pH达2。52、根据权利要求42或43所述的制备晶体盐酸度洛西汀的方法，特征在于使用无水硫酸纳来干燥所述有机层。53、根据权利要求42或43所述的制备晶体盐酸度洛西汀的方法，特征在于所述脱色剂为活性碳。54、根据权利要求42或43所述的制备晶体盐酸度洛西汀的方法，特征在于是通过减压蒸馏的方法来除去有机层溶液的溶剂以获得剩余物。55、根据权利要求39至43中任一项所述的制备晶体盐酸度洛西汀的方法，特征在于用于溶解所述盐酸度洛西汀剩余物并从其中分离晶体盐酸度洛西汀的有机溶剂为乙酸乙酯、乙酸甲酯、二氯甲垸、THF、甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、己烷、庚烷、氯仿、丙酮、二乙醚、二异丙醚或甲苯，或者为其混合物。56、根据权利要求55所述的制备晶体盐酸度洛西汀的方法，特征在于所述有机溶剂中包含有乙酸乙酯。57、根据权利要求43所述的制备晶体盐酸度洛西汀的方法，其包括以下步骤(a)将草酸度洛西汀加入乙酸乙酯、二氯甲烷和水的混合物中；(b)加入用以溶解该草酸度洛西汀的氨水溶液；(C)分离已分层的有机层；(d)加入氯化钠使该水层达到饱和；(e)用二氯甲垸提取该水层；(f)组合这些有机层；(g)用饱和盐水冲洗该有机层溶液；(h)混合该有机溶液与饱和氯化铵水溶液；(i)用稀释的盐酸酸化该溶液使pH达2;(j)分离已分层的有机层；(k)用无水硫酸钠干燥该有机层；(1)用活性碳将该有机层脱色；(m)将该有机层溶液脱碳；(n)通过减压蒸馏方法除去有机层溶液的溶剂获得剩余物；(o)将该剩余物溶于乙酸乙酯中；然后(p)从该有机溶液收集晶体盐酸度洛西汀。58、一种晶体盐酸度洛西汀。59、一种晶体盐酸度洛西汀，特征在于其以2e。(degreestwo-theta)表示的X-射线衍射图(X-raydiffractionpattern)具有在约18.0±0.2、18.77±0.2、20.78±0.2和27.86±0.2处的峰值。60、一种晶体盐酸度洛西汀，特征在于其以2e"表示的x-射线衍射图具有在约9.52±0.2、13.82±0.2、17.98±0.2、18.77±0.2、20.78±0,2、23.24±0.2、24.41±0.2、26.35±0,2和27.86±0.2处的峰《直。61、一种晶体盐酸度洛西汀，特征在于其具有与说明书附图2本质上相同的X一射线衍射图。62、一种晶体盐酸度洛西汀，特征在于其显示包括以百万分率表示的在约126.2、120.9、105.1、75.9和33.9处的化学位移的固体C-13NMR光谱。63、一种晶体盐酸度洛西汀，特征在于其固体C-13NMR光谱包含以百万分率表示的在约151.3、146.4、135.0、126.2、120.9、105.1、75.9、49.2、38.2和33.9处的化学位移。64、一种晶体盐酸度洛西汀，特征在于其具有与说明书附图3本质上相同的TGA差示热分析图。65、一种晶体盐酸度洛西汀，特征在于其具有与说明书附图3本质上相同的DTA差示热分析图。66、一种晶体盐酸度洛西汀，特征在于其具有与说明书附图l本质上相同的固体C-13NMR光谱。67、根据权利要求58至66中任一项所述的晶体盐酸度洛西汀，特征在于其被称为I型晶体盐酸度洛西汀。68、根据权利要求58至66中任一项所述的晶体盐酸度洛西汀，特征在于所述的晶体盐酸度洛西汀具有至少95%的纯度。69、根据权利要求68所述的晶体盐酸度洛西汀，t寺征在于所述的晶体盐酸度洛西汀具有至少98%的纯度。70、根据权利要求58至66中任一项所述的晶体盐酸度洛西汀，特征在于所述的晶体盐酸度洛西汀具有至少95%的光学纯度。71、根据权利要求70所述的晶体盐酸度洛西汀，特征在于所述的晶体盐酸度洛西汀具有至少98%的光学纯度。72、一种晶体盐酸度洛西汀，特征在于其通过权利要求1至57中任一项所述的方法制备而成。73、一种药用组合物，特征在于其包含有权利要求58至72中任一项所述的晶体盐酸度洛西汀成分。74、一种用于治疗可以通过施用血清素和/或降肾上腺素再摄取抑制剂来预防、改善或治愈的疾病的组合物，特征在于该组合物包含有权利要求58至72中任一项所述的晶体盐酸度洛西汀。75、根据权利要求74所述的用于治疗可以通过施用血清素和/或降肾上腺素再摄取抑制剂来预防、改善或治愈的疾病的组合物，t寺征在于所述疾病包括抑郁症、涉及糖尿病神经病变和压力性尿失禁的疼痛、肥胖、酒精中毒、失忆，焦虑和吸烟。76、一种治疗可以通过施用血清素和/或降肾上腺素再摄取抑制剂预防、改善或治愈的疾病的方法，特征在于该方法包括对病人施用一适宜剂量的权利要求58至72中任一项所述的晶体盐酸度洛西汀或一适宜剂量的权利要求73中所述的药用组合物。77、根据权利要求76所述的治疗可以通过施用血清素和/或降肾上腺素再摄取抑制剂预防、改善或治愈的疾病的方法，特征在于^f述疾病包括抑郁症、涉及糖尿病神经病变和压力性尿失禁的疼痛、肥胖、酒精中毒、失忆，焦虑和吸烟。全文摘要本发明公开了一种晶体盐酸度洛西汀、包含有晶体盐酸度洛西汀的组合物以及晶体盐酸度洛西汀的制备方法。文档编号C07D333/20GK101631783SQ200780023170公开日2010年1月20日申请日期2007年6月21日优先权日2006年6月23日发明者姜维平,贾春荣申请人:箭锋国际有限公司;重庆圣华曦药业有限公司